金德龍，張雪梅，劉 煥，鄭云馨，周 靜

(徐州工業(yè)職業(yè)技術(shù)學(xué)院化學(xué)工程學(xué)院，江蘇 徐州 221140)

N-叔丁氧羰基哌嗪的合成新工藝

金德龍，張雪梅，劉 煥，鄭云馨，周 靜

(徐州工業(yè)職業(yè)技術(shù)學(xué)院化學(xué)工程學(xué)院，江蘇徐州221140)

報(bào)道了N-叔丁氧羰基哌嗪的合成新工藝，以無水哌嗪和二碳酸二叔丁酯為原料，在冰醋酸介質(zhì)中發(fā)生親核取代反應(yīng)，生成N-叔丁氧羰基哌嗪。討論了反應(yīng)物配比，反應(yīng)溫度和反應(yīng)時(shí)間與收率的關(guān)系。確定了最佳反應(yīng)條件：無水哌嗪和二碳酸二叔丁酯的摩爾比為1:1.0，反應(yīng)溫度為0～5℃，反應(yīng)時(shí)間為8h，收率達(dá)64.71%。通過IR對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行了結(jié)構(gòu)確證。

哌嗪；N-叔丁氧羰基哌嗪；親核取代反應(yīng)

N-叔丁氧羰基哌嗪是一種重要的醫(yī)藥中間體，用于合成許多具有生物活性的化合物，目前文獻(xiàn)化合物有：1、3-[4-(7-氯喹啉-4-基)哌嗪-1-基]丙酸[1]，該化合物是抗瘧藥哌喹的體內(nèi)代謝物，同樣具有抗虐活性，它的合成為以4-哌喹基喹啉為母核的衍生物的合成，以及新型抗瘧藥的研發(fā)提供了依據(jù)。2、哌嗪甲酰胺類化合物[2]，這類化合物中有許多也具有良好的生物活性，如N-噻二唑基哌嗪是脂肪酰胺水解酶抑制劑，2-吲哚基芳基哌嗪類具有良好的降壓活性。3、1-叔丁氧羰基-4-(4,5-二氨基-3-甲基苯基)哌嗪[3]，是構(gòu)建新型咪唑類化合物的重要的分子模塊。此外，N-叔丁氧羰基哌嗪也用于合成新型抗抑郁藥維拉佐酮[4]的重要中間體5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酸乙酯或5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺。

關(guān)于N-叔丁氧羰基哌嗪的合成方法，文獻(xiàn)[5]中報(bào)道的已有很多，這些合成方法中，都采用無水哌嗪和二碳酸二叔丁酯為原料，在有機(jī)溶劑中發(fā)生親核取代反應(yīng)，反應(yīng)收率一般在50%～80%之間。加入酸作催化劑，可以加快反應(yīng)的進(jìn)行；加入適當(dāng)?shù)膲A做縛酸劑，中和反應(yīng)生成的酸，也可以加快反應(yīng)的進(jìn)行。反應(yīng)方程式如下：

圖1 N-叔丁氧羰基哌嗪的合成

文獻(xiàn)報(bào)道的工藝中，可以分為2種類型。一種合成工藝[1，6-8]，不加酸或堿，反應(yīng)在中性條件下進(jìn)行，先低溫滴加二碳酸二叔丁酯的溶液，再室溫反應(yīng)20hr左右，收率50%～70%；另一種工藝[5，9]，以三乙胺或氫氧化鈉做縛酸劑，反應(yīng)在堿性條件下進(jìn)行，先低溫滴加，再室溫反應(yīng)10h左右，收率78%～88%。N-叔丁氧羰基哌嗪在酸性條件下的合成工藝，目前還未見有文獻(xiàn)報(bào)道。全紅梅[10]報(bào)道了六水哌嗪在冰醋酸介質(zhì)中與酰氯發(fā)生反應(yīng)，生成N-單?；哙貉苌锏墓に嚕章蔬_(dá)76%～88%。參考該文獻(xiàn)，本文以冰醋酸為介質(zhì)，由無水哌嗪和二碳酸二叔丁酯為原料，生成N-叔丁氧羰基哌嗪，探索了目標(biāo)化合物在酸性條件下的新合成工藝，并對(duì)合成工藝中的原料配比，反應(yīng)溫度，反應(yīng)時(shí)間與收率的關(guān)系進(jìn)行了研究。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 實(shí)驗(yàn)儀器和試劑

儀器：IRAffnitg-1型傅利葉變換紅外光譜儀(島津)，LP3001A電子天平(常熟市百靈天平儀器有限公司)，R206D旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀(上海申生科技有限公司)，ZF-20D暗箱三用紫外分析儀(上海越眾儀器設(shè)備有限公司)，薄層層析硅膠板(GF-254，浙江省臺(tái)州市路橋四甲生化塑料廠)。

試劑：無水哌嗪(上海泰坦科技試劑股份有限公司)，二碳酸二叔丁酯(阿達(dá)瑪斯試劑有限公司)，N-Boc-哌嗪標(biāo)準(zhǔn)品(上海卓銳化工有限公司)，冰醋酸，無水乙醇，乙酸乙酯，均為市售分析純或化學(xué)純?cè)噭?/p>

1.2 N-叔丁氧羰基哌嗪的合成

稱取無水哌嗪10.0g(116mmol),量取無水乙醇60mL，投入250mL三口瓶中，攪拌，待無水哌嗪全溶后，緩慢加入冰醋酸30mL，攪拌30min。降溫至0～5℃，緩慢滴加二碳酸二叔丁酯25.5g(116mmol)和無水乙醇30mL的溶液，滴加完畢，在0～5℃反應(yīng)8h。

過濾，濾液減壓濃縮。向濃縮物中加水100mL，用40%的NaOH溶液調(diào)pH值至10～11。乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有機(jī)相，飽和食鹽水洗，水洗，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，冷凍濃縮物，結(jié)晶，得產(chǎn)品14,3g，收率64.71%。

IR(KBr):3350,2983,1699,1455,1366。

圖2 N-叔丁氧羰基哌嗪的紅外譜圖

2 結(jié)果與討論

2.1 原料配比對(duì)收率的影響

該反應(yīng)的目標(biāo)是通過親核取代反應(yīng)在哌嗪的單端氨基上引入叔丁氧羰基保護(hù)基，由于哌嗪的分子中有兩個(gè)仲氨反應(yīng)位點(diǎn)，在生成一取代物的同時(shí)，也會(huì)生成二取代產(chǎn)物，反應(yīng)的關(guān)鍵是控制雙取代物1,4-二叔丁氧羰基哌嗪的生成。這需要控制二碳酸二叔丁酯的用量，已有文獻(xiàn)在中性或堿性條件下反應(yīng)時(shí)，采取的措施是將二碳酸二叔丁酯用溶劑稀釋后，在冰浴條件下邊攪拌邊緩慢滴加，控制無水哌嗪和二碳酸二叔丁酯的摩爾比≥2:1。

當(dāng)反應(yīng)在冰醋酸介質(zhì)中進(jìn)行時(shí)，由于冰醋酸部分解離生成的質(zhì)子，與哌嗪分子中的氨基結(jié)合，降低了氨基的反應(yīng)活性，提高了反應(yīng)的選擇性，可以降低生成雙取代物的可能性。因此，可以提高二碳酸二叔丁酯的用量，以期提高無水哌嗪的利用率。

固定冰醋酸的用量，每摩爾無水哌嗪用冰醋酸258.62mL，反應(yīng)溫度0～5℃，反應(yīng)時(shí)間8小時(shí)?？疾觳煌吓浔?無水哌嗪和二碳酸二叔丁酯的摩爾比)條件下，產(chǎn)物的收率情況。

表1 原料配比與收率的關(guān)系

從實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)可以看出，原料配比對(duì)收率的影響比較大。當(dāng)無水哌嗪和二碳酸二叔丁酯的配比小于1時(shí)，隨著二碳酸二叔丁酯用量的增加，產(chǎn)物的收率是增加的，生成二取代物的機(jī)率較?。划?dāng)無水哌嗪和二碳酸二叔丁酯的配比大于1時(shí)，隨著二碳酸二叔丁酯用量的增加，產(chǎn)物的收率反而下降，這是因?yàn)椋藭r(shí)生成二取代物的機(jī)率增大了，導(dǎo)致收率下降。因此，當(dāng)無水哌嗪和二碳酸二叔丁酯的摩爾比為1:1.0時(shí)，反應(yīng)收率較高。

2.2 反應(yīng)溫度對(duì)收率的影響

考察目標(biāo)化合物N-叔丁氧羰基哌嗪的穩(wěn)定性可知，它在堿性條件下較穩(wěn)定，對(duì)酸較敏感，易酸解脫去叔丁氧羰基保護(hù)基，文獻(xiàn)報(bào)道在中性或堿性條件下的反應(yīng)溫度均為室溫。

此外，該反應(yīng)是一個(gè)放熱反應(yīng)，隨著反應(yīng)的進(jìn)行，體系的溫度會(huì)不斷升高。因此推測(cè)，酸性條件下，適宜的反應(yīng)溫度應(yīng)該低于室溫。固定原料配比為1:1，0～5℃滴加后，在不同的低溫條件下，繼續(xù)反應(yīng)8h，得到不同的收率如下。

表2 反應(yīng)溫度與收率的關(guān)系

上述數(shù)據(jù)可以看出，反應(yīng)在低溫下進(jìn)行收率較高，溫度高于10℃后，收率開始下降，當(dāng)反應(yīng)溫度高于15℃后，收率下降明顯。這是由于溫度的升高，副反應(yīng)增加，同時(shí)，產(chǎn)物在酸性條件下可能會(huì)脫去叔丁氧羰基保護(hù)基，二者都會(huì)導(dǎo)致收率降低。因此，滴加完畢后，反應(yīng)的溫度應(yīng)該控制在0～5℃較好。

2.3 反應(yīng)時(shí)間對(duì)收率的影響

文獻(xiàn)中滴加二碳酸二叔丁酯后，中性條件下，反應(yīng)時(shí)間均在20hr左右；堿性條件下，反應(yīng)速度加快，反應(yīng)時(shí)間縮短到10hr左右。酸性條件也可以加快反應(yīng)速度，由此推測(cè)，反應(yīng)時(shí)間應(yīng)該縮短。固定原料配比1:1，反應(yīng)溫度0～5℃，考察不同反應(yīng)時(shí)間的收率情況。

表3 反應(yīng)時(shí)間與收率的關(guān)系

以上數(shù)據(jù)可以看出，隨著反應(yīng)時(shí)間的增加，反應(yīng)收率不斷提高；當(dāng)反應(yīng)時(shí)間達(dá)到8h，收率為64.71%，繼續(xù)延長反應(yīng)時(shí)間，收率已不再增加。因此，反應(yīng)時(shí)間8h為宜。

3 結(jié)論

探討了N-叔丁氧羰基哌嗪的合成新工藝，該合成工藝以無水哌嗪和二碳酸二叔丁酯為原料，以冰醋酸為介質(zhì)，通過親核取代反應(yīng)完成。合成的工藝條件為：無水哌嗪與二碳酸二叔丁酯的摩爾比是1:1.0，反應(yīng)溫度為0～5℃，反應(yīng)時(shí)間8h，反應(yīng)收率為64.71%。該工藝避免了二氯甲烷等有機(jī)溶劑的使用，提高了無水哌嗪的利用率，操作簡(jiǎn)潔，適宜工業(yè)化生產(chǎn)。

[1] 王 濤,吳愛芝,陳傳兵,等.抗虐活性化合物3-[4-(7-氯喹啉-4-基)哌嗪-1-基]丙酸的合成與結(jié)構(gòu)鑒定[J].中國新藥雜志, 2010,19(24):2328-2330.

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(本文文獻(xiàn)格式：金德龍，張雪梅，劉煥，等.N-叔丁氧羰基哌嗪的合成新工藝[J].山東化工，2017，46(16)：38-39，43.)

A Novel Synthetic Process of Tert-butyl Piperazine-1-carboxylate

Jin Delong,Zhang Xuemei,Liu Huan,Zheng Yunxin,Zhou Jing

(School of Chemical Engineering, Xuzhou College of Industrial Technology, Xuzhou 221140,China)

A novel synthetic process of tert-butyl piperazine-1-carboxylate by nucleophilic substitution reaction of piperazine in acetic acid with Di-tert-butyl dicarbonate was reported and the effects of the ratio of reactants, reaction temperature and the reaction time on the product yield were investigated. The results show that the optimum conditions are as following: n(piperazine):n(di-tert-butyl dicarboxylate)=1:1.0,the reaction temperature is at 0～5℃,the reaction time is 8hr.The yield was 64.71% under optimum conditions. Its structure was determined by IR.

piperazine;tert-butyl piperazine-1-carboxylate; nucleophilic substitution reaction

O622.6

：A

：1008-021X(2017)16-0038-02

2017-06-08

江蘇省大學(xué)生實(shí)踐創(chuàng)新計(jì)劃訓(xùn)練項(xiàng)目(201613107011Y)

通訊聯(lián)系人：張雪梅(1968—)，女，江蘇銅山人，碩士，研究方向?yàn)榛瘜W(xué)原料藥及其中間體的合成。