范倩燕 ，鮑彩麗 ，俞 瑩 ，陳 穎 ，夏明鏡 ，殷建華

（1.上海市楊浦區(qū)中醫(yī)醫(yī)院，上海 200090； 2.同濟大學附屬楊浦醫(yī)院，上海 200065；3.第二軍醫(yī)大學，上海 200433）

恩替卡韋治療不同乙型肝炎病毒基因型慢性乙型肝炎療效分析

范倩燕1，鮑彩麗2，俞 瑩2，陳 穎2，夏明鏡2，殷建華3

（1.上海市楊浦區(qū)中醫(yī)醫(yī)院，上海 200090； 2.同濟大學附屬楊浦醫(yī)院，上海 200065；3.第二軍醫(yī)大學，上海 200433）

目的探討恩替卡韋治療不同乙型肝炎病毒(HBV)基因型慢性乙型肝炎療效。方法 選擇上海市楊浦區(qū)中心醫(yī)院安圖分部2012年1月至2014年12月收治的HBV患者200例，在基因分型后，對其進行恩替卡韋治療，觀察不同基因型患者的療效。結(jié)果 第24周，B基因型患者HBV DNA陰性轉(zhuǎn)變率為82.35%，C基因型患者則為73.47%；B基因型患者ALT復常率為78.43%，C基因型患者為 70.41%。第 96周，B，C基因型患者 ALT復常率為81.37和71.43%；HBV DNA陰性轉(zhuǎn)變率分別為 89.22%和83.67%，HBeAg陰性轉(zhuǎn)變率分別為 13.73%和10.20%；HBeAg發(fā)生血清學轉(zhuǎn)換率分別為10.78%和7.14%。第24，96周臨床療效比較均無顯著差異（P＞0.05）。結(jié)論 關(guān)于HBV基因型差異對恩替卡韋的抗病毒效果是否有影響尚需進一步探討，以便更好地指導HBV抗病毒藥物治療與臨床療效的判斷。

恩替卡韋；乙型肝炎病毒基因；慢性乙型肝炎

乙型肝炎病毒（HBV）呈現(xiàn)出世界流行性，而我國是感染病例較多的地域之一[1]。恩替卡韋為慢性乙型肝炎（簡稱乙肝）的一線治療藥物，使用廣泛，療效快且明確，同HBV的病程長短、具體感染途徑、遺傳背景以及患者肝臟具體病變程度等均密切相關(guān)。近年來，關(guān)于HBV同基因型間關(guān)聯(lián)性的研究多有出現(xiàn)，學者對于HBV基因型在臨床抗病毒治療方面是否存在療效影響給予了關(guān)注。本研究中為深入了解恩替卡韋的藥用效果是否受HBV基因型的影響，對200例乙肝患者進行研究，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

診斷標準：乙肝診斷標準與抗病毒指征均符合《慢性乙肝炎防治指南》[1]。

納入標準：無抗病毒治療史；知情同意；接受單一強效抗病毒藥物（ETV）治療，并積極配合。

排除標準：合并甲型病毒肝炎；合并丙型病毒肝炎；合并丁型病毒肝炎；合并戊型病毒肝炎；感染艾滋??；酒精性肝??；藥物肝損傷；遺傳代謝肝??；非酒精脂肪肝；自身免疫型肝病。

病例選擇與分組：選擇上海市楊浦區(qū)中心醫(yī)院（安圖分部）2012年1月至2014年 12月用恩替卡韋治療的HBV患者200例。治療前，通過PCR-微板核酸雜交-ELISA法對 HBV基因型進行檢測，按檢測基因型分組，見表1。本研究已獲該院醫(yī)學倫理委員會批準。

表1 200例患者一般資料比較

1.2 方法

用藥：所有患者口服恩替卡韋片（中美上海施貴寶制藥有限公司，國藥準字H20052237，規(guī)格為每片 0.5 mg），每次 0.5 mg，每日 1 次，以 96 周為 1 個療程。

HBV基因型檢測：采用3730XL基因分析儀（美國應用生物系統(tǒng)公司），以Bigdie 3.1試劑進行Sanger測序，基于這個平臺進行基因型檢測。

HBV-DNA檢測：采用定量檢測試劑盒（上?？迫A生物有限公司），以Bio-Rad CFXconnect實時熒光擴增儀進行定量檢測，嚴格按照說明書進行操作，同時使用上海市臨檢中心的室內(nèi)質(zhì)控品進行質(zhì)量控制。

HBV標志物檢測：采用雅培i2000化學免疫發(fā)光儀及 其 配 套 試 劑 進 行 HBsAg，HBsAb，HBcAb，HBeAg，HBeAb等病毒指標檢測，同時使用上海市臨檢中心的室內(nèi)質(zhì)控品進行質(zhì)量控制。

生化指標檢測：采用羅氏Cobas 8000 C702型全自動生化分析儀及其配套試劑進行檢測，同時使用上海市臨檢中心的室內(nèi)質(zhì)控品進行質(zhì)量控制。

1.3 觀察指標

治療前與治療后（第24，96周），檢測肝功能、HBV血清學標志物等。

1.4 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 19.0統(tǒng)計學軟件包統(tǒng)計分析。計量資料以±s表示，行 t檢驗；計數(shù)資料以百分比表示，行χ2檢驗。P ＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見表2至表5。

表2 兩組患者第24周療效比較[例（%）]

表3 第96周療效比較 [例（%）]

表4 第96周不同基因類型HBeAg陽性患者療效比較[例（%）]

表5 第96周不同基因類型HBeAg陰性患者療效比較[例（%）]

3 討論

目前，國內(nèi)外亞太地區(qū)慢性乙型肝炎（CHB）治療指南均認為同抗病毒治療指征相一致者，需盡早為其提供病毒治療，可更有效阻止或者延緩CHB病情進展[2]。以HBV DNA為對象，進行全序列測序后對比發(fā)現(xiàn)，HBV DNA的核苷酸序列呈現(xiàn)較大異源性，基于全基因序列的異源性≥8.0%，或者S基因序列的異源性≥4.0%[3-4]，HBV可分做不同基因型。截至目前，HBV的基因型共劃分為A～J 10種。有研究顯示，HBV基因型在分布上存在地域性特點[5-7]，其中A基因型遍布全球，而B與C型則以亞洲為主要分布區(qū)域，D型集中分布在南歐，E型集中在非洲，F(xiàn)型主要在美國，G型分布在美國、法國，H型集中在中美洲地區(qū)。我國HBV主要概況為C型占68.3%，B型占 25.5%，D型占 1.5% 和混合型占比5.7%，其中B，C基因型占比較高，存在較高常見性，這2種為國內(nèi)HBV流行優(yōu)勢株。此外，A，B，C 3種基因型又可進一步分成對應基因亞型，我國HBV基因亞型概況為 C2型占 58.0% ，B2型占 27.3% 和 C1型占10.7%，C型在全國各地均有分布，多見于北方，長江以南地區(qū)的分布比例較長江以北顯著偏低，而B型則與C型相反，更多見于南方。

HBV基因型及其亞型同臨床疾病的結(jié)局、預后和干擾素反應都密切相關(guān)[8-10]?；蛐筒煌?，其代表的臨床意義也存在差異，而基因型差異對HBV臨床抗病毒療效會造成一定影響[11]。一項針對我國大陸及臺灣地區(qū)的研究顯示，HBV B2基因型在年輕人群，特別是非肝硬化合并HBV患者中，同原發(fā)性肝癌（HCC）發(fā)生及復發(fā)都存在明顯相關(guān)性，而B1亞型則同日本人群所出現(xiàn)的爆發(fā)型肝炎有明顯關(guān)聯(lián)。在年齡偏大人群中，HBV所帶有的不同基因型或基因亞型所具備的核心啟動性子區(qū)變異譜也存在不同之處，與HCC風險密切相關(guān)。

許多學者認為，HBV DNA同干擾素類抗病毒效果相關(guān)[12-13]，B基因型HBV應答干擾素概率要大于C型。關(guān)于HBV DNA對核苷酸或核苷相似物是否存在抗病毒療效不良影響，目前尚存爭議。恩替卡韋同鳥嘌呤核苷相類似[14]，可起到抑制HBV多聚酶的作用，起效快，作用強，更兼有低耐藥率和高安全性等特征，因此在當前的HBV抗病毒領(lǐng)域被廣泛使用，逐漸成為臨床常用一線藥[15]。在HBV病毒的特有基因組中，最大編碼區(qū)為P基因。臨床常將拉米夫定運用到HBV治療，在治療持續(xù)一定時間后，部分患者可能出現(xiàn)抗藥現(xiàn)象，導致病情反復，根本原因在于有變異現(xiàn)象出現(xiàn)在P區(qū)。經(jīng)初步推測可能是由HBV變異體在應答內(nèi)源性免疫、抗體及抗病毒治療中出現(xiàn)選擇壓力，以致耐藥，其中以拉米夫定長期治療所誘發(fā)的HBV DNA發(fā)生多聚酶編碼的基因區(qū)產(chǎn)生點突變所致耐藥最常見。

本研究中，恩替卡韋持續(xù)治療到第24周，就快速地抑制了病毒，其中B基因型病例的HBV DNA陰性轉(zhuǎn)變率為 82.35%，而 C基因型病例為 73.47%，同時 ALT復常比率也較高，B基因型病例為78.43%，C基因型病例則為70.41%。隨著治療的持續(xù)，ALT復常、HBV DNA陰性轉(zhuǎn)變、HBeAg陰性轉(zhuǎn)變及HBeAg發(fā)生血清學轉(zhuǎn)換的概率均有升高變化。治療第96周，B，C基因型病例的ALT復常率分別達到 81.37和 71.43%，HBV DNA陰性轉(zhuǎn)變分別為89.22%和83.67%，HBeAg陰性轉(zhuǎn)變分別為13.73%和10.20%，HBeAg發(fā)生血清學轉(zhuǎn)換概率分別為10.78%和7.14%，差異無統(tǒng)計意義。提示恩替卡韋對B，C基因型HBV的臨床療效影響無顯著差異。

綜上所述，關(guān)于HBV基因型的差異對恩替卡韋的抗病毒效果是否有影響尚需探究，以便更好地指導HBV抗病毒藥物治療與臨床療效判斷。

[1]劉必鏗，林清標，林太順，等.恩替卡韋治療不同HBV基因型慢性乙型肝炎療效的觀察[J].中國現(xiàn)代藥物應用，2015，9(9):6-8.

[2]王春穎，劉成永，王 驥，等.肝組織cccDNA動態(tài)變化評價HBV基因型與恩替卡韋抗病毒療效的關(guān)系[J].徐州醫(yī)學院學報，2015，35(8):531-533.

[3]趙文莉，賀新祥，胡勤明，等.恩替卡韋初始單藥與拉米夫定和阿德福韋酯初始聯(lián)合治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎的療效及安全性[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2017，26(5):535-537.

[4]孫 迪，楊 建，劉祥忠，等.恩替卡韋治療慢性 HBV感染者 KIR基因多態(tài)性與療效的相關(guān)性研究[J].傳染病信息，2016，29(4):216-221.

[5]Pereira CV，Tovo CV，Grossmann TK，et al.Efficacy of entecavir and tenofovir in chronic hepatitis B undertreatment in the public health system in southern Brazil[J].Memórias Do Instituto Oswaldo Cruz，2016，111(4):252-257.

[6]湯海燕，熊 飛.HBV基因型與恩替卡韋抗病毒療效間的關(guān)系[J].臨床血液學雜志:輸血與檢驗，2016，29(3):484-486.

[7]Wei MJ，Pan XN，Wei KP，et al.Efficacy of HBV-pulsed DCs in combination with entecavir in patients with chronic hepatitis B infection[J].International Immunopharmacology，2015，27(2):238.

[8]郭曉鳳，張超賢，劉 雁，等.恩替卡韋治療后乙型肝炎病毒多聚酶區(qū)耐藥基因檢測分析[J].中國醫(yī)學科學院學報，2013，35(4):444-446.

[9]李太平.慢性乙型肝炎應用核苷類似物治療后HBV基因分型及耐藥位點檢測結(jié)果分析[J].中國實用醫(yī)刊，2015，42(9):83-85.

[10]蔡樂斌.HBV基因型與恩替卡韋治療的病毒學應答[J].中國醫(yī)學創(chuàng)新，2013，10(26):18-19.

[11]錢 衛(wèi).慢性乙肝基因分型與恩替卡韋抗病毒的臨床研究[J].中外醫(yī)療，2016，35(28):31-33.

[12]吳俊秋，何登明，晏澤輝，等 .IL-12A、IL-1B、IL-17A 單核苷酸多態(tài)性與慢性乙型肝炎恩替卡韋治療HBeAg血清學轉(zhuǎn)換的遺傳關(guān)聯(lián)研究[J].第三軍醫(yī)大學學報，2015，37(9):839-844.

[13]趙 帥，孫靜娜，白雪梅，等.LAM單獨及與 ECV聯(lián)合治療CHB對不同基因型 HBV耐藥突變的影響[J].山東醫(yī)藥，2015，55(45):5-7.

[14]劉友德，劉 薇，劉錦屏，等.性別是恩替卡韋治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者完全病毒學應答的影響因素[J].中華臨床感染病雜志，2015，8(1):9-13.

[15]羅 杰，李新華，杜 展，等.恩替卡韋初治慢性乙型肝炎患者HBV基因型變化情況[J].世界華人消化雜志，2014，22(23):3484-3489.

Efficacy of Entecavir in Treating Chronic Hepatitis B with Different Hepatitis B Virus Genotypes

Fan Qianyan1,Bao Caili2,Yu Ying2,Chen Ying2,Xia Mingjing2,Yin Jianhua3
(1.Yangpu Hospital of TCM,Shanghai,China 200090; 2.Yangpu Hospital Affiliated to Tongji University,Shanghai,China 200065;3.The Second Military Medical University,Shanghai,China 200433)

ObjectiveTo investigate the clinical effect of chronic hepatitis B with different hepatitis B virus (HBV) genotypes.Methods Totally 200 HVB patients admitted to Shanghai Yangpu Central Hospital(Antu Branch)from January 2012 to December 2014 were selected.After genotyping,the patients were treated with entecavir,the efficacy of different genotypes was observed.Results In the 24th week,the HBV DNA negative conversion rate of the B genotype was 82.35%,and 73.47% of the C genotype.Meanwhile,the ALT recurrence rate was also higher,the B genotype was 78.43%,and the C genotype was 70.41% .Until the 96th week after treatment,the recurrence rates of ALT in patients with B and C genotypes were 81.37% and 71.43%,respectively,and the negative conversion rates of HBV and DNA were 89.22% and 83.67%,respectively,the negative transformation rates of HBeAg were 13.73% and 10.20%,respectively,the seroconversion rates of HBeAg were 10.78% and 7.14%,respectively.There was no significant difference in clinical efficacy in the 24th,96th weeks(P ＞ 0.05).Conclusion Whether or not the genotype of HBV affects the antiviral effect of entecavir remains to be explored,in order to better understand the antiviral treatment and clinical efficacy of HBV.

entecavir;hepatitis B virus genotypes;chronic hepatitis B

R969.4；R978.7

A

1006－4931(2017)17－0043－03

10.3969 ／j.issn.1006-4931.2017.17.014

范倩燕（1968-），女，大學本科，副主任技師，主要從事臨床檢驗工作，（電子信箱）3200115942＠qq.com。

2017－05－30；

2017－06－22)