劉文娜

（首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院，北京 100053）

不同劑量米非司酮治療圍絕經(jīng)期子宮肌瘤臨床對(duì)比研究

劉文娜

（首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院，北京 100053）

目的探討不同劑量米非司酮治療圍絕經(jīng)期子宮肌瘤的臨床療效及安全性。方法 選擇同期圍絕經(jīng)期子宮肌瘤患者90例，隨機(jī)均分為小劑量組與大劑量組，各45例。小劑量組予米非司酮12.5 mg／d，大劑量組予25 mg／d，均連續(xù)治療3個(gè)月。結(jié)果 治療后，兩組患者子宮體積與平滑肌瘤體積均顯著縮小(P＜0.05)；血清中黃體生成素（LH）、卵泡刺激素（FSH）、催乳素（PRL）、孕激素（P）和雌激素（E2）水平均顯著改善(P＜0.05)；兩組患者臨床療效比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(91.11%比 86.67%，P＞0.05)；大劑量組不良反應(yīng)發(fā)生率顯著高于小劑量組(22.22%比6.67%，P＜0.05)。結(jié)論 米非司酮治療圍絕經(jīng)期子宮肌瘤臨床療效顯著，首選小劑量(12.5 mg／d)方案可明顯減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

劑量；米非司酮；圍絕經(jīng)期；子宮肌瘤；臨床療效；安全性

圍絕經(jīng)期是指從女性卵巢功能衰退開(kāi)始至絕經(jīng)后的1年，在這段生理期內(nèi)女性體內(nèi)的激素水平與自身的生理狀態(tài)均會(huì)發(fā)生顯著變化，易導(dǎo)致生殖系統(tǒng)病變[1]。子宮肌瘤是女性生殖系統(tǒng)中常見(jiàn)的良性腫瘤，占女性良性腫瘤的50%，臨床主要表現(xiàn)為經(jīng)量增多、經(jīng)期延長(zhǎng)、腹痛、子宮不規(guī)則出血等。子宮肌瘤雖為良性腫瘤，但若不及時(shí)治療，仍會(huì)對(duì)患者的身心健康造成威脅[2]。目前，臨床治療子宮肌瘤主要采取手術(shù)治療與藥物治療的方式，因大多數(shù)患者對(duì)手術(shù)抱有恐懼心理，故藥物治療是治療子宮肌瘤的首選[3-5]。目前，藥物治療子宮肌瘤多采用米非司酮，但劑量的選擇仍無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，且不同劑量的米非司酮治療子宮肌瘤的臨床療效存在差異。本研究中比較了不同劑量米非司酮治療圍絕經(jīng)期子宮肌瘤的臨床療效及安全性，旨在探討米非司酮治療圍絕經(jīng)期子宮肌瘤的最適劑量，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《婦科疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)》中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；處于圍絕經(jīng)期；平滑肌瘤均為單個(gè)；平滑肌瘤的最大直徑小于5 cm?；颊呔炗喼橥鈺?shū)，本研究方案已獲我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：心、肝、腎等臟器功能不全；伴有女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤；就診前3個(gè)月內(nèi)使用過(guò)激素類藥物；有米非司酮使用禁忌；伴精神疾病或治療依從性差。

病例選擇與分組：選擇我院2015年10月至2016年9月收治的圍絕經(jīng)期子宮肌瘤患者90例。均分為小劑量組與大劑量組，各45例，小劑量組中，患者年齡46～53 歲，平均（48.2 ±3.6）歲；子宮大?。?37.5 ±13.2）cm3；平滑肌瘤大小（58.3 ± 8.1）cm3。大劑量組中，患者年齡47～55 歲，平均（49.6±3.8）歲；子宮大?。?40.5±14.4）cm3；平滑肌瘤大?。?0.9 ± 8.6）cm3。兩組患者的年齡結(jié)構(gòu)、平均肌瘤大小、身體基礎(chǔ)狀況等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法

兩組患者均于餐前口服米非司酮片（華潤(rùn)紫竹藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 H10950003，規(guī)格為每片 25 mg），小劑量組 12.5 mg ／d，大劑量組 25 mg ／d，均連續(xù)治療3個(gè)月。治療期間避免服用其他激素類藥物，所有患者治療依從性滿意，均能做到定時(shí)、定量治療。

1.3 觀察指標(biāo)與療效判定標(biāo)準(zhǔn)

就診時(shí)及治療3個(gè)月后所有患者均行B超檢查，測(cè)量子宮及肌瘤的三維徑線 a，b，c，依據(jù)公式 V＝0.523×a×b×c計(jì)算體積；就診時(shí)及治療3個(gè)月后早晨空腹?fàn)顟B(tài)下采靜脈血，采用放射免疫法檢測(cè)血清黃體生成素(LH)、卵泡刺激素(FSH)、催乳素(PRL)、孕激素(P)與雌激素(E2)水平。

參照文獻(xiàn)[7]相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)判定臨床療效。顯效：經(jīng)治療后平滑肌瘤體積縮小≥30%；有效：治療后平滑肌瘤體積縮小10%～29%；無(wú)效：治療后平滑肌瘤體積縮小＜10%；進(jìn)展：治療后平滑肌瘤的體積增大或出現(xiàn)新的平滑肌瘤?？傆行В斤@效+有效；記錄并比較患者治療過(guò)程中的不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 18.3統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)數(shù)資料以百分率(%)表示，計(jì)量標(biāo)準(zhǔn)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，分別行 χ2檢驗(yàn)與 t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見(jiàn)表1至表3。治療過(guò)程中，小劑量組出現(xiàn)惡心、嘔吐、乏力各1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為6.67%；大劑量組出現(xiàn)惡心3例，嘔吐、乏力、皮疹各2例，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高 1例(2.22%)，不良反應(yīng)發(fā)生率為22.22%(10／45)。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝ 4.406，P ＜ 0.05）。

表1 兩組患者子宮與體積平滑肌瘤體積變化比較(±s，cm3，n＝45)

表1 兩組患者子宮與體積平滑肌瘤體積變化比較(±s，cm3，n＝45)

注：與就診時(shí)比較，t＝2.306，2.197，2.419，2.211，aP ＜0.05；與小劑量組比較，t＝ 0.912，0.887，bP ＞ 0.05。

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表2 兩組患者血清激素水平變化比較(±s，n＝45)

表2 兩組患者血清激素水平變化比較(±s，n＝45)

注：與就診時(shí)比較，aP ＜0.05；小劑量組比較，bP ＞0.05。

檢測(cè)指標(biāo)小劑量組 大劑量組t值治療2周后1 3.2 8 ± 3.0 2 a 1 5.8 4 ± 3.6 5 a 1 1.6 4 ± 2.1 1 a 8.9 6 ± 3.5 9 a 1 6 8.9 6 ± 3 8.5 9 a就診時(shí)2 0.1 2 ± 4.2 3 2 5.0 3 ± 5.7 6 1 0.2 1 ± 1.9 6 1 6.9 8 ± 4.6 8 3 1 2.1 1 ± 6 5.2 4 t值組間比較t值L H(U／L)F S H( g／L)P R L( m o l／L)P(n m o l／m L)E 2(p m o l／m L)2.5 7 6 2.6 4 2 2.7 7 3 2.8 5 6 2.8 8 4就診時(shí)2 0.4 6 ± 4.3 1 2 5.2 9 ± 5.8 2 1 0.3 2 ± 2.0 2 1 7.0 7 ± 4.7 1 3 1 6.1 7 ± 6 6.7 1治療2周后1 2.9 7 ± 2.8 3 ab 1 5.2 4 ± 3.4 8 ab 1 1.8 9 ± 2.6 2 ab 8.2 6 ± 3.3 9 ab 1 6 3.2 6 ± 3 6.3 9 ab 2.6 1 3 2.7 0 2 2.8 1 4 2.8 7 7 2.9 0 2 0.9 1 6 0.8 8 3 0.8 9 6 0.9 3 4 0.8 0 7

表3 兩組患者臨床療效比較[例(%)，n＝45]

3 討論

子宮肌瘤是女性常見(jiàn)的生殖系統(tǒng)良性腫瘤，好發(fā)于子宮體，以肌壁間居多。子宮肌瘤的發(fā)生與患者的年齡存在密切聯(lián)系，女性圍絕經(jīng)期是子宮肌瘤好發(fā)時(shí)期，該時(shí)期的女性應(yīng)定期做子宮B超檢查[8]。圍絕經(jīng)期的子宮肌瘤體積多偏大，臨床治療可采取手術(shù)切除治療的方式，但手術(shù)治療創(chuàng)傷較大，且伴有生殖系統(tǒng)術(shù)后感染的風(fēng)險(xiǎn)，限制了手術(shù)治療被患者廣泛接受。目前，隨著醫(yī)療科技的發(fā)展，射頻消融術(shù)、子宮動(dòng)脈栓塞術(shù)也被臨床醫(yī)師運(yùn)用到子宮肌瘤的治療，但治療費(fèi)用高、操作難度大，很難在基層醫(yī)院廣泛開(kāi)展[9]。近年來(lái)，微創(chuàng)手術(shù)治療也被逐漸接受，更適合臨床癥狀較嚴(yán)重的子宮肌瘤患者，圍絕經(jīng)期子宮肌瘤患者的臨床癥狀相對(duì)較輕，也影響了此術(shù)式的推行，因此藥物治療被圍絕經(jīng)期子宮肌瘤患者廣泛接受。

子宮肌瘤的發(fā)病機(jī)制尚無(wú)定論，相關(guān)研究證實(shí)，肌瘤組織中雌二醇與雌激素受體均會(huì)顯著升高，在子宮肌瘤的發(fā)生與發(fā)展過(guò)程中雌激素起到了重要作用。圍絕經(jīng)期女性體內(nèi)激素水平會(huì)發(fā)生明顯變化，至完全絕經(jīng)后體內(nèi)雌激素水平可明顯降低，有些患者可出現(xiàn)平滑肌瘤萎縮的現(xiàn)象，提示抑制子宮肌瘤患者體內(nèi)雌激素水平可起到促進(jìn)肌瘤縮小的作用[10]。米非司酮屬于炔諾酮衍生物，是一種新型孕激素受體阻斷藥物，無(wú)孕激素活性，通過(guò)將丙炔基團(tuán)取代炔諾酮17位上的乙炔基團(tuán)而增強(qiáng)了與孕激素受體的親和力，同時(shí)通過(guò)增加11β位二甲胺苯基團(tuán)的連接而增強(qiáng)了受體結(jié)合的穩(wěn)定性[11]。米非司酮具有抗孕激素活性，還具有較弱的雄激素活性，生物利用度高，口服方便，血漿蛋白結(jié)合率高，半衰期較長(zhǎng)，但有惡心、嘔吐、乏力等不良反應(yīng)，部分患者還會(huì)有肝腎功能損傷，以及丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高的現(xiàn)象；對(duì)于未絕經(jīng)的女性，還會(huì)引起月經(jīng)周期延長(zhǎng)，甚至閉經(jīng)[12]。目前，臨床對(duì)于米非司酮的治療劑量選取仍有較大爭(zhēng)議，尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。

米非司酮與孕激素受體阻斷性結(jié)合后，可對(duì)孕激素產(chǎn)生較強(qiáng)的抑制作用，抑制了平滑肌瘤的進(jìn)一步生長(zhǎng)[11]；同時(shí)，可在短期內(nèi)促進(jìn)機(jī)體內(nèi)血清孕激素水平的升高，導(dǎo)致丘腦-垂體-卵巢軸負(fù)反饋?zhàn)饔玫募ぐl(fā)，降低體內(nèi)FSH的分泌，維持LH的水平，降低體內(nèi)雌激素與孕激素的水平，阻滯子宮肌瘤的生長(zhǎng)。米非司酮可對(duì)機(jī)體內(nèi)血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（VEGF）等生長(zhǎng)因子與受體產(chǎn)生影響，抑制VEGF的功能[13]。VEGF是一種有絲分裂素，與VEGFR1或VEGFR2結(jié)合后可促進(jìn)毛細(xì)血管的遷移與增殖，通過(guò)促進(jìn)毛細(xì)血管管腔的形成而促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)。米非司酮可通過(guò)抑制VEGF的功能，達(dá)到抑制子宮肌瘤生長(zhǎng)的目的。小劑量與大劑量米非司酮治療圍絕經(jīng)期子宮肌瘤均可顯著縮小肌瘤體積(P＜0.05)，改善血清中 LH，F(xiàn)SH，PRL，P 和 E2水平(P ＜0.05)，但兩者臨床療效相當(dāng)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。與小劑量米非司酮相比，大劑量米非司酮會(huì)顯著提高患者不良反應(yīng)的發(fā)生率(P＜0.05)。

綜上所述，米非司酮治療圍絕經(jīng)期子宮肌瘤臨床療效顯著，首選小劑量(12.5 mg／d)方案，可明顯減少患者治療期間的不良反應(yīng)。

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Comparative Study of Different Doses of Mifepristone in Treating Perimenopausal Women with Hysteromyoma

Liu Wenna
(Xuanwu Hospital of Capital Medical University,Beijing,China 100053)

ObjectiveTo compare the clinical effect and safety of different doses of mifepristone in treating perimenopausal women with hysteromyoma.Methods Totally 90 perimenopausal women with hysteromyoma were selected and randomly divided into the low-dose group and the high-dose group,45 cases in each group.The low-dose group was given mifepristone 12.5 mg ／d,while the high-dose group was given mifepristone 25 mg ／d.The two groups were treated continuously for 3 months.Results After treatment,the volume of uterine and hysteromyoma in the two groups were significantly decreased(P ＜ 0.05),the levels of LH,FSH,PRL,P and E2in serum were significantly improved (P ＜ 0.05),there was no significant difference in the clinical effective rate in two groups(91.11% vs 86.67%,P ＞ 0.05),the incidence rate of adverse reactions in the high-dose group was significantly higher than that in the low-dose group(22.22% vs 6.67%,P ＜ 0.05).Conclusion The clinical effect of mifepristone in the treatment of perimenopausal women with hysteromyoma is good,the small dose(12.5 mg ／d)program should be selected to significantly reduce the incidence of adverse reactions.

dose;mifepristone;perimenopause;hysteromyoma;clinical effect;safety

R969.4；R737.33；R984

A

1006－4931(2017)17－0028－03

10.3969 ／j.issn.1006-4931.2017.17.009

劉文娜（1983-），女，大學(xué)本科，藥師，研究方向?yàn)樽訉m肌瘤的診治，(電子信箱)654300565＠qq.com。

2017－04－06)