王寶紅 郭守娟 張丹丹 李國文

1.鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 放療科 河南 鄭州 450052； 2.鄭州大學(xué)附屬鄭州中心醫(yī)院 放療科 河南 鄭州 450007)

·臨床研究·

替莫唑胺聯(lián)合放療治療非小細胞肺癌腦轉(zhuǎn)移的效果觀察

王寶紅1郭守娟2張丹丹1李國文1

1.鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 放療科 河南 鄭州 450052； 2.鄭州大學(xué)附屬鄭州中心醫(yī)院 放療科 河南 鄭州 450007)

目的探討替莫唑胺(TMZ)聯(lián)合放療治療非小細胞肺癌(NSCLC)腦轉(zhuǎn)移的臨床效果。方法選取鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院2014年9月至2015年12月收治的78例患者，均經(jīng)病理學(xué)診斷為NSCLC，腦磁共振(MRI)提示腦轉(zhuǎn)移灶≤3個，最大轉(zhuǎn)移灶直徑為4.3 cm。將這78名患者隨機分為放療組和聯(lián)合組：放療組僅給予放射治療，先行全腦照射(whole brain radiotherapy，WBRT)，處方劑量為36 Gy，每次為2 Gy，每周5次，共18次，5次/周，治療結(jié)束后對轉(zhuǎn)移灶進行縮野適形調(diào)強局部加量，處方劑量為24 Gy，每次2 Gy，每周5次，共12次；聯(lián)合組給予同步放化療，放療的處理同放療組，同步化療給予TMZ 75 mg/(m2·d)，早晨空腹溫水送服，至放療結(jié)束。放療結(jié)束后1個月復(fù)查頭部增強MRI，比較兩組的近期療效；以后每3個月復(fù)查1次，直至失訪或死亡。結(jié)果放療組、聯(lián)合組的近期有效率分別為58.5%、81.0%(P=0.018)，中位生存時間分別為7個月和12個月(P=0.021)，兩組患者在治療期間不良反應(yīng)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論放療聯(lián)合TMZ治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移的近期療效優(yōu)于單純放射治療，且將中位生存時間延長5個月，患者從中獲益更大。

放射治療；非小細胞肺癌；腦轉(zhuǎn)移；替莫唑胺

腦是非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)的常見轉(zhuǎn)移部位之一，臨床上有10%～30%的NSCLC患者發(fā)生腦轉(zhuǎn)移[1]。其中惡性腫瘤腦轉(zhuǎn)移所致的顱高壓引起的頭痛、惡心、嘔吐等癥狀，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。僅給予甘露醇、地塞米松等支持治療的患者的中位生存期為1～2個月[2]。另外，有研究發(fā)現(xiàn)，顱外轉(zhuǎn)移是肺癌腦轉(zhuǎn)移生存時間的獨立預(yù)測因素[3]。目前腦轉(zhuǎn)移的標(biāo)準(zhǔn)治療有全腦放療(WBRT)、立體定向放射以及外科手術(shù)[4]。但是，腦轉(zhuǎn)移患者的最佳治療方案尚無統(tǒng)一結(jié)論。因具有穿過血腦屏障、放療增敏的特點，替莫唑胺(tomozolomide，TMZ)被廣泛應(yīng)用于腦部轉(zhuǎn)移瘤的治療?，F(xiàn)將鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院2014年9月至2015年12月收治的78例患者分為放療組和聯(lián)合組，比較兩組治療效果。

1 資料與方法

1.1臨床資料選取鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院2014年9月至2015年12月收治的78例患者，均經(jīng)病理學(xué)證實為NSCLC，腦增強MRI提示顱內(nèi)占位性病變≤3個，最大轉(zhuǎn)移灶直徑為4.3 cm。所有患者KPS≥70分，預(yù)期生存期>3個月。既往均無腦部轉(zhuǎn)移瘤放療史、手術(shù)史。血液及生化指標(biāo)基本正常，無嚴(yán)重的實質(zhì)臟器功能損害。其中男45例，女33例，年齡為19～78歲，中位年齡56歲；鱗癌52例，腺癌26例。男女之間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)； 病理類型上比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組臨床資料比較(n)

1.2治療方法所有患者均經(jīng)CT掃描定位，定位層厚3 mm，掃描范圍自顱頂至環(huán)狀軟骨，由同一放療醫(yī)師勾畫CTV及危及器官，包括眼球、晶體、視神經(jīng)、視交叉、垂體、腦干、脊髓，經(jīng)同一物理師制定計劃，6 MeV X線頭顱雙側(cè)對穿照射，處方劑量為36 Gy，每次為2 Gy，每周5次，共18次；結(jié)束后重新定位，同時行腦增強MRI，在CT-MRI融合圖像上勾畫大體腫瘤體積(Gross tumor volume,GTV)，處方劑量為24 Gy，每次2 Gy，每周5次，共12次。聯(lián)合組在放療第1天給予TMZ膠囊(蒂清，江蘇天士力帝益藥業(yè)有限公司)75 mg/(m2·d)，早晨空腹整粒溫水送服，至放療結(jié)束。放療期間據(jù)病情給予甘露醇或甘油果糖、地塞米松等降顱壓，奧美拉唑、托烷司瓊等護胃、止吐治療。后續(xù)可給予原發(fā)灶的治療。

1.3評價標(biāo)準(zhǔn)評估方法按WHO標(biāo)準(zhǔn)，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)及進展(PD)；CR：指所有病灶完全消失；PR：與基線最大直徑之和比較，靶病灶最大徑之和至少縮小30%；SD：介于緩解及進展之間；PD：靶病灶最大徑之和較基線最大直徑之和增大≥20%或出現(xiàn)新病灶。其中，CR+PR評定為有效；SD+PD為無效。

1.4隨訪所有患者第1次隨訪時間是放療結(jié)束后1個月，以后每3個月復(fù)查1次，直至失訪或死亡，復(fù)查項目包括腦MRI、血常規(guī)、肝腎功能等。

1.5統(tǒng)計學(xué)處理采用SPSS 21.0統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進行分析：兩組的近期治療效果采用χ2檢驗，用Kaplan-Meier法進行生存分析，Log-rank法假設(shè)檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1近期療效隨訪時間1～24個月(截止2016年6月31日)，中位隨訪時間為13個月。隨訪率為100%，其中1例死于腦血管意外。放療組和聯(lián)合組的近期有效率分別為58.5%、81.1%。聯(lián)合組的有效率較全腦組高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.018<0.05)。見表2。

表2 兩組近期治療效果比較(n，%)

2.2生存時間放療組和聯(lián)合組的中位生存時間分別為7個月和12個月，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.021<0.05)。見圖1。

圖1 兩組生存曲線比較

2.3不良反應(yīng)放療期間常見的急性毒性反應(yīng)消化道反應(yīng)(厭食、惡心、嘔吐等)及骨髓抑制(Ⅰ～Ⅱ度)，經(jīng)止吐、升白細胞等對癥治療后均能耐受放化療。放療期間未見嚴(yán)重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應(yīng)。

3 討論

肺癌的發(fā)病率占惡性腫瘤的首位，也是腫瘤性死亡的首要病因[5]。每年全球約有1 600萬人死于此病，占全球死亡人數(shù)的19%[6]。NSCLC腦轉(zhuǎn)移的治療為姑息性治療，主要是減輕患者的臨床癥狀，提高生存質(zhì)量，延長生存期。全腦放療對腦轉(zhuǎn)移瘤的局部控制率的效果是肯定的[7]。作為腦轉(zhuǎn)移的治療方法之一，TMZ減輕了腦轉(zhuǎn)移瘤的臨床癥狀，并且延長了患者的中位生存時間[8]。正常情況下化療藥很難通過血腦屏障，從而使化療效果大打折扣。TMZ是2代口服烷化劑，易于透過血腦屏障，是廣譜的抗癌藥，被廣泛應(yīng)用于膠質(zhì)瘤以及腦轉(zhuǎn)移瘤的治療[9]。另外，TMZ有一定的放療增敏作用[10]。放療能打開血腦屏障，使化療藥進入腦脊液發(fā)揮作用[11]。Verger等[12]研究顯示，兩組患者在治療期間，并沒有發(fā)生急性嚴(yán)重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷，嚴(yán)重的血液學(xué)毒性及消化道反應(yīng)在聯(lián)合組也很少見。Antonadou等[13]的隨機試驗研究顯示，全腦放療組、全腦放療聯(lián)合TMZ組的中位OS分別是7.0個月和8.6個月。韋燕等[14]關(guān)于放療聯(lián)合TMZ治療腦轉(zhuǎn)移瘤的實驗顯示，放療組和聯(lián)合組的中位生存期分別為10個月和14個月，兩組患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。以上結(jié)果與本研究結(jié)果的不同之處可能在于：①其他研究對病理分型并未限制，選取的乳腺癌患者占多數(shù)，本研究選取的均為NSCLC；②本研究選取的患者顱內(nèi)占位性病變≤3個，最大轉(zhuǎn)移灶直徑為4.3 cm，預(yù)期生存期>3個月，且無顱外轉(zhuǎn)移灶；③其他研究在全腦放療后未再對轉(zhuǎn)移灶調(diào)強局部加量，或者是對轉(zhuǎn)移灶的局部加量方式為三維適形；④TMZ的應(yīng)用不同，國外研究應(yīng)用的TMZ是泰道，而國內(nèi)研究大多使用蒂清；⑤放療期間，不同實驗采用的口服劑量也有所不同；⑤放療結(jié)束后，本實驗未再周期性口服TMZ，而其他實驗則口服3～6個周期不等。

本研究結(jié)果顯示：放射治療聯(lián)合TMZ，可以提高非小細胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的近期局部控制率，延長中位生存時間，減輕患者的顱腦高壓癥狀、提高患者的生存質(zhì)量。對于患者，放療聯(lián)合TMZ的治療方法是安全的，不良反應(yīng)也可以耐受，嚴(yán)重的急性毒性反應(yīng)很少見。但是由于本研究樣本量較少，沒有參考分子生物學(xué)數(shù)據(jù)，所以本實驗結(jié)果還需要大樣本、前瞻性的實驗來證實。

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李國文，E-mail：Lgw0371@163.com。

R 734.2doi: 10.3969/j.issn.1004-437X.2017.18.012

2016-11-02)