賀宗毅 ，張德利 ，李 卿 ，邢康康 ，陳仕江

（1.重慶市中藥研究院，重慶 400065； 2.重慶市中藥資源學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，重慶 400065；3.中國中醫(yī)科學(xué)院·中藥資源中心重慶分中心，重慶 400065）

·專論·

我國紅豆杉藥材人工培植研究及思考

賀宗毅1，2，3，張德利1，2，3，李 卿1，邢康康1，2，3，陳仕江1，2，3

（1.重慶市中藥研究院，重慶 400065； 2.重慶市中藥資源學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，重慶 400065；3.中國中醫(yī)科學(xué)院·中藥資源中心重慶分中心，重慶 400065）

目的了解我國紅豆杉藥用資源培植及紫杉醇產(chǎn)能現(xiàn)狀。方法 通過文獻(xiàn)檢索、業(yè)內(nèi)人士提供信息和網(wǎng)絡(luò)檢索的方式，獲得紅豆杉培植基地信息，再進(jìn)行實(shí)地調(diào)研。結(jié)果 對四川、重慶、云南、貴州、福建、浙江等13個(gè)省市的57個(gè)紅豆杉人工培植基地及廠家進(jìn)行了實(shí)地調(diào)研。紅豆杉藥用資源人工培植基地主要分布在我國東部、東南沿海及西南一帶。品種以曼地亞紅豆杉和南方紅豆杉為主；育苗方式為實(shí)生苗培育和扦插法；經(jīng)營方式以苗木售賣為主。結(jié)論 企業(yè)主要以提取紫杉醇前體物質(zhì)出口為主，未發(fā)現(xiàn)紫杉醇全合成的廠家，因此市場上流通的紫杉醇原料及制劑仍將依賴于紅豆杉植株提取。

紅豆杉；紫杉醇；人工培植；思考

紅豆杉 Taxusspp.又名紫杉，是紅豆杉科 Taxaceae紅豆杉屬 Taxus植物的總稱。《本草推陳》較早記載了紅豆杉的功效：“紫杉可入藥，葉及小枝為利尿通經(jīng)藥，用于腎臟病、糖尿病有卓效，用皮易引起嘔吐，用木部及葉則不吐?！薄稏|北藥用植物志》中明確描述了紅豆杉具有軟堅(jiān)散結(jié)、排毒解毒、溫腎通經(jīng)、利尿消腫等功效，并將紅豆杉枝葉、莖列為抗癌主藥。Wani等[1]首次從短葉紅豆杉T.brevifolia分離出具有抗癌活性的成分——紫杉醇。經(jīng)過近30余年的研究，紫杉醇藥物除用于治療晚期卵巢癌和乳腺癌外[2-4]，其藥理作用已擴(kuò)展到軟組織肉瘤、消化道癌、非小葉性肺癌等[5-9]多種癌癥的治療。另外，紫杉醇在艾滋病、多發(fā)性硬化癥[10]、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎[11]、藥物涂層支架[12]等領(lǐng)域也展現(xiàn)了良好的治療效果及應(yīng)用前景。20世紀(jì)80年代末、90年代初，在美國和歐洲“紫杉醇熱”的影響下，我國各地紛紛開發(fā)利用紅豆杉資源，國外公司更是將中國作為紅豆杉原料基地，引發(fā)云南、四川等地野生紅豆杉資源遭受掠奪式采伐，致使紅豆杉資源一度瀕臨滅絕。紅豆杉被列為一級瀕危保護(hù)植物后，瘋狂采伐紅豆杉的現(xiàn)象才被遏制[13]。近年來，國內(nèi)外學(xué)者利用分子生物學(xué)[14-16]、胚胎學(xué)[17-19]、組織培養(yǎng)[20-22]等技術(shù)手段對紅豆杉進(jìn)行了種群結(jié)構(gòu)、遺傳多樣性、功能基因克隆分析等多方面的研究，為研究該珍稀瀕危藥用植物代謝調(diào)控、種質(zhì)資源的保護(hù)利用提供了研究基礎(chǔ)。但現(xiàn)階段紫杉醇醫(yī)藥原料仍來源于紅豆杉植物，野生紅豆杉資源仍面臨著被偷伐的危險(xiǎn)，形勢嚴(yán)峻。為了解目前紅豆杉藥用資源和紫杉醇產(chǎn)能現(xiàn)狀，本調(diào)查中對我國紅豆杉藥用資源人工培植現(xiàn)狀進(jìn)行了研究，并提出了相應(yīng)的思路和建議，以期為紫杉醇原料的增產(chǎn)提供參考。

1 紅豆杉人工培植現(xiàn)狀

1.1 培植基地區(qū)域分布

以省市區(qū)縣為行政區(qū)域?qū)⑺杏行У娜斯ぜt豆杉培植基地信息匯總，共有57個(gè)基地，結(jié)果見表1。紅豆杉屬植物主要分布于北半球溫帶至中亞熱帶地區(qū)。我國共有4種1變種，南方紅豆杉在我國南方省份的500～2 000 m海拔地帶均可培植[23]；東北紅豆杉主要分布于吉林長白山地區(qū)，多生于海拔500～1 000 m的弱酸性土地帶[24]；西藏紅豆杉為喜馬拉雅山特有種，主要分布于西藏2 000～3 500 m的地帶[25]；云南紅豆杉主要分布于云南西北及西部，四川西南部和西藏東南部等地[26]；中國紅豆杉為我國特有種，南方各省1 000～1 200 m的高山上均有分布[27]；曼地亞紅豆杉是以歐洲紅豆杉為父本與東北紅豆杉為母本的1個(gè)天然雜交種，是已篩選出的紫杉醇含量較高的優(yōu)良品種[28]，在我國南方地區(qū)有大面積種植。由表1可知，重慶和四川紅豆杉人工培植基地?cái)?shù)量最多，共25個(gè)，占總基地?cái)?shù)量的43.86%；福建省6個(gè)，占總基地?cái)?shù)量的 10.53%；云南省5個(gè)，占總基地?cái)?shù)量的8.77%；浙江省和山東省各4個(gè)；湖北省、湖南省和吉林省各3個(gè)；遼寧、貴州、陜西、江蘇各1個(gè)。各省市對紅豆杉培植的熱情均較高。從行政地域分布來看，南方地區(qū)培植紅豆杉的基地?cái)?shù)量顯著多于北方地區(qū)，且規(guī)模遠(yuǎn)大于北方（P＜0.01），這與南方溫和、濕潤的氣候，符合紅豆杉生長的生物學(xué)特性有關(guān)。

表1 紅豆杉人工培植基地現(xiàn)狀

1.2 培植基地面積分析

以培植基地所在市區(qū)縣的培植總面積為單位進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果見表2?？芍?jīng)實(shí)地調(diào)查的培植基地總面積為9 628.2 hm2，南方地區(qū)紅豆杉培植面積顯著大于北方（P＜0.01）；而南方地區(qū)的重慶、江蘇地區(qū)呈現(xiàn)迅猛發(fā)展的態(tài)勢，這與當(dāng)?shù)卣囊龑?dǎo)及實(shí)力企業(yè)的介入密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，紅豆杉培植從以個(gè)體戶、私人企業(yè)為主的小規(guī)模培植逐漸向大型民營企業(yè)和政府引導(dǎo)下的上市公司過渡，尤其是在紅豆杉下游產(chǎn)業(yè)鏈的延伸領(lǐng)域，當(dāng)?shù)卣畢⑴c幫扶的力度越來越大；在紅豆杉培植分工上，每個(gè)省市的個(gè)體戶和部分私人企業(yè)主要從事紅豆杉實(shí)生苗或扦插苗的繁育，為資金實(shí)力雄厚的企業(yè)提供紅豆杉樹苗或藥用資源。雖然紅豆杉資源人工培植的發(fā)展態(tài)勢較好，但每個(gè)省市均未形成紅豆杉-紫杉醇產(chǎn)業(yè)技術(shù)聯(lián)盟，力量分散。

表2 基地面積統(tǒng)計(jì)分析

1.3 培植品種

由表1可知，除云南省以培植云南紅豆杉為主、東北以培植東北紅豆杉為主外，其他各基地培植的紅豆杉種類以南方紅豆杉和曼地亞紅豆杉為主，其中培植曼地亞紅豆杉的基地有43個(gè)，占總基地?cái)?shù)量的75.44%；培植南方紅豆杉的基地有28個(gè)，占總基地?cái)?shù)量的49.12%。各省市以培植曼地亞紅豆杉為主，這一結(jié)果與曼地亞紅豆杉中紫杉醇及其前體含量高相關(guān)。

1.4 培植基地經(jīng)營方式

目前，紅豆杉培植基地主要的營收方式有紅豆杉苗木出售、苗木+盆景、苗木+盆景+生態(tài)旅游+林下養(yǎng)殖、苗木+盆景+中間體原料和苗木+盆景+工藝品。其中所有培植基地均有苗木出售；而“苗木+盆景”的培植基地有 47個(gè)，占 82.46%；采取“苗木 +盆景+生態(tài)旅游+林下養(yǎng)殖”方式的有 2個(gè)，占3.51%；采取“苗木 +盆景+中間體原料”方式的有2個(gè)，占3.51%；采取“苗木+盆景+工藝品”方式的有1個(gè)，占1.75%。結(jié)果表明，培植基地為了獲得經(jīng)營性收入，均廣泛出售自家的苗木或盆景，或發(fā)展其他副業(yè)，盡可能地賺取利潤，而從紅豆杉植株提取紫杉醇的企業(yè)少，有些企業(yè)的生產(chǎn)線仍在籌建中，即使有紫杉醇生產(chǎn)線，也由于沒有足夠的紅豆杉資源，因此每年只能保持?jǐn)?shù)月的生產(chǎn)周期。說明紫杉醇原料仍供不應(yīng)求，其來源受制于紅豆杉資源。

2 紫杉醇產(chǎn)能調(diào)研

紫杉醇分子結(jié)構(gòu)復(fù)雜，分子中有眾多功能基團(tuán)和立體的化學(xué)特征[29]，目前全化學(xué)合成仍無法進(jìn)行規(guī)?；a(chǎn)?；瘜W(xué)半合成[30]是以紅豆杉枝葉中所含的紫杉醇類似物或前體物經(jīng)過復(fù)雜的化學(xué)反應(yīng)，轉(zhuǎn)化為紫杉醇[31]。半合成法在本質(zhì)上與直接提取紫杉醇的方法沒有區(qū)別，依然給野生紅豆杉植物的生存及生態(tài)環(huán)境帶來極大的威脅和破壞，利用紅豆杉細(xì)胞離體培養(yǎng)生產(chǎn)紫杉醇一直被認(rèn)為是解決紫杉醇藥源問題的較有希望的途徑之一[32]，具有不破壞野生植物資源和不污染環(huán)境的優(yōu)勢[33]。但該方法因植物細(xì)胞遺傳與生理的不穩(wěn)定性、褐化現(xiàn)象[34-35]，使得在培養(yǎng)過程中高產(chǎn)細(xì)胞系不能實(shí)現(xiàn)高效表達(dá)，同時(shí)對反應(yīng)器及培養(yǎng)條件要求較高、價(jià)格昂貴等，均是利用該方法工業(yè)化生產(chǎn)紫杉醇急需解決的問題。利用微生物發(fā)酵生產(chǎn)紫杉醇是解決紫杉醇藥源較有效、較有前景的方法之一[36]。Stierle等[37]首次從短葉紅豆杉中分離出1株可產(chǎn)紫杉醇的安德魯紫杉菌Taxomyces andreanae后，已有30余種產(chǎn)紫杉醇的真菌被分離，其中絕大多數(shù)屬于子囊菌或半知菌。隨后發(fā)現(xiàn)的產(chǎn)紫杉醇真菌小孢盤多毛孢菌Pestalotiopsis microspora產(chǎn)紫杉醇的得率為 60 ～ 70 μg／L[38]， Brevibacterium sp.得率達(dá)400 μg／L?？蒲泄ぷ髡咄ㄟ^野生菌株的篩選、誘變育種選育及遺傳技術(shù)手段改造基因工程菌種等，不斷獲得產(chǎn)紫杉醇能力越來越高的菌株[39]。與其他方法相比，微生物發(fā)酵法具有規(guī)模大、成本低、易工業(yè)化的特點(diǎn)，只要選育到1株產(chǎn)紫杉醇的工程菌株（發(fā)酵菌絲體及發(fā)酵液中產(chǎn)紫杉醇的含量不低于1 mg／L），即可通過大規(guī)模液態(tài)發(fā)酵法實(shí)現(xiàn)紫杉醇原料的產(chǎn)業(yè)化[40-41]。

紫杉醇是目前發(fā)現(xiàn)的唯一可促進(jìn)微管聚合和穩(wěn)定已聚合微管的藥物[42]。1992年，紫杉醇針劑上市，2000年后該產(chǎn)品保護(hù)期結(jié)束。目前，我國具有生產(chǎn)紫杉醇針劑批文的藥廠有80余家，由于受資源的限制，保持生產(chǎn)的只有哈藥集團(tuán)生物工程有限公司、海南中化聯(lián)合制藥工業(yè)股份有限公司等。企業(yè)主要以提取紫杉醇前體物質(zhì)出口為主，尚無紫杉醇全合成的廠家。

由表3可見，目前我國部分省市具有產(chǎn)出紫杉醇的能力且產(chǎn)量差距較大。年產(chǎn)100 kg及以上的產(chǎn)區(qū)只有重慶和上海。20世紀(jì)80年代末、90年代初產(chǎn)能較強(qiáng)的云南省由于受到紅豆杉資源保護(hù)的限制致其產(chǎn)能嚴(yán)重萎縮，現(xiàn)原料年產(chǎn)能20 kg。目前，我國紫杉醇的年總產(chǎn)量有661 kg，總產(chǎn)值1 833.4萬美元。

3 思考及建議

沿重慶、四川、陜西、云南、貴州、湖南、福建、江蘇、浙江一線，考察分析具有實(shí)際規(guī)模的57個(gè)紅豆杉人工培植基地[43]。由表1可知，紅豆杉人工培植基地面積大小不一，介于0.7～2 400 hm2，以個(gè)體戶及民營企業(yè)培植為主，以培植曼地亞紅豆杉和南方紅豆杉為主。除云南紅豆杉在云南有大面積培植外，中國紅豆杉、東北紅豆杉和西藏紅豆杉在考察區(qū)域內(nèi)未見大規(guī)模培植。由于紅豆杉生長緩慢，紫杉醇含量低且其全合成仍處于實(shí)驗(yàn)室階段，因此紫杉醇的供應(yīng)仍將依賴于紅豆杉資源，可以推測，紅豆杉培植面積仍會增加。在紫杉醇產(chǎn)能方面，我國少數(shù)省市具備生產(chǎn)和出口紫杉醇原料的能力，西南地區(qū)的醫(yī)藥企業(yè)是主要生產(chǎn)者，全年均保持生產(chǎn)。我國人工培植紅豆杉總面積大，但均較分散。國內(nèi)企業(yè)所生產(chǎn)的紫杉醇均用于出口，供國外企業(yè)生產(chǎn)紫杉醇制劑用?？傊?，在很長一段時(shí)間內(nèi)我國處于紅豆杉資源及紫杉醇原料供應(yīng)的主體地位將不會改變。鑒于此，在紅豆杉研究工作中，筆者建議從以下幾方面開展相關(guān)研究。

表3 2015年9月至2016年9月紫杉醇產(chǎn)能情況

選育優(yōu)良紅豆杉品種：優(yōu)良的紅豆杉藥用品種直接關(guān)系著紫杉醇的產(chǎn)量及工業(yè)提取成本。通過種內(nèi)、種間雜交技術(shù)，研究雜交子代紫杉醇或紫杉烷類物質(zhì)的生成規(guī)律，以期選育出達(dá)到藥用要求的紅豆杉新品種。

引導(dǎo)建立紅豆杉中藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(GAP)培植基地：規(guī)范化的紅豆杉培植基地是保證有效成分含量的關(guān)鍵。在分析各地區(qū)土壤、氣候及是否具有野生生長歷史的基礎(chǔ)上，規(guī)范種質(zhì)種苗、移栽時(shí)機(jī)及培植技術(shù)規(guī)程，指導(dǎo)培植人員進(jìn)行規(guī)范化種植。同時(shí)，利用現(xiàn)代科技加強(qiáng)對培植的藥用植株的質(zhì)量控制，如以化學(xué)指紋圖譜和標(biāo)志性成分含量測定、株高及地上部分植株生物量相結(jié)合的方法定性定量綜合評價(jià)紅豆杉藥用質(zhì)量。

繼續(xù)深入研究產(chǎn)紫杉醇的途徑：在眾多產(chǎn)紫杉醇的方法中，微生物發(fā)酵法最具應(yīng)用前景，無論是從生態(tài)還是經(jīng)濟(jì)角度，都是解決藥源問題的有效途徑。以往的研究重點(diǎn)集中于產(chǎn)紫杉醇內(nèi)生菌的生物多樣性及紫杉醇生物合成途徑上，對菌株自身的生理生化特性、產(chǎn)紫杉醇培養(yǎng)特性及菌株遺傳特性研究不深入?？赏ㄟ^遺傳改良、菌株生長模式調(diào)節(jié)等相結(jié)合的方式，以期讓菌株生長出大量菌絲體，培養(yǎng)周期縮短，達(dá)到產(chǎn)量提高的目的。

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Research and Reflection on Artificial Cultivation of Taxus Spp.in China

He Zongyi1,2,3,Zhang Deli1,2,3,Li Qing1,Xing Kangkang1,2,3,Chen Shijiang1,2,3
(1.Chongqing Academy of Chinese Materia Medica,Chongqing,China 400065; 2.Chongqing Key Laboratory of Chinese Medicine Resources,Chongqing,China 400065; 3.Chongqing Sub-Center of the National Resource Center for Chinese Materia Medica,China Academy of Chinese Medical Sciences,Chongqing,China 400065)

ObjectiveTo understand the artificial cultivation of Taxus Spp.medicinal resources and production capacity status of taxinol in China.Methods Through the literature search,the information provided by the industry and the way of network retrieval,the informations of the cultivation base of Taxus Spp.were obtained,and the field investigation was conducted according to the collected informations.Results Field investigations were conducted on 57 artificial cultivation bases of Taxus Spp.and factories in 13 provinces and cities,including Sichuan,Chongqing,Yunnan,Guizhou,Fujian,Zhejiang provinces and etc.The artificial cultivation bases were distributed in the eastern,southeast and southwest of China.The main varieties were Taxus media and Taxus chinensis,the main raising seedling models were seedling cultivation and cottage,the main business model was seedlings sold.Conclusion The enterprises mainly extract the precursor of taxinol for export,no manufacturers for producing total synthesis of taxinol were found.Therefore,taxinol and its preparations in the market will still depend on the extraction of Taxus Spp..

Taxus Spp.;taxinol;artificial cultivation;reflection

R282.2；R282.71

A

1006－4931(2017)17－0001－05

10.3969 ／j.issn.1006-4931.2017.17.001

重慶市基本科研業(yè)務(wù)費(fèi)計(jì)劃項(xiàng)目[2015cstc-jbky-01906]；重慶市衛(wèi)生局中醫(yī)藥科研項(xiàng)目[zy201602093]。

賀宗毅（1986-），男，碩士研究生，助理研究員，主要從事珍稀瀕危藥材繁育及可持續(xù)利用的研究。

陳仕江（1967-），男，大學(xué)本科，研究員，主要從事中藥資源保護(hù)與再生研究，（電子信箱）shijiangchen＠163.com。

2017－05－09)