魯青

慢阻肺、哮喘、鼻炎等慢性氣道疾病，正困擾著全球數(shù)10億人。但慢性氣道疾病的分子發(fā)病機(jī)制卻一直懸而未決，使得疾病的防治缺少相應(yīng)的靶向治療，讓氣道疾病的臨床治療僅能控制卻不能根治。所幸的是，經(jīng)過(guò)浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱浙二醫(yī)院）呼吸內(nèi)科團(tuán)隊(duì)的努力，有了新的希望。

2017年4月19日，2016年浙江省科學(xué)技術(shù)獎(jiǎng)勵(lì)大會(huì)在省人民大會(huì)堂國(guó)際會(huì)議廳隆重舉行，大會(huì)發(fā)布了2016年省科技獎(jiǎng)勵(lì)名錄，由浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院呼吸內(nèi)科沈華浩教授團(tuán)隊(duì)完成的“慢性氣道疾病分子機(jī)制研究”項(xiàng)目獲得2016浙江省自然科學(xué)技術(shù)一等獎(jiǎng)殊榮。

哮喘氣道重構(gòu)新機(jī)制

呼吸系統(tǒng)是人體接觸外界的門戶，當(dāng)煙草、過(guò)敏原、大氣顆粒污染、細(xì)菌病毒等吸入體內(nèi)后，會(huì)相應(yīng)出現(xiàn)呼吸道上皮細(xì)胞凋亡、纖毛萎縮、氣道粘液等呼吸道損傷，并導(dǎo)致炎癥反應(yīng)的發(fā)生?？善渲械膿p傷機(jī)制到底是什么？

團(tuán)隊(duì)主要完成人陳志華表示，當(dāng)這些吸入物進(jìn)入氣道后，首先與之接觸的是上皮細(xì)胞，于是他們將研究的重點(diǎn)落在氣道上皮細(xì)胞的損傷機(jī)制上。

2008年，團(tuán)隊(duì)在無(wú)數(shù)次小鼠實(shí)驗(yàn)對(duì)比中發(fā)現(xiàn)，在過(guò)敏原誘導(dǎo)的哮喘小鼠氣道上皮細(xì)胞中，有一個(gè)叫做“SHP2”的因子表現(xiàn)得特別明顯，當(dāng)研究人員將該因子去除后，神奇地發(fā)現(xiàn)小鼠的哮喘癥狀竟減輕了。陳志華教授解釋說(shuō)，SHP2調(diào)控氣道上皮細(xì)胞TGF-B的產(chǎn)生繼而有效調(diào)控哮喘氣道的重構(gòu)，這就給靶向治療提供了依據(jù)。目前，SHP2抑制劑正在研發(fā)當(dāng)中，部分已開(kāi)始在臨床上使用。這類抑制劑可有效“干掉”SHP2，為氣道上皮細(xì)胞穿上一層“保護(hù)膜”。

值得一提的是，該團(tuán)隊(duì)最近受腫瘤靶向治療的啟發(fā)，發(fā)現(xiàn)靶向誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的Bcl-2抑制劑ABT737也能誘導(dǎo)哮喘炎癥中的粒細(xì)胞凋亡，從而有效緩解哮喘氣道炎癥。

更令人興奮的是，ABT737不只是針對(duì)普通常見(jiàn)的哮喘有療效，而且對(duì)激素不敏感或者說(shuō)激素抵抗型的重癥哮喘也有良好的治療效果。該研究有望為激素治療無(wú)效的哮喘患者帶來(lái)福音，同時(shí)也有望打破治療哮喘主要依靠吸入激素的局限。

接種卡介苗治氣道未病

沈華浩團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)，注射卡介苗疫苗后，啟動(dòng)了人體內(nèi)一種叫做TH1型的免疫反應(yīng)，而哮喘氣道炎癥的本質(zhì)則是一種TH2型免疫反應(yīng)。這兩種免疫反應(yīng)可在生命體內(nèi)相互抑制。

“我們克服了一切困難，時(shí)間跨度4年，實(shí)驗(yàn)終于有了進(jìn)展?！眻F(tuán)隊(duì)主創(chuàng)人員李雯說(shuō)。這些實(shí)驗(yàn)累計(jì)結(jié)果證實(shí)，小白鼠如果在出生后兩周內(nèi)接受低劑量的3N5次卡介苗疫苗，那么在它們2年的生命周期中，能夠避免哮喘發(fā)作。

也就是說(shuō)，如果分劑量，在人體成長(zhǎng)的不同階段注射卡介苗，或許能夠終生防止哮喘的發(fā)生。2012年這項(xiàng)成果發(fā)表在《變態(tài)反應(yīng)學(xué)》等國(guó)際免疫和變態(tài)反應(yīng)主流期刊。到目前，全國(guó)已經(jīng)有20多家醫(yī)院有此類臨床應(yīng)用證明。

細(xì)胞過(guò)度自噬導(dǎo)致氣道受損

細(xì)胞自噬或許大家并不陌生，2016年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)得主大隅良典就是以“在細(xì)胞自噬機(jī)制方面”的研究而獲獎(jiǎng)。沈華浩團(tuán)隊(duì)緊跟國(guó)際前沿，將對(duì)細(xì)胞自噬的觀察首次引入到呼吸系統(tǒng)疾病的研究當(dāng)中。

研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，在外界環(huán)境的刺激下，氣道上皮細(xì)胞的自噬功能，會(huì)出現(xiàn)過(guò)度工作。一般情況下，細(xì)胞自噬就像是人體垃圾處理系統(tǒng)，是好事兒?？扇绻^(guò)度，將導(dǎo)致氣道上皮細(xì)胞的損傷及炎癥反應(yīng)，從而引起哮喘和慢阻肺的發(fā)生。這提供了氣道疾病靶向治療新方式——發(fā)明細(xì)胞自噬抑制劑，阻斷氣道上皮細(xì)胞過(guò)度自噬。

事實(shí)上，團(tuán)隊(duì)主創(chuàng)成員陳志華早在美國(guó)做博士后期間就在大家普遍不看好的情況下，將細(xì)胞自噬引入到呼吸系統(tǒng)研究當(dāng)中，并發(fā)現(xiàn)吸煙能導(dǎo)致呼吸道“自噬”性損傷，這在國(guó)際上屬首次嘗試。后來(lái)，在不斷的研究中，他發(fā)現(xiàn)，不僅僅是吸煙，霧霾、過(guò)敏原等因素都可引起氣道上皮細(xì)胞過(guò)度自噬。

陳志華說(shuō)，細(xì)胞自噬的相關(guān)小分子抑制劑的開(kāi)發(fā)和應(yīng)用，將成為慢性氣道疾病治療的共同方法。目前，細(xì)胞自噬作為慢性氣道疾病粘液高分泌治療靶點(diǎn)的研究已申請(qǐng)專利。

可以說(shuō)，慢性氣道疾病分子機(jī)制研究為慢性氣道疾病的分子機(jī)制研究開(kāi)辟了新的方向，為臨床防治提供新靶點(diǎn)和新思路，并不斷向臨床轉(zhuǎn)化，有望為廣大慢性氣道疾病患者不斷帶來(lái)驚喜。endprint