王震霆，羅曼，汪智峰，趙曉坤

(1.中南大學湘雅二醫(yī)院泌尿外科，湖南長沙410000；2.中南大學湘雅醫(yī)學院附屬海口醫(yī)院泌尿外科，海南?？?70208)

TURBt術前髂內(nèi)動脈灌注化療治療T2、T3期肌層浸潤性膀胱癌的療效及其對患者術后生活質量的影響

王震霆1，2，羅曼1，汪智峰2，趙曉坤1

(1.中南大學湘雅二醫(yī)院泌尿外科，湖南長沙410000；2.中南大學湘雅醫(yī)學院附屬海口醫(yī)院泌尿外科，海南?？?70208)

目的探討經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(TURBT)術前髂內(nèi)動脈灌注化療治療T2、T3期肌層浸潤性膀胱癌的療效及其對患者術后生活質量的影響。方法選取中南大學湘雅二醫(yī)院2012年12月至2015年2月收治的肌層浸潤性膀胱癌患者共80例，按隨機數(shù)表法分為對照組和觀察組，每組40例。對照組患者單純行TURBt，觀察組患者在TURBt術前1周經(jīng)雙側髂內(nèi)動脈注入吉西他濱1 000 mg/m2和卡鉑300 mg/m2。比較兩組患者圍手術期臨床指標(手術時間、術中出血量、引流管留置時間、住院時間)。隨訪2年，比較兩組患者的復發(fā)率，生存率以及不良反應(下泌尿道癥候群、骨髓抑制、胃腸道反應)，并以中文版SF-36生活質量評分表評估觀察組術前、術后的軀體相關生活質量、心理相關生活質量。結果觀察組患者的手術時間、術中出血量、導尿管留置時間及住院時間分別為(34.42±7.19)min、(25.76±4.58)mL、(8.21±2.43)d、(14.13±5.73)d，均明顯優(yōu)于對照組的(61.75±3.70)min、(52.32±7.43)mL、(6.94±3.20)d、(16.56±4.83)d，差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)；觀察組患者的骨髓抑制發(fā)生率為7.50%，明顯高于對照組的0，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，但兩組患者在下泌尿道癥候群、胃腸道反應及總不良反應發(fā)生率方面比較差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)；觀察組患者隨訪6個月、1年和2年時的復發(fā)率分別為2.50%、7.50%、15.00%，均明顯低于對照組的15.00%、27.50%、32.50%，差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)；觀察組患者1年、2年的無復發(fā)生存率及平均生存時間分別為92.50%、85.00%、(22.1±1.3)個月，均明顯高于對照組的72.50%、67.50%、(18.3±1.6)個月，差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，但1年、2年的總體生存率及平均生存時間兩組比較差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)；觀察組患者術后1個月的軀體相關生活質量評分及總分明顯高于術前，差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，而術后1個月心理相關生活質量評分與術前比較差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)；觀察組患者術后1年的軀體相關生活質量評分、心理相關生活質量評分和總分均明顯高于術前及術后1個月，差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。結論TURBt術前髂內(nèi)動脈化療栓塞治療T2～T3期肌層浸潤性膀胱癌在2年隨訪期內(nèi)可降低術后復發(fā)率，提高患者軀體和心理相關生活質量，但要注意骨髓抑制的風險。

經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術；術前髂內(nèi)動脈化療栓塞；肌層浸潤性膀胱癌；復發(fā)率；生存率；不良反應；生活質量

膀胱癌世界范圍內(nèi)發(fā)病率已高居男性惡性腫瘤第4位，而死亡率亦達第7位，我國男性膀胱癌發(fā)病率較歐美國家低，但在泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤中仍高居首位[1]。膀胱癌中，腫瘤組織侵犯達到或超過膀胱肌層稱為肌層浸潤性膀胱癌(muscle-invasive bladder cancer，MIBC)。根治性全膀胱切除術(radical cystectomy，RC)被公認為是目前MIBC治療的標準方案，但術后有部分患者出現(xiàn)尿失禁、吻合口狹窄、性功能障礙及水電解質代謝紊亂等并發(fā)癥[3]。

近年來，保留膀胱手術聯(lián)合放化療綜合治療方案在肌層浸潤性膀胱癌臨床治療應用逐步廣泛，患者行綜合治療方案后完全緩解率有研究報道為71%～88%，其隨訪5年的總體生存率為51%～64%；超過80%患者最終保留膀胱正常功能[4]。動脈介入化療應用于肌層浸潤性膀胱癌患者治療能夠明顯減少靜脈化療的藥物毒副反應，提高腫瘤細胞抑殺作用；同時動脈介入化療結合手術或再聯(lián)合放療用于肌層浸潤性膀胱癌保留膀胱治療中亦能達到理想效果[5]。但目前研究的重點主要在經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(transurethralresection of the bladder tumor，TURBT)術后進行輔助性動脈介入化療的應用方面，新輔助動脈化療應用的相關報道還較少見。本研究擬觀察TURBt術前髂內(nèi)動脈灌注化療治療T2、T3期肌層浸潤性膀胱癌的療效，并探討其對患者術后生活質量的影響，現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料選取中南大學湘雅二醫(yī)院泌尿外科2012年12月至2015年2月收治且符合以下納入和排除標準的肌層浸潤性膀胱癌患者共80例，采用隨機數(shù)表法將其分為對照組和觀察組，每組40例。對照組中男性32例，女性8例，年齡53～76歲，腫瘤直徑2～5 cm；觀察組中男性30例，女性10例，年齡54～75歲，腫瘤直徑2～6 cm。兩組患者的一般資料比較差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，具有可比性，見表1。

表1 兩組患者的一般資料比較

1.2 病例選擇

1.2.1 納入標準(1)手術病理活檢確診病理檢查證實為浸潤性尿路上皮癌；(2)首次診斷并符合TNM分期T2～3N0M0；(3)腫瘤直徑≥2 cm；(4)年齡50～85歲；(5)可耐受截石位；(6)要求微創(chuàng)保留膀胱治療；(7)研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準；(8)患者及家屬知情同意。

1.2.2 排除標準(1)研究藥物使用禁忌；(2)合并上尿路積水及盆腔淋巴結腫大；(3)既往腎切除術和/或輸尿管全切術；(4)其他系統(tǒng)惡性腫瘤；(5)血液系統(tǒng)疾??；(6)免疫系統(tǒng)疾病；(7)精神系統(tǒng)疾??；(8)嚴重臟器功能障礙。

1.3 治療方法兩組患者麻醉及手術均由同一組醫(yī)師完成，對照組患者單純行TURBt術式治療，觀察組患者則在對照組基礎上術前行髂內(nèi)動脈栓塞化療。術后根據(jù)《中國泌尿外科疾病診斷治療指南(2014版)》中指導意見，每次用鹽酸吡柔比星30 mg行規(guī)律膀胱灌注，并在膀胱內(nèi)保留30 min，每周做1次，8次后改為每月1次，共做10次。2年隨訪過程中，若患者病情進展，根據(jù)《中國泌尿外科疾病診斷治療指南(2014版)》中指導意見行進一步診治。

1.3.1 TURBt術采用日本奧林巴斯公司生產(chǎn)A22201A型等離子電切鏡，設置輸出功率為電切300 W，電凝功率80 W。

1.3.2 髂內(nèi)動脈栓塞化療化療方案吉西他濱1 000 mg/m2和卡鉑300 mg/m2。于手術前1周，采用Seldinger穿刺法，經(jīng)皮股動脈穿刺，將導管置入雙側髂內(nèi)動脈，經(jīng)導管往兩側髂內(nèi)動脈注入藥物，按照腫瘤的大小和位置調(diào)整藥物劑量。超選擇栓塞腫瘤滋養(yǎng)動脈，栓塞后進行水化等處理。觀察組行髂內(nèi)動脈栓塞化療1周后實施TURBt術。

1.4 觀察指標(1)圍手術期臨床指標：包括手術時間(h)、術中出血量(L)、引流管留置時間(d)、住院時間(d)，計算平均值；其中術中出血量(mL)=(術前Hb-失血后Hb)/術前Hb×體質量(kg)×7%。(2)隨訪復發(fā)率：患者隨訪6個月和1年、2年復發(fā)例數(shù)，計算百分比。(3)隨訪生存率：患者隨訪1年、2年的無復發(fā)生存率(DFS)和總體生存率(OS)。(4)不良反應：記錄患者治療過程中不良反應發(fā)生例數(shù)，包括下泌尿道癥候群、胃腸道反應及骨髓抑制，計算百分比。(5)生活質量：依據(jù)中文版SF-36生活質量量表[6]，評價觀察組患者治療前及術后1個月、1年的生活質量。

1.5 隨訪方法定期隨訪采用電話和門診復查，截止時間為2017年4月，每3個月復查1次。復查包括尿脫落細胞學(取清晨中段尿，連續(xù)送檢3 d，任意1次檢出腫瘤細胞或多個核異質細胞則記為陽性，反之記為陰性)、膀胱鏡檢查和全身骨CT或MRI、肺部X片檢查等，監(jiān)測是否有腫瘤復發(fā)。記錄患者最后隨訪的時間、總生存時間(OS)和無進展生存時間(DFS)。

1.6 統(tǒng)計學方法應用SPSS17.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，數(shù)據(jù)采用Epidata3.02進行雙平行錄入，完成邏輯糾錯及查重，計算各指標的算術均數(shù)和標準差。計數(shù)資料采用χ2檢驗，計量資料以均數(shù)±標準差(x-±s)表示，組間比較采用t檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者圍手術期指標比較觀察組患者的手術時間、術中出血量、導尿管留置時間及住院時間均明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，見表2。

2.2 兩組患者的復發(fā)率比較80例患者均完成隨訪。觀察組隨訪6個月、1年和2年的復發(fā)率明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，見表3。

表2 兩組患者的圍手術期指標比較(x-±s)

表3 兩組患者的復發(fā)率比較[例(%)]

2.3 兩組患者的生存情況比較觀察組患者1年、2年的無復發(fā)生存率及平均生存時間均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)；兩組患者的1年、2年的總體生存率及平均生存時間比較差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，見表4。

2.4 兩組患者的不良反應比較觀察組患者的骨髓抑制發(fā)生率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)；兩組患者的泌尿道癥候群、胃腸道反應及總不良反應發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，見表5。

2.5 觀察組患者手術前后的生活質量比較觀察組患者術后1個月的軀體相關生活質量評分及總分明顯高于術前，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，而心理相關生活質量評分與術前比較差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)；觀察組患者術后1年的軀體相關生活質量評分、心理相關生活質量評分和總分均明顯高于術前及術后1個月，差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，見表6。

表4 兩組患者生存情況比較[例(%)]

表5 兩組患者的不良反應比較[例(%)]

表6 觀察組患者手術前后的生活質量比較(x-±s，n=40)

3 討論

目前臨床治療肌層浸潤性膀胱癌推薦早期行根治手術治療，即膀胱切除+盆腔淋巴結清掃；而大量臨床報道顯示[7]，行該手術方案治療后，肌層浸潤性膀胱癌患者隨訪5年生存率可達58%～68%，而10年生存率則接近50%。但膀胱切除+盆腔淋巴結清掃治療肌層浸潤性膀胱癌存在手術創(chuàng)傷大、術后尿流改道及圍手術期多種并發(fā)癥發(fā)生等問題，嚴重影響患者日常生活質量和治療依從性。近年來，越來越多學者支持對于肌層浸潤性膀胱癌患者行保留膀胱綜合方案治療[7-8]。

TURBt是肌層浸潤性膀胱癌患者行保留膀胱治療主要手術方式之一，治療局限性和分化級別較高的淺肌層浸潤膀胱癌效果良好。但單純行TURBt手術遠期復發(fā)率高，其原因可能與種植轉移和膀胱穿孔危險密切相關；而肌層浸潤性膀胱癌患者行輔助化療后能夠有效降低局部復發(fā)和遠處轉移概率，延長無復發(fā)生存及總體生存時間[9]。

新輔助化療作為肌層浸潤性膀胱癌患者行保留膀胱綜合方案的主要組成部分之一，可發(fā)揮以下作用[10]：(1)降低患者術前腫瘤分期，相當一部分無法行手術治療患者可實現(xiàn)手術切除；(2)消除患者體內(nèi)微轉移灶，降低遠處轉移風險，增加晚期患者總生存率；(3)徹底消除原位癌或膀胱組織殘留癌細胞，避免術后遠期復發(fā)；(4)術前了解腫瘤組織對于化療藥物敏感性，指導術后輔助化療方案制定。吉西他濱+順鉑方案逐漸成為肌層浸潤性膀胱癌患者臨床治療首選方案治療，與傳統(tǒng)方案療效相當，安全性和耐受性上更具優(yōu)勢。

近年來，介入法化療逐步進入臨床視野并體現(xiàn)了其優(yōu)越性。經(jīng)導管髂內(nèi)動脈化療能夠使化療藥物直接到達膀胱腫瘤的位置，明顯提高腫瘤組織中的血藥濃度，使藥物對腫瘤組織的殺傷作用顯著改善[11]。針對行保留膀胱手術肌層浸潤性膀胱癌患者術前行髂內(nèi)動脈化療一方面能夠進行性破壞腫瘤細胞生物膜系統(tǒng)，導致蛋白質合成障礙和酶系統(tǒng)功能下降，降低腫瘤間質血管生成速率，誘發(fā)腫瘤內(nèi)血液供應障礙出現(xiàn)，加快腫瘤細胞壞死進程；另一方面可以有效減少手術出血量，降低癌細胞種植播散和遠處轉移風險[12]；而較大體積腫瘤經(jīng)術前動脈灌注化療后可明顯縮小，腫瘤臨床分期降低，使得相當一部分無法接受手術治療患者獲得根治機會，有效提高TURBt的切除率和保留膀胱率。

本次研究結果中，觀察組患者的手術時間、術中出血量、導尿管留置時間及住院時間均顯著優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，表明術前髂內(nèi)動脈灌注化療用于肌層浸潤性膀胱癌患者治療可減少手術創(chuàng)傷，降低操作難度。觀察組患者隨訪6個月、1年、2年的復發(fā)率均顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)；兩組患者1年、2年的總體生存率及平均生存時間差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，但觀察組患者1年、2年的無復發(fā)生存率及平均生存時間均高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)；不良反應中，觀察組患者僅骨髓抑制發(fā)生率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，其他如泌尿道癥候群、胃腸道反應及總不良反應發(fā)生率兩組差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。由于存在病例較少、術后膀胱灌注化療等因素導致該結果有待進一步研究驗證，但亦提示需關注TURBt術前化療導致的骨髓抑制情況。部分對照組患者SF-36生活質量表資料丟失，因而本文只對觀察組術前、術后生活質量評分進行了比較。觀察組患者術后1月的軀體相關生活質量評分及總分明顯高于術前(P＜0.05)，而觀察組患者術后1年的軀體相關生活質量評分、心理相關生活質量評分和總分均明顯高于術前及術后1個月(P＜0.05)。

綜上所述，TURBt術前髂內(nèi)動脈化療栓塞治療T2～T3期肌層浸潤性膀胱癌在2年隨訪期內(nèi)可降低術后復發(fā)率，提高患者軀體和心理相關生活質量，但要注意骨髓抑制的風險。

[1]Kitamura H,Tsukamoto T,Shibata T,et al.Randomised phaseⅢstudy of neoadjuvant chemotherapy with methotrexate,doxorubicin,vinblastine and cisplatin followed by radical cystectomy compared with radical cystectomy alone for muscle-invasive bladder cancer:Japan Clinical Oncology Group Study JCOG0209[J].Ann Oncol,2014,25(6):1192-1198.

[2]楊彬,張雁鋼,程偉,等.TURBt聯(lián)合術前髂內(nèi)動脈化療栓塞術治療大體積肌層浸潤性膀胱癌的近期療效分析[J].臨床泌尿外科雜志,2016,31(8):710-712.

[3]范欣榮,李漢忠,紀志剛,等.保留器官的綜合治療-膀胱癌治療的新模式(附107例報告)[J].中華泌尿外科雜志,2016,37(2):131-133.

[4]Hussain M,Theodorescu D.Bladder cancer:bladder preservation-learning what we don't know[J].Nat Rev Urol,2014,11(6):310-312.

[5]Hirata H,Ueno K,Shahryari V,et al.Oncogenic miRNA-182-5p targets Smad4 and RECK in human bladder cancer[J].PLoS One,2012,7(11):e51056.

[6]萬崇華,方積乾,湯學良,等.SF-36量表用于肝癌患者生活質量測定的效果評價[J].腫瘤,2005,25(5):492-494.

[7]El-Gehani F,North S,Ghosh S,et al.Improving the outcome of patients with muscle invasive urothelial carcinoma of the bladder with neoadjuvant gemcitabine/cisplatin chemotherapy:a single institution experience[J].Can UrolAssoc J,2014,8(3-4):e287-e293.

[8]王琦,徐佳偉,歐彤文,等.經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術后聯(lián)合髂內(nèi)動脈化療治療肌層浸潤性膀胱癌療效分析[J].微創(chuàng)泌尿外科雜志,2016,5(4):229-232.

[9]Biagioli MC,Fernandez DC,Spiess PE,et al.Primary bladder preservation treatment for urothelial bladder cancer[J].Cancer Control,2013,20(3):188-199.

[10]李歡,王金穎,王琳,等.保留膀胱的放療同步小劑量吉西他濱化療對肌層浸潤性膀胱癌的療效[J].天津醫(yī)科大學,2017,23(3):235-238.

[11]榮譽,張錦英.根治性經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術治療老年肌層浸潤性膀胱癌的療效及對生活質量的影響[J].中國老年學雜志,2014,34(12):3351-3353.

[12]Chen X,Liao J,Chen L,et al,En bloc transurethral resection with 2-micron continuous-wave laser for primary non-muscle-invasive bladder cancer:a randomized controlled trial[J].Word J Urol,2015,33(7):989-995.

Clinical efficacy of transurethral resection of the bladder tumor combined with preoperative intra-arterial infusion chemotherapy and its effect on postoperative quality of life in patients with stage T2and T3muscle-invasive bladder cancer.

WANG Zhen-ting1,2,LUO Man1,WANG Zhi-feng2,ZHAO Xiao-Kun1.1.Departmentof Urology,Second Xiangya Hospital of Central South University,Changsha 410000,Hunan,CHINA;2.Department of Urology,Central South University Xiangya School of Medicine Affiliated Haikou Hospital,Haikou 570208,Hainan,CHINA

ObjectiveTo investigate the clinical efficacy of transurethral resection of the bladder tumor(TURBt)combined with preoperative intra-arterial infusion chemotherapy in patients with stage T2and T3muscle-invasive bladder cancer(MIBC)and its effect on postoperative quality of life.MethodsA total of 80 patients with MIBC of T2and T3stage in the Second Xiangya Hospital of Central South University from December 2012 to February 2015 were chosen as research subjects.The patients were randomly divided into control group(40 cases)and observation group(40 cases).The control group only underwent surgical treatment by TURBt,and the patients in the observation group were injected with gemcitabine(1000 mg/m2)and carboplatin(300 mg/m2)via internal iliac artery within 1 week before TURBt.The perioperative clinical parameters(operation time,bleeding volume,indwelling time of the drainage tube and hospitalization time)were compared between the two groups.Patients from both groups were followed up for 2 years to compare recurrence rate,survival rate and incidence of adverse reactions(lower urinary tract symptoms,myelosuppression,and gastrointestinal reaction).The preoperative,postoperative body-related quality of life and psychological quality of life were evaluated by using SF-36(Chinese version).ResultsThe operation time,bleeding volume,indwelling time of the drainage tube and hospitalization time in observation group were(34.42±7.19)min,(25.76±4.58)mL,(8.21±2.43)d,(14.13±5.73)d,significantly better than(61.75±3.70)min,(52.32±7.43)mL,(6.94±3.20)d,(16.56±4.83)d in the control group(P＜0.05).The incidence of myelosuppression in observation group was 7.50%,which was significantly higher than 0 in the control group(P＜0.05).There was no significant difference in the incidence of lower urinary tract syndrome,gastrointestinal reactions,and the total incidence of adverse reactions(P＞0.05).The recurrence rates for 6 months,1 year and 2 years were 2.50%,7.50%,15.00%in the observation group,which were significantly lower than 15.00%,27.50%,32.50%in the control group(P＜0.05).The rate of 1-year,2-year recurrence-free survival,and average survival time were 92.50%,85.00%,(22.1±1.3)months in the observation group,which were significantly higher than 72.50%,67.50%,(18.3±1.6)months in the control group(P＜0.05).There were no significant difference in rate of 1-year and 2-year overall survival and average overall survival time between the two groups(P＞0.05).The scores of body-related quality of life and total scores in the observation group one month after operation were significantly higher than those before the operation(P＜0.05).However,there was no significant difference in psychological quality of life between one month after operation and before operation(P＞0.05).The scores of body-related quality of life,psychological quality of life,and total scores in the observation group one year after operation were significantly higher than those before operation and one month after operation(P＜0.05).ConclusionFor patients with T2and T3stage invasive bladder cancer,TURBt combined with preoperative internal iliac arterial chemoembolization can reduce the postoperative recurrence and enhance physical and psychological quality of life within a 2-year follow-up period,but the risk of myelosuppression should be paid attention to.

Transurethralresection of the bladder tumor(TURBt);Preoperative internal iliac arterial chemoembolization;Muscle-invasive bladder cancer(MIBC);Recurrence rate;Survival rate;Adverse reactions;Quality of life

R737.14

A

1003—6350（2017）18—2951—05

2017-07-18)

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.18.008

海南省?？谑兄攸c科技計劃項目(編號：2010-175)

趙曉坤。E-mail：395745246@qq.com