袁浩宇 ，楊思蕓 ，易 紅 ，王 鵬 ，俞 瑜

（1.核工業(yè)四一六醫(yī)院，四川 成都 610051； 2.四川省南充市中心醫(yī)院·川北醫(yī)學(xué)院第二臨床醫(yī)學(xué)院，四川 南充 637000）

鉑類藥物用于復(fù)發(fā)性宮頸癌的臨床觀察

袁浩宇1，楊思蕓2，易 紅1，王 鵬1，俞 瑜1

（1.核工業(yè)四一六醫(yī)院，四川 成都 610051； 2.四川省南充市中心醫(yī)院·川北醫(yī)學(xué)院第二臨床醫(yī)學(xué)院，四川 南充 637000）

目的考察鉑類化合物用于復(fù)發(fā)性宮頸癌的療效。方法 對醫(yī)院2010年至2015年收治的具有順鉑使用史的復(fù)發(fā)性宮頸癌患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析。結(jié)果 共納入56例復(fù)發(fā)性宮頸癌患者，中位年齡55歲，經(jīng)含鉑化療方案化療，總有效率為25.00%。無鉑時間小于12個月與大于12個月的患者應(yīng)答率比較，采用以順鉑為基礎(chǔ)的化療方案26例（順鉑組）患者中存在顯著性差異(0比45.45%，P＝0.018)，采用以順鉑類似物(卡鉑或奈達(dá)鉑)為基礎(chǔ)的化療方案30例（順鉑類似物組）的患者中則無顯著性差異(28.00%比40.00%，P＝0.703)。無鉑時間小于12個月的患者中位總生存期為13.1個月，而無鉑時間不低于12個月的患者中位總生存期為27.5個月。無鉑時間小于6個月的患者中位疾病無進(jìn)展生存期，順鉑類似物組為7.5個月，順鉑組為3.1個月，差異有顯著性(P＝0.049)；無鉑時間小于 12個月的患者中位疾病無進(jìn)展生存期，順鉑類似物為 5.3個月，順鉑組為 3.9個月，差異無顯著性(P＝0.531)。結(jié)論 順鉑類似物對有順鉑使用史的復(fù)發(fā)性宮頸癌患者敏感，且順鉑與順鉑類似物無交叉耐藥。

復(fù)發(fā)性宮頸癌；順鉑；順鉑類似物；鉑類化合物；交叉耐藥

宮頸癌具有較高的發(fā)病率與致死率，是引起女性死亡的第四大原因，2008年新診斷529 800例(9%)宮頸癌，275 100例(10%)死于宮頸癌[1]。目前，宮頸癌的篩查、診斷和治療已取得了長足進(jìn)步，若出現(xiàn)遠(yuǎn)端組織轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)，手術(shù)和放射治療（簡稱放療）則不再適用，化學(xué)治療（簡稱化療）是較理想的治療選擇。盡管如此，但復(fù)發(fā)性宮頸癌一旦確診，則預(yù)后較差，且患者1年生存率不超過20%[2]。目前，順鉑單藥治療是宮頸癌進(jìn)展或復(fù)發(fā)后響應(yīng)率最高的方案[3]。從采用鉑類藥物化療到疾病復(fù)發(fā)這段無鉑時間(platinum free interval，PFI)，是影響復(fù)發(fā)性宮頸癌預(yù)后的一個重要因素[4]。順鉑聯(lián)合紫杉醇用于未使用過鉑類藥物的復(fù)發(fā)性宮頸癌患者的療效較好，而對于有鉑類藥物使用史的患者，順鉑效果優(yōu)于卡鉑，因此可認(rèn)為順鉑與順鉑類似物無交叉耐藥[5]。因此，本研究旨在考察復(fù)發(fā)性宮頸癌患者的鉑類藥物敏感性，以及順鉑與順鉑類似物是否存在交叉耐藥，為臨床用藥提供參考?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)根治性手術(shù)聯(lián)合以順鉑為基礎(chǔ)的化療方案治療后，在原病變范圍內(nèi)又出現(xiàn)與原腫瘤相同類型的腫瘤；已采用以鉑類化療藥物為基礎(chǔ)的二線化療方案進(jìn)行治療；體力狀態(tài)評分小于3分；主要病變部位的組織學(xué)分型明確；組織學(xué)分型為鱗狀細(xì)胞瘤、惡性腺瘤、腺鱗狀細(xì)胞瘤；可通過影像學(xué)檢測。

排除標(biāo)準(zhǔn)：復(fù)發(fā)后采用同步放化療(即使化療藥物包含了鉑類藥物)；采用鉑類藥物為基礎(chǔ)的化療方案治療少于2個周期。

1.2 研究方法與考察指標(biāo)

選擇醫(yī)院2010年至2015年收治的復(fù)發(fā)性宮頸癌患者，對其臨床資料進(jìn)行回顧性分析，主要考察無鉑時間（PFI）與以鉑類藥物為基礎(chǔ)的二線化療方案的敏感性之間的關(guān)系，二線化療后患者無進(jìn)展生存期(progression free survival，PFS)和總生存期(overall survival，OS)，以及再次給予順鉑與順鉑類似物后響應(yīng)率的差異。采用世界衛(wèi)生組織（WHO）2009年修訂的《實體瘤治療療效評價標(biāo)準(zhǔn)》(RECIST)1.1版對二線化療方案的應(yīng)答情況進(jìn)行評價。PFI是指完成第1次以鉑類藥物為基礎(chǔ)的化療方案到再次診斷宮頸癌復(fù)發(fā)的時間。PFS是指開始二線化療到影像學(xué)復(fù)發(fā)或進(jìn)展的時間。OS是指開始二線化療到患者死亡的時間。

隨訪過程中，采集的臨床病理學(xué)數(shù)據(jù)主要包括：宮頸癌復(fù)發(fā)的年齡；組織病理學(xué)分型；第1次確診時宮頸癌的國際婦產(chǎn)科聯(lián)合會分期；初診時的放療信息；宮頸癌復(fù)發(fā)的部位；二線化療所選擇的方案；根據(jù)RECIST 1.1版對二線化療方案的療效進(jìn)行評價；隨后的影像學(xué)復(fù)發(fā)或進(jìn)展情況；死亡日期；死因等。

1.3 療效評價標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)WHO 2009年修訂的RECIST，療效分為：完全緩解(complete response，CR)，所有的非淋巴結(jié)病灶消失，任何惡性淋巴結(jié)短軸減小值低于10 mm；部分緩解(partial response，PR)，對比基線，靶病灶的直徑之和減少應(yīng)不低于30%；疾病進(jìn)展(progress disease，PD)，與研究期間最小的直徑總和相比，靶病灶的直徑總和增加不低于20%，且直徑總和的絕對值增加應(yīng)不低于5 mm；疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)，既未達(dá)到 PR的標(biāo)準(zhǔn)，也未達(dá)到PD的標(biāo)準(zhǔn)?；熕幬镆鸬亩靖狈磻?yīng)程度分為Ⅰ～Ⅳ度。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 17.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析，對OS及PFS的比較采用時序檢驗，有效率及應(yīng)答率的比較采用卡方檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般情況

按照納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選后，共納入56例復(fù)發(fā)性宮頸癌患者。所有患者均采用二線鉑類藥物為基礎(chǔ)的化療方案進(jìn)行化療，其中26例采用以順鉑為基礎(chǔ)的化療方案(順鉑組)，30例采用以順鉑類似物(包括卡鉑和奈達(dá)鉑)為基礎(chǔ)的化療方案(順鉑類似物組)。納入患者的中位年齡55歲，年齡范圍31～82歲；對照臨床分期與手術(shù)病理分期顯示，有1例出現(xiàn)分期偏低；初診時所有患者均采取了同步放化療方案，化療藥物為順鉑；中位PFI為8.2個月。詳見表1。

表1 患者一般情況

2.2 二線含鉑化療方案的療效情況

每完成2～3個化療周期，進(jìn)行1次療效評價。56例患者中，有14例患者對含鉑化療方案有效，總有效率(CR+PR)為 25.00% ，其中 CR 5 例(8.93%)，PR 9 例(16.07%)。順鉑組與順鉑類似物組的治療應(yīng)答情況見表2。

表2 不同PFI的兩組患者對治療的應(yīng)答率比較（%）

2.3 生存期

56例患者中，PFI＜12個月的患者中位OS為13.1個月，而PFI≥12個月的患者中位OS為27.5個月。不同PFI的兩組患者生存期比較見表3。

表3 不同PFI的兩組患者的中位PFS比較（個月）

2.4 毒副反應(yīng)

化療周期內(nèi)，主要常見的毒副反應(yīng)為消化道反應(yīng)，表現(xiàn)為嚴(yán)重的惡心、嘔吐等；其次為骨髓抑制，主要包括血小板、白細(xì)胞減少；其他如聽神經(jīng)損害所致的脫發(fā)、關(guān)節(jié)痛等，無治療相關(guān)性死亡。詳見表4。

表4 兩組患者化療毒副反應(yīng)情況比較（例次）

3 討論

宮頸癌復(fù)發(fā)后，包括放化療在內(nèi)的所有治療方案均難以將其治愈。以順鉑、卡鉑、奈達(dá)鉑等鉑類化療藥物為基礎(chǔ)的化療方案，是最常見的臨床治療方式。Monk等[6]的研究提示，初診時使用過順鉑的患者，復(fù)發(fā)時再次使用順鉑的療效明顯減弱。Kuo等[7]對紫杉醇聯(lián)合奧沙利鉑治療復(fù)發(fā)性乳腺癌的療效進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)奧沙利鉑對初診時使用過順鉑的復(fù)發(fā)性宮頸癌患者CR為8.89%，PR為21.74%，總體有效率為47%。國內(nèi)有少量關(guān)于復(fù)發(fā)性宮頸癌療效研究的報道[8]，其主要觀察指標(biāo)包括了總有效率和不良反應(yīng)的發(fā)生情況，但關(guān)于鉑類用于復(fù)發(fā)性宮頸癌療效的研究報道少見。

本研究結(jié)果顯示，采用以順鉑為基礎(chǔ)的化療方案治療復(fù)發(fā)性乳腺癌時，PFI≥12個月的患者應(yīng)答率高于PFI＜12個月的患者；而采用以順鉑類似物為基礎(chǔ)的化療方案時，PFI不同的患者應(yīng)答率則無顯著性差異?？梢?，對于復(fù)發(fā)時間＜12個月的宮頸癌患者，宜換用順鉑類似物，如卡鉑、奈達(dá)鉑等；而復(fù)發(fā)時間大于或等于12個月的宮頸癌患者，則可結(jié)合其他情況，選用恰當(dāng)?shù)你K類化合物。國外有回顧性研究報道，采用含鉑化療方案治療428例宮頸癌患者，結(jié)合美國婦科腫瘤學(xué)會的前期研究，試圖解釋影響含鉑化療方案的預(yù)后因素，研究結(jié)果顯示，復(fù)發(fā)時間短于1年是4個不利于預(yù)后的因素之一[9]。Tanioka等[10]曾對65例復(fù)發(fā)性宮頸癌患者進(jìn)行研究，考察PFI與二線含鉑化療方案療效之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)12個月的PFI是影響腫瘤應(yīng)答的獨立因子，而6個月的PFI是影響患者生存時間的獨立因子。Matoda等[11]對復(fù)發(fā)性宮頸癌患者進(jìn)行了研究，考察PFI是否能作為二線含鉑化療方案應(yīng)答情況的一個預(yù)測因子，結(jié)果顯示，24個月的PFI是敏感與耐藥的分界線。以上每個研究所提出的臨界值都不一致，其根本原因可能在于研究本身的偏倚和局限性。

本研究結(jié)果顯示，順鉑與順鉑類似物不存在交叉耐藥，對于PFI＜6個月的患者，二線化療時給予順鉑或順鉑類似物，患者的PFS存在較顯著的差異，說明對于有順鉑使用史的復(fù)發(fā)性宮頸癌患者，順鉑與順鉑類似物之間不存在交叉耐藥。

綜上所述，對于復(fù)發(fā)性宮頸癌患者，二線化療方案取決于其初診時化療方案以及PFI的長短。初診時使用過順鉑且PFI＜6個月的患者復(fù)發(fā)后，可考慮換用其他順鉑類似物，以達(dá)到較好的療效。若其PFI大于6個月甚至12個月的患者，可酌情考慮選擇順鉑或者其他順鉑類似物，療效并無差異。本研究也存在一定的局限性，一是因本研究是一項回顧性研究，二是樣本量較小，可能存在選擇性偏倚。關(guān)于無鉑時間的臨界值，仍然需要大樣本、多中心的隨機(jī)對照研究來確定。

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Clinical Observation of Platinum Analogue in Treating Recurrent Cervical Cancer

Yuan Haoyu1,Yang Siyun2,Yi Hong1,Wang Peng1,Yu Yu1
(1.416 Hospital of Nucleus Industry Ministry,Chengdu,Sichuan,China 610051; 2.Nanchong Center Hospital,The Second Clinical Medical College of North Sichuan Medical College,Nanchong,Sichuan,China 637000)

ObjectiveTo investigate the effect of platinum analogue for treating recurrent cervical cancer.Methods The clinical data of patients with recurrent cervical cancer treated with cisplatin in the hospital from 2010 to 2015 were analyzed retrospectively.Results A total of 56 patients with recurrent cervical cancer were enrolled,the median age was 55 years old,and the effective rate was 25.00% after chemotherapy with platinum.The response rate upon the re-administration of cisplatin was compared between the patients without platinum of less than 12 months and more than 12 months,there were significant differences between the 26 patients(cisplatin group)treated with cisplatin based chemotherapy(0 vs 45.45%,P ＝ 0.018).However,there was no significant difference between the 30 patients(cisplatin analogue group) treated with cisplatin analogue (carboplatin ornedaplatin) based chemotherapy protocols (28.00% vs 40.0%,P ＝ 0.703).The median overall survival(OS)was 13.1 months for patients without platinum for less than 12 months,but 27.5 months for patients without platinum for more than 12 months.The median progression free survival(PFS)of patients without platinum for less than 6 months,7.5 months for the cisplatin analogue group and 3.1 months for the cisplatin group,with significant difference(P ＝ 0.049).The median PFS of patients without platinum for less than 12 months,5.3 months for the cisplatin analogue group and 3.9 months for the cisplatin group,without significant difference(P ＝ 0.531).Conclusion Cisplatin analogues are sensitive to recurrent cervical cancer in patients treated with cisplatin,and there is no cross-resistance between cisplatin and cisplatin analogues.

recurrent cervical cancer;cisplatin;cisplatin analogue;platinum analogue;cross-resistance

R969.4；R737.33

A

1006－4931(2017)17－0031－04

10.3969 ／j.issn.1006-4931.2017.17.010

四川省科技廳支撐項目[2016JY0192]。

袁浩宇，男，副主任藥師，研究方向為醫(yī)院藥學(xué)、臨床藥學(xué)，（電話）028-82991607（電子信箱）yhy416＠126.com。

楊思蕓，女，主任藥師，研究方向為醫(yī)院藥學(xué)、臨床藥學(xué)，（電子信箱）413305344＠qq.com。

2017－04－10；

2017－05－28)