李亞平，高玉軍，咼丹妮，鄭金甌

應(yīng)用度中心度方法研究不同病程顳葉癲癇患者腦網(wǎng)絡(luò)與執(zhí)行功能的關(guān)系

李亞平，高玉軍，咼丹妮，鄭金甌*

目的應(yīng)用度中心度(degree centrality，DC)方法研究不同病程顳葉癲癇(temporal lobe epilepsy，TLE)患者全腦水平功能連接的改變，及其與執(zhí)行功能的關(guān)系。材料與方法利用注意網(wǎng)絡(luò)測試(attention network test，ANT)對(duì)21例病程≤5年、19例病程＞5年的TLE患者和30例健康對(duì)照組的執(zhí)行功能進(jìn)行研究；計(jì)算所有被試靜息態(tài)功能磁共振(resting-state functional magnetic resonance imaging，rsfMRI)下的DC值圖，提取差異腦區(qū)的DC值與執(zhí)行控制反應(yīng)效率進(jìn)行相關(guān)性分析。結(jié)果患者組執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)效率較對(duì)照組明顯下降(P＜0.05)。與對(duì)照組相比，病程≤5年患者組DC降低的腦區(qū)位于右側(cè)海馬旁回，病程＞5年患者組DC降低的腦區(qū)位于右側(cè)尾狀核、左側(cè)額葉，DC升高的腦區(qū)位于左側(cè)中央前回、中央后回；病程＞5年患者組較病程≤5年患者組DC升高的腦區(qū)位于左側(cè)島葉(P＜0.01，Alphasim校正)。其中，病程＞5年患者組右側(cè)尾狀核DC值與執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)效率成負(fù)相關(guān)(P＜0.05)。結(jié)論TLE患者執(zhí)行功能受損；不同病程患者腦區(qū)連接強(qiáng)度(點(diǎn))有差異，不同病程患者執(zhí)行功能與不同腦區(qū)連接有關(guān)，僅僅發(fā)現(xiàn)在病程較長患者部分腦區(qū)存在代償作用，且尾狀核的功能連接強(qiáng)度與執(zhí)行功能有關(guān)。

癲癇，顳葉；執(zhí)行功能；磁共振成像

顳葉癲癇(temporal lobe epilepsy，TLE)是臨床最常見的癲癇類型，是一種由多種原因引起的慢性腦部疾病。已有研究證實(shí)TLE患者存在執(zhí)行功能損害，且病程對(duì)TLE患者腦功能網(wǎng)絡(luò)有一定影響[1]，但不同病程對(duì)執(zhí)行功能腦網(wǎng)絡(luò)改變是否有影響筆者尚未見報(bào)道。度中心度(degree centrality，DC)方法是一種基于圖論改進(jìn)的功能連接算法[2]，能識(shí)別腦功能網(wǎng)絡(luò)中的重要節(jié)點(diǎn)，已廣泛應(yīng)用于帕金森病、阿爾茲海默病等方面的研究[3-4]。本研究將采用度中心度方法對(duì)不同病程TLE患者全腦水平功能連接改變，以及與執(zhí)行功能的關(guān)系進(jìn)行探索。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象

連續(xù)搜集廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院2014年6月至2016年10月臨床診斷為TLE的患者42例，病程≤5年及病程＞5年的各21例，年齡19～45歲。TLE入組標(biāo)準(zhǔn)：(1)臨床發(fā)作表現(xiàn)提示病灶位于顳葉；(2)發(fā)作或發(fā)作間期腦電圖提示發(fā)作源于顳葉；(3)MRI顯示顳葉病灶、海馬萎縮或硬化，其他部位未見明顯異常；(4)簡易智能量表(MMSE)評(píng)分大于24分；(5)排除可能影響智能疾病的患者。同時(shí)搜集30例年齡、性別、文化程度匹配的健康志愿者作為對(duì)照組。本研究經(jīng)過我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意，所有被試入組前均被詳細(xì)告知并取得其知情同意。

1.2 行為學(xué)測試

采用Fan等[5]設(shè)計(jì)的注意網(wǎng)絡(luò)測試(attention network test，ANT)。讓被試在計(jì)算機(jī)上進(jìn)行操作，計(jì)算機(jī)屏幕中心出現(xiàn)注視點(diǎn)“+”，以及提示信號(hào)“*”，靶信號(hào)“→”。提示分為四種：(1)無提示：屏幕中心只出現(xiàn)注視點(diǎn)；(2)中心提示：單個(gè)提示信號(hào)出現(xiàn)在屏幕中心；(3)雙重提示：注視點(diǎn)上方和下方同時(shí)出現(xiàn)提示信號(hào)；(4)空間提示：注視點(diǎn)的上方或下方出現(xiàn)提示信號(hào)。其中，空間提示能預(yù)測靶信號(hào)的位置。靶信號(hào)為一行五個(gè)箭頭的中間箭頭，它與周圍箭頭方向一致或不同，當(dāng)方向不一致時(shí)，注意網(wǎng)絡(luò)即時(shí)解決沖突，完成執(zhí)行控制活動(dòng)。ANT測試分為練習(xí)和正式測試，讓被試熟練掌握操作流程后開始正式測試，要求被試盡可能快而準(zhǔn)地判斷靶箭頭的方向，向左或向右。計(jì)算機(jī)記錄下被試的正確率與反應(yīng)時(shí)間，整個(gè)測試過程約25 min。正確率=平均判斷正確次數(shù)/測試總次數(shù)×100%。執(zhí)行控制反應(yīng)效率值=雙朝向目標(biāo)反應(yīng)時(shí)間－朝向一致目標(biāo)反應(yīng)時(shí)間，該數(shù)值越大，提示執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)效率越低。

1.3 MRI數(shù)據(jù)采集

使用荷蘭philips公司生產(chǎn)的Achieva 3.0 T超導(dǎo)磁共振掃描儀。被試首先行常規(guī)頭顱MRI掃描以排除腦器質(zhì)性病變，T1WI TR 2000 ms，TE 10 ms；T2WI TR 3000 ms，TE 80 ms。rs-fMRI掃描：EPI序列，TR 2000 ms，TE 30 ms，共31層；視野(FOV) 220 mm×220 mm，層厚5 mm，層距1 mm，反轉(zhuǎn)角90°，共180個(gè)時(shí)間點(diǎn)。掃描時(shí)給被試帶上防噪音耳塞并以海綿墊固定頭部，囑被試仰臥、閉眼、保持全身靜止不動(dòng)，安靜的休息。

1.4 數(shù)據(jù)處理

在MatlabR 2013a上運(yùn)行統(tǒng)計(jì)參數(shù)圖軟件包SPM8 (statistical parametric mapping software)軟件、RESTplus (http://www.restfmri.net/)軟件，對(duì)靜息態(tài)數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)處理：時(shí)間層校正、頭動(dòng)校正、空間標(biāo)準(zhǔn)化、去線性漂移、回歸去除協(xié)變量(頭動(dòng)參數(shù)、白質(zhì)信號(hào)、腦脊液信號(hào))、濾波。對(duì)頭動(dòng)平移大于2 mm或旋轉(zhuǎn)角度大于2°的圖像予以剔除，其中2例病程大于5年的患者因頭動(dòng)過大被剔除。最后使用RESTplus中的degree centrality計(jì)算出Z值化DC分布圖，使用6 mm×6 mm×6 mm半高全寬(FWHM)的高斯濾波器對(duì)圖像數(shù)據(jù)進(jìn)行空間平滑。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

圖1 病程＞5年患者組較病程≤5年患者組出現(xiàn)DC升高的腦區(qū) 圖2 與對(duì)照組相比，病程≤5年患者組顯示DC降低的腦區(qū) 圖3 與對(duì)照組相比，病程＞5年患者組同時(shí)出現(xiàn)DC升高與降低的腦區(qū)。藍(lán)色區(qū)域表示DC降低的腦區(qū)，紅色區(qū)域表示DC升高的腦區(qū)Fig. 1 Course of disease＞5-year group of patients with a duration of ≤5 years of patients with DC increased brain area. Fig. 2 Compared with the control group, the course of disease≤5 years of patients showed DC decreased brain area. Fig. 3 Compared with the control group, the course of disease＞5-year group of patients with simultaneous increase in DC and decreased brain area. The blue region represents a reduced brain region of DC, and the red region represents a brain region with elevated DC.

表1 患者組與對(duì)照組的人口學(xué)資料與行為學(xué)測試結(jié)果Tab. 1 Characteristics of the participants

表2 DC改變的腦區(qū)Tab. 2 DC changes in the brain area

2 結(jié)果

2.1 人口學(xué)資料

最終納入研究TLE患者40例：病程≤5年患者21例，病程＞5年患者19例。對(duì)照組30例，患者組和對(duì)照組在性別、年齡、受教育年限方面均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(表1)。

圖4 右側(cè)尾狀核DC值與執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)效率值呈負(fù)相關(guān)Fig. 4 The Caudate-R DC value is negatively correlated with the execution control network efficiency value.

2.2 行為學(xué)測試結(jié)果

ANT測試中，與對(duì)照組相比，患者組執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)效率值增大，執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)效率降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。病程不同的兩組患者間比較執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)效率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。各組測試的正確率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(表1)。

2.3 DC值圖改變

TLE不同病程兩組患者與對(duì)照組兩兩比較，顯示DC不同腦區(qū)的改變(圖1～3，表2)。

2.4 相關(guān)性分析

提取患者組較對(duì)照組差異腦區(qū)的DC值，與執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)效率進(jìn)行皮爾森相關(guān)性分析。僅在病程＞5年的患者組發(fā)現(xiàn)右側(cè)尾狀核DC值與執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)效率值成負(fù)相關(guān)(r=-0.527，P＜0.05；圖4)。

3 討論

基于血液氧合水平(blood oxygenation level dependent，BOLD)的功能磁共振成像技術(shù)具有較高的時(shí)空分辨率，是目前研究人腦的功能網(wǎng)絡(luò)的重要手段。在基于圖論的腦網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建中，網(wǎng)絡(luò)由節(jié)點(diǎn)(node)和邊(edge)構(gòu)成，DC方法將每個(gè)體素視為一個(gè)節(jié)點(diǎn)，體素間神經(jīng)信號(hào)的相關(guān)性視為邊，以描述一個(gè)給定節(jié)點(diǎn)(node)與其余腦之間的直接聯(lián)系，反映每個(gè)體素與全腦所有體素的平均功能連接強(qiáng)度，并刻畫節(jié)點(diǎn)在網(wǎng)絡(luò)中的地位與重要性[2，6]。

筆者采用DC方法觀察不同病程顳葉癲癇患者，發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比，病程≤5年患者組DC降低的腦區(qū)位于右側(cè)海馬旁回；病程＞5年患者組DC降低的腦區(qū)位于右側(cè)尾狀核、左側(cè)額葉， DC升高的腦區(qū)位于左側(cè)中央前回、中央后回。

Blumenfeld[7]證實(shí)腦內(nèi)存在與癲癇發(fā)作相關(guān)的“癲癇網(wǎng)絡(luò)”，它是參與癲癇發(fā)生發(fā)展過程的腦區(qū)，如海馬、額頂葉聯(lián)合皮層。DC方法的系列研究顯示，正常人腦DC高的腦區(qū)位于后扣帶回、內(nèi)側(cè)前額葉、楔前葉等默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)(default mode network，DMN)區(qū)域[8]。Wang等[9]對(duì)兒童失神性癲癇的研究發(fā)現(xiàn)DC降低的腦區(qū)主要分布在默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)區(qū)域。本研究中，病程≤5年患者組右側(cè)海馬旁回DC降低；病程＞5年患者組右側(cè)尾狀核、左側(cè)額葉DC降低，提示這區(qū)域與其他腦區(qū)的功能連接減少，其在腦網(wǎng)絡(luò)的中心地位較正常人降低。TLE以海馬硬化為病理基礎(chǔ)，以往的研究認(rèn)為腦區(qū)功能連接下降是癲癇損害引起的功能障礙[10]，本研究中病程≤5年患者組右側(cè)海馬旁回DC較對(duì)照組降低，也證實(shí)了這種觀點(diǎn)。病程＞5年患者組右側(cè)尾狀核DC降低，與尾狀核參與TLE患者學(xué)習(xí)、記憶等認(rèn)知功能下降的臨床表現(xiàn)有關(guān)。Park等[11]對(duì)TLE患者的研究發(fā)現(xiàn)，與癇性放電得到有效控制的患者相比，癇性放電控制不佳的患者在額葉、顳葉、島葉等部位的損害廣泛，并有明顯的記憶力下降，與本研究中病程＞5年的患者組出現(xiàn)左側(cè)額葉DC降低結(jié)果相似。不同病程DC降低區(qū)域有所不同，提示了病程對(duì)顳葉癲癇患者腦網(wǎng)絡(luò)改變有影響，不同病程腦網(wǎng)絡(luò)損害部位不一樣。與對(duì)照組相比，病程＞5年患者組出現(xiàn)了DC升高的腦區(qū)，位于左側(cè)中央前回、中央后回，而病程≤5年患者組并未發(fā)現(xiàn)DC升高的腦區(qū)。表明病程延長，某些腦區(qū)在網(wǎng)絡(luò)的重要性較正常情況下增強(qiáng)，這反映了顳葉癲癇患者為保持認(rèn)知等功能需要的代償機(jī)制，也反映完成代償功能的構(gòu)建需要一定的時(shí)間。本研究結(jié)果表明，在顳葉癲癇這一時(shí)間可能在發(fā)病5年以后。

執(zhí)行功能是人類重要的高級(jí)認(rèn)知功能，是計(jì)劃、啟動(dòng)、組織、抑制控制、條件轉(zhuǎn)換、工作記憶、監(jiān)測與錯(cuò)誤校正等多種信息共同加工、互相協(xié)作的認(rèn)知過程。ANT測試中，患者組執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)效率顯著低于正常對(duì)照組，說明其執(zhí)行功能受到損害，這與我們之前的研究結(jié)果一致[1]，也證實(shí)了Bernson-Leung等[12]對(duì)兒童失神性癲癇的研究。但是病程不同的兩組患者執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)效率無差異。

近年國外對(duì)執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)(executive control network，ECN)的研究日趨成熟，斯坦福大學(xué)對(duì)腦網(wǎng)絡(luò)大樣本的分析研究揭示：左側(cè)ECN主要分布于左側(cè)頂下小葉、左右側(cè)額中回、內(nèi)側(cè)、眶部前額葉皮質(zhì)、小腦；右側(cè)ECN主要分布于右側(cè)額頂區(qū)、右側(cè)顳中回、右側(cè)頂下小葉、島葉、扣帶回、小腦[13]。Takeuchi等[14]將stroop測試及度中心度方法、比率低頻振幅(fraction amplitude of low frequency fluctuation，fALFF)方法應(yīng)用于注意網(wǎng)絡(luò)的研究，顯示左側(cè)背外側(cè)前額葉皮層、額下回、頂下小葉等區(qū)域DC與測試結(jié)果成負(fù)相關(guān)。本實(shí)驗(yàn)對(duì)患者組差異腦區(qū)的DC值與執(zhí)行控制反應(yīng)效率進(jìn)行相關(guān)性分析：僅在病程＞5年患者組發(fā)現(xiàn)右側(cè)尾狀核DC值與執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)效率值成負(fù)相關(guān)。Macfarlane等[15]隨訪三年發(fā)現(xiàn)，工作記憶、長時(shí)記憶、執(zhí)行功能的減退與腦白質(zhì)改變有關(guān)，而尾狀核萎縮與執(zhí)行功能損害有顯著的相關(guān)關(guān)系。本研究結(jié)果表明，TLE患者尾狀核DC改變與執(zhí)行功能的改變有關(guān)，進(jìn)一步證實(shí)了上述研究，說明尾狀核可能作為執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)，參與執(zhí)行功能的調(diào)控。

本研究應(yīng)用靜息態(tài)功能磁共振、注意網(wǎng)絡(luò)測試，從腦網(wǎng)絡(luò)中腦區(qū)重要性的角度，探討了不同病程TLE患者腦功能的異常及其對(duì)執(zhí)行功能的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)提示，TLE患者執(zhí)行功能受損；不同病程患者腦區(qū)連接強(qiáng)度(點(diǎn))有差異，僅僅發(fā)現(xiàn)在病程較長患者部分腦區(qū)存在代償作用，且尾狀核的功能連接強(qiáng)度與執(zhí)行功能有關(guān)。

[References]

[1] Zheng JO, Yu L, Huang DH, et al. Reduced self-regulation of cerebrum contributes to executive impairment in patients with temporal lobe epilepsy. Int J Clin Exp Med, 2015, 8(6): 9610-9619.

[2] Zuo XN, Ehmke R, Mennes M, et al. Network centrality in the human functional connectome. Cereb Cortex, 2012, 22(8):1862-1875.

[3] Baggio HC, Sala-Llonch R, Segura B, et al. Functional brain networks and cognitive deficits in Parkinson's disease. Hum Brain Mapp, 2014, 35(9): 4620-4634.

[4] Sui X, Zhu M, Cui Y, et al. Functional connectivity hubs could serve as a potential biomarker in Alzheimer's disease: a reproducible study.Curr Alzheimer Res, 2015, 12(10): 974-983.

[5] Fan J, McCandliss BD, Sommer T, et al. Testing the efficiency and independence of attentional networks. J Cogn Neurosci, 2002, 14(3):340-347.

[6] Tomasi D, Tomasi D, Shokri-Kojori E, et al. Temporal changes in local functional connectivity density reflect the temporal variability of the amplitude of low frequency fluctuations in gray matter. PLoS One, 2016, 11(4): e0154407.

[7] Blumenfeld H. What is a seizure network? Long-range network consequences of focal seizures. Adv Exp Med Biol, 2014, 813:63-70.

[8] Goparaju B, Rana KD, Calabro FJ, et al. A computational study of whole-brain connectivity in resting state and task fMRI. Med Sci Monit, 2014, 20: 1024-1042.

[9] Wang X, Jiao D, Zhang X, et al. Altered degree centrality in childhood absence epilepsy: a resting-state fMRI study. J Neurol Sci,2017, 373: 274-279.

[10] Diao L, Yu H, Zheng J, et al. Abnormalities of the uncinate fasciculus correlate with executive dysfunction in patients with left temporal lobe epilepsy. Magn Reson Imaging, 2015, 33(5): 544-550.

[11] Park CH, Choi YS, Jung AR, al. Seizure control and memory impairment are related to disrupted brain functional integration in temporal lobe epilepsy. J Neuropsychiatry Clin Neurosci, 2017:appineuropsych16100216.

[12] Bernson-Leung ME, Mazumdar M. Journal club: pretreatment EEG in childhood absence epilepsy. Neurology, 2014, 82(18):e158-160.

[13] Shirer WR, Ryali S, Rykhlevskaia E, et al. Decoding subject-driven cognitive states with whole-brain connectivity patterns. Cereb Cortex, 2012, 22(1): 158-165.

[14] Takeuchi H, Taki Y, Nouchi R, et al. Degree centrality and fractional amplitude of low-frequency oscillations associated with Stroop interference. Neuroimage, 2015, 119: 197-209.

[15] Macfarlane MD, Looi JC, Walterfang M, et al. Executive dysfunction correlates with caudate nucleus atrophy in patients with white matter changes on MRI: a subset of LADIS. Psychiatry Res, 2013, 214(1):16-23.

Degree centrality in different duration of patients with temporal lobe epilepsy

LI Ya-ping, GAO Yu-jun, GUO Dan-ni, ZHENG Jin-ou*
Department of Neurology, the First Affiliated Hospital of Guangxi Medical University,Nanning 530021, China

Objective:To study the changes of the level of brain function in patients with temporal lobe epilepsy (TLE), and to explore the relationship between them and the executive function using degree centrality (DC).Materials and Methods:The executive function of 21 patients with disease duration≤5 years, 19 cases of disease＞5 years of TLE patients and 30 healthy controls were studied by using attention network test(ANT). At the same time, the DC values of resting-state functional magnetic resonance imaging (rs-fMRI) were calculated, and the correlation between the DC values of the extracted brain regions and the efficiency of the control reaction was analyzed.Results:The efficiency of the control group was significantly lower than that of the control group(P＜0.05). Compared with the control group, the brain area of the patients with less than 5-year-old group was located in the right hippocampus, and the brain area in the 5-yearold group was located in the right caudate nucleus, the left frontal lobe and the DC increased brain area was located on the left side of the central anterior, central posterior;course of disease＞5 years of patients than the course of ≤5 years of patients with DC increased brain area in the left island leaves. (cluster threshold atP＜0.01,Alphasimcorrected). The DC value of the right caudate nucleus in the 5-year group was negatively correlated with the efficiency of the control network (P＜0.05).Conclusions:TLE patients with impaired function, different course of patients with brain area connection intensity (node) are different, different course of patients with executive function and different brain connection, only found in patients with longer course of the brain part of the existence of compensatory effect, and the functional connection intensity of the caudate nucleus is related to the execution function.

Epilepsy, temporal lobe; Executive function; Magnetic resonance imaging

國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(編號(hào)：81560223)；廣西自然科學(xué)基金項(xiàng)目(編號(hào)：2015GXNSFAA139129)

廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，南寧 530021

鄭金甌，E-mail：jio2006@163.com

2017-03-17

接受日期：2017-06-07

R445.2；R742.1

A

10.12015/issn.1674-8034.2017.07.001

李亞平, 高玉軍, 咼丹妮, 等. 應(yīng)用度中心度方法研究不同病程顳葉癲癇患者腦網(wǎng)絡(luò)與執(zhí)行功能的關(guān)系. 磁共振成像, 2017, 8(7): 481-485.*Correspondence to: Zheng JO, E-mail: jio2006@163.comReceived 17 Mar 2017, Accepted 7 June 2017

ACKNOWLEDGMENTSThis work was supported by grants from the National Natural Science Foundation of China (NO. 81560223), Guangxi Natural Science Foundation (NO. 2015 GXNSFAA139129).