侯麗娜+畢力夫+蘇秀蘭

[摘要] 糖尿病與高血壓同為多基因遺傳性疾病，其基因的相關(guān)性越來越成為學界研究的熱點。目前關(guān)于腎素-血管緊張素系統(tǒng)基因多態(tài)性與糖尿病合并高血壓的關(guān)系在國內(nèi)外都有報道，本文就其相關(guān)性研究進行綜述。

[關(guān)鍵詞] 糖尿?。桓哐獕?；腎素-血管緊張素系統(tǒng)；基因多態(tài)性

[中圖分類號] R587.1 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2017）08（b）-0033-03

[Abstract] Diabetes mellitus and hypertension are polygenetic hereditary diseases， and the correlation of their genes has become a focus in academic research. This summary presents a review of literatures reported at home and abroad between the renin-angiotens in system gene polymorphism and diabetes mellitus with hypertension.

[Key words] Diabetes mellitus； Hypertension； Renin-angiotensin system； Gene polymorphism

糖尿病與高血壓常常合并存在，均為最常見心血管危險因素[1]。隨著生活方式的改變和老齡化程度的加速，糖尿病、高血壓的發(fā)病率呈逐年上升趨勢。20世紀80年代以前，我國糖尿病患病率不足2%；而目前我國糖尿病患者總?cè)藬?shù)高達11390萬，其患病率已經(jīng)達到11.6%[2]。且在糖尿病患者中，有72%同時合并高血壓和/或血脂異常[3]。腎素-血管緊張素系統(tǒng)（renin-angiotensin system，RAS）是集自分泌、細胞內(nèi)分泌以及旁分泌于一體的重要系統(tǒng)，調(diào)控腎臟、心血管和神經(jīng)內(nèi)分泌功能以及血壓和電解質(zhì)平衡[4-5]。目前，RAS基因多態(tài)性與糖尿病合并高血壓的關(guān)系成為研究的熱點。

1 RAS主要組成及生物學功能

腎素-血管緊張素系統(tǒng)傳統(tǒng)上被視為內(nèi)分泌系統(tǒng)。隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)腎素和血管緊張素原基因及其產(chǎn)物在許多局部組織部位表達，這些潛在相對獨立的局部RAS通過自分泌-旁分泌方式在調(diào)節(jié)心血管活動中起著重要作用[6]。RAS是由血管緊張素原（angiotensinogen，AGT）、腎素（reisn，REN）、血管緊張素Ⅰ（angiotensinⅠ，AngⅠ）、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（angiotensin converting enzyme，ACE）、ACE2、Ang Ⅱ以及血管緊張素Ⅱ1型受體（angiotensin Ⅱ type1 receptor，AT1R）等組成的具有多元生物活性的系統(tǒng)。

AGT是一種α球蛋白，有著豐富的AGT mRNA表達。REN是一種酸性蛋白水解酶，其主要功能是維持腎濾過壓。腎素通過剪切肝臟合成的血管緊張素原產(chǎn)生AngⅠ，可反映腎素活性。ACE是一種相對非特異性肽酶，其肽底物與產(chǎn)物影響多種生理過程，包括血壓控制、腎功能以及免疫應答等[7]。ACE2是與ACE具有相當大同源性的新型人鋅金屬蛋白酶，主要作用是通過水解AngⅡ生成Ang-（1-7），并且ACE2水解AngⅡ的催化活性是AngⅠ的400倍[8]。AngⅡ是由ACE剪切AngⅠ形成的，其在心血管疾病的發(fā)生發(fā)展過程中起重要作用。AT1R主要存在于血管平滑肌、心臟、腎、腎上腺及腦等器官和組織中，其主要作用是介導收縮血管，醛固酮分泌等。

2 AGT基因多態(tài)性與糖尿病合并高血壓的關(guān)系

人類AGT基因定位于1號染色體長臂4區(qū)2-3帶，由5個外顯子和4個內(nèi)含子構(gòu)成[9]。AGT基因有兩個多態(tài)位點，AGT T174M 和M235T，研究認為血漿中AGT的水平變化與M235T、T174M的突變有關(guān)。盡管國內(nèi)外學者對AGT基因多態(tài)性與糖尿病合并高血壓的關(guān)系進行了大量的研究，但結(jié)果存在不一致性。國內(nèi)學者對不同性別的2型糖尿病患者及2型糖尿病合并高血壓患者的研究顯示，女性2型糖尿病合并高血壓患者與AGT的M等位基因有很大的相關(guān)性[10]。國外學者Arfa等[11]對突尼斯2型糖尿病患者研究發(fā)現(xiàn)，AGT M235T多態(tài)性與高血壓的發(fā)展無關(guān)。Likidlilid等[12]對曼谷人群研究發(fā)現(xiàn)，AGT M235T多態(tài)性與2型糖尿病合并心血管疾病患者無相關(guān)性。Burdon等[13]對在620名歐洲美國人和117名非裔美國人研究也表明，AGT基因多態(tài)性與2型糖尿病合并高血壓無顯著相關(guān)性。分析導致研究結(jié)論不一致的原因可能為：研究人員選擇的病例存在地區(qū)特異性、樣本量存在差異性以及實驗技術(shù)或方法不同所致。

3 ACE基因多態(tài)性與糖尿病合并高血壓的關(guān)系

人類ACE基因定位于17號染色體長臂2區(qū)3帶，包含26個外顯子和25個內(nèi)含子，含鋅屬二肽羧肽酶。目前發(fā)現(xiàn)的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶基因多態(tài)性標志有：T5941C、A240T、T93C和I/D等。其中由于Alu重復序列的插入或缺失導致ACE基因第16內(nèi)含子中的I/D存在多態(tài)性，基因型包括：DD、DI和II，等位基因包括：D和I，因此將存在兩個以上血管緊張素轉(zhuǎn)換酶基因型的現(xiàn)象稱為基因I/D多態(tài)現(xiàn)象[14]。當前，國內(nèi)外的研究對ACE基因多態(tài)性與糖尿病合并高血壓的關(guān)系存在很大的爭論。國外學者Domingos等[15]對2型糖尿病患者以及具有心血管風險患者的研究證實，ACE I/D多態(tài)性與糖尿病合并心血管疾病無相關(guān)性。然而，國內(nèi)學者研究表明，存在胰島素抵抗的高血壓患者與ACE基因I/D多態(tài)性存在相關(guān)性，且D等位基因是胰島素抵抗的危險因素[16]。Thomas等[17]對中國2型糖尿病患者研究表明ACE I/D多態(tài)性與其外周血管病變存在相關(guān)性。Tseng等[18]對519名患有2型糖尿病臺灣人群的研究也顯示，帶有DD基因型的糖尿病患者較容易發(fā)生高血壓。Rahimi等[19]研究同樣表明，ACE I/D多態(tài)性與糖尿病合并高血壓存在相關(guān)性。因此，更深一步地闡釋RAS基因變異對糖尿病合并高血壓的風險影響，將有利于理解ACE基因多態(tài)性與糖尿病合并高血壓之間的關(guān)聯(lián)性。endprint

4 ACE2基因多態(tài)性與糖尿病合并高血壓的關(guān)系

人類ACE2基因定位于X染色體Xp22位點上，是由805個氨基酸組成的一種1型跨膜糖蛋白，包含18個外顯子，其中有17個與ACE基因外顯子的形態(tài)、大小相似，證明ACE2是ACE的一個同源基因[20]。Burrell等[21]報道，2012年，在美國國立生物技術(shù)信息中心（National Center for Biotechnology Information，NCBI）SNP數(shù)據(jù)庫檢索到ACE2基因SNP位點有479個，其中研究較多的是rs2285666和 rs1978124多態(tài)性。國外學者研究調(diào)查了患2型糖尿病的高加索白種人患者共503例，結(jié)果表明，男性與女性高血壓患病率與ACE2基因多態(tài)性均顯著相關(guān)[22]。國內(nèi)學者研究表明，伴胰島素抵抗的高血壓患者可能與ACE2基因的A/AA多態(tài)性存在一定的相關(guān)性[23]。劉芳[24]研究表明ACE2基因多態(tài)性與男性2型糖尿病合并心血管疾病存在相關(guān)性；同時指出，由于ACE2基因只存在于X染色體上，因此ACE2基因多態(tài)性位點在不同性別的機體中發(fā)揮的生物學效應不同。同樣，陳文忠等[25]研究表明ACE2基因多態(tài)性與男性2型糖尿病合并心血管疾病存在相關(guān)性。同時指出由于2型糖尿病及其血管并發(fā)癥的發(fā)生受多基因多因素的影響，RAS中ACE、AT1R等基因存在異型性，其與 ACE2基因的共同作用可能產(chǎn)生不同的生物學效應。

5 AT1R基因多態(tài)性與糖尿病合并高血壓的關(guān)系

人類AT1R基因位于3號染色體長臂2區(qū)1-5帶，編碼359個氨基酸，包含5個外顯子，無內(nèi)含子。國外學者研究了AT1R受體基因的整個編碼區(qū)和3′非翻譯區(qū)，并確定了五種多態(tài)性：T573C、A1166C、A1062G、 G1517T和A1878G，其中，以T573C，A1166C及A1062G替換頻率最高。目前，發(fā)現(xiàn)與臨床關(guān)系最密切的是A1166C，該位點基因型包括：AA型、AC型和CC型。Mehri等[26]研究表明，在突尼斯人群中AT1R基因多態(tài)性與2型糖尿病合并高血壓患者存在相關(guān)性。薛耀明等[27]對廣東人群的研究表明，2型糖尿病合并高血壓發(fā)病與AT1R基因CC型相關(guān)。國內(nèi)學者對江蘇地區(qū)漢族人群研究表明， AT1R基因多態(tài)性與2型糖尿病合并高血壓存在相關(guān)性，且攜帶C等位基因的糖尿病患者更易罹患高血壓[28]。與薛耀明等[27]研究結(jié)論一致。

6 結(jié)語

糖尿病與高血壓的影響因素復雜，包括遺傳、生活方式等。研究也已證實，RAS基因多態(tài)性與糖尿病合并高血壓具有相關(guān)性，但研究結(jié)論存在差異，尚需要通過大樣本的分層分析來驗證。隨著研究的深入，基因與疾病的相關(guān)性將會越來越受到人們的關(guān)注，相信在不久的以后，基因治療也可能會成為一種新的治療手段。RAS基因多態(tài)性與糖尿病合并高血壓有極為密切的聯(lián)系，其為糖尿病合并高血壓的試驗以及臨床研究提供了理論依據(jù)，為減少心血管疾病的發(fā)生提供科學依據(jù)。

[參考文獻]

[1] Lastra G，Syed S，Kurukulasuriya LR，et al. Type 2 diabetes mellitus and hypertension：an update [J]. Endocrinol Metab Clin North Am，2014，43（1）：103-122.

[2] Xu Y，Wang L，He J，et al. Prevalence and control of diabetes in Chinese adults [J]. JAMA，2013，310（9）：948.

[3] Ji L，Hu D，Pan C，et al. Primacy of the 3B approach to control risk factors for cardiovascular disease in type 2 diabetes patients [J]. Am J Med，2013，126（10）：11-22.

[4] Navar LG. The intrarenal renin-angiotensin system in hypertension [J]. Kidney Int，2015，22（3）：204-210.

[5] Sparks MA，Crowley SD，Gurley SB，et al. Classical renin-angiotensin system in kidney physiology [J]. Comprehensive Physiology，2014，4（3）：1201-1228.

[6] 吳海洋，黃禎子，彭嘉欣，等.胰高血糖素樣肽-1與腎素-血管緊張素系統(tǒng)的交互作用[J].國際內(nèi)分泌代謝雜志，2016，36（5）：312-315.

[7] Bernstein KE，Ong FS，Blackwell WL，et al. A modern understanding of the traditional and nontraditional biological functions of angiotensin-converting enzyme [J]. Pharmacol Rev，2012，65（1）：1-46.

[8] Thomas MC，Pickering RJ，Tsorotes D，et al. Genetic ACE2 deficiency accentuates vascular inflammation and atherosclerosis in the ApoE knockout mouse [J]. Circ Res，2010，107（7）：888-897.

[9] Dickson ME，Sigmund CD. Genetic basis of hypertension：revisiting angiotensinogen [J]. Hypertension，2006，48（1）：14-20.endprint

[10] 薛耀明，關(guān)美萍，劉仕群，等.血管緊張素原基因多態(tài)性與2型糖尿病合并高血壓的相關(guān)研究[J].第一軍醫(yī)大學學報，2003，23（11）：1191-1193.

[11] Arfa I，Nouira S，Abid A，et al. Lack of association between renin-angiotensin-system（RAS）polymorphisms and hypertension in Tunisian type 2 diabetics [J]. Tunis Med，2010，88（1）：38-41.

[12] Likidlilid A ，Peerapatdit T，Chantawee R，et al. Polymrphism of angiotensinogen gene and the risk of coronary heart in type 2 diabetic patients [J]. Atherosclerosis，2008， 9（1）：238-239.

[13] Burdon KP，Langefeld CD，Wagenknecht LE，et al. Association analysis of genes in the renin-angiotensin system with subclinical cardiovascular disease in families with type 2 diabetes mellitus：the diabetes heart study [J]. Diabet Med，2006，23（3）：228-234.

[14] 李娜，郭淑霞血管緊張素轉(zhuǎn)換酶基因多態(tài)性及其心腦血管病的關(guān)系[J].中國組織工程研究與臨床康復，2007， 11（12）：2326-2332.

[15] Domingos ACB，Bonini-Domingos CR，Iacida EC，et al. Angiotensin converting enzyme polymorphism in type 2 diabetes mellitus [J]. Biomarkers Genomic Med，2014，6（3）：99-104.

[16] 皮林，華琦，陳彪高血壓病患者ACE I/D基因多態(tài)性與胰島素抵抗的關(guān)系[J].同濟大學學報醫(yī)學版，2008， 29（1）：59-61.

[17] Thomas GN，Critchley JA，Tomlinson B，et al. Peripheral vascular disease in type 2 diabetic Chinese patients：associations with metabolic indices，concomitant vascular disease and genetic factors [J]. Diabet Med，2003，20（12）：988-995.

[18] Tseng CH，Tseng CP，Chong CK. Joint effects of hypertension，smoking，dyslipidemia and obesity and angiotensin-converting enzyme DD genotype on albuminuria in Taiwanese patients with type 2 diabetes mellitus [J]. Clin Biochem，2010，43（7-8）：629-634.

[19] Rahimi Z，Moradi M，Nasri HA. Systematic review of the role of renin angiotensin aldosterone system genes in diabetes mellitus，diabetic retinopathy and diabetic neuropathy [J]. J Res Med Sci，2014，19（11）：1090-1098.

[20] 鐘久昌，余細勇，于匯民，等.人ACE2基因真核表達載體的構(gòu)建及其轉(zhuǎn)染人內(nèi)皮細胞的研究[J].心血管康復醫(yī)學雜志，2007，16（4）：325-328.

[21] Burrell LM，Harrap SB，Velkoska E，et al. The ACE2 gene：its potential as a functional candidate for cardiovascular disease [J]. Clin Sci，2013，124（1-2）：65-76.

[22] Patel SK，Wai B，Ord M，et al. Association of ACE2 genetic variants with blood pressure，left ventricular mass，and cardiac function in Caucasians with type 2 diabetes [J]. Am J Hypertens，2012，25（2）：216.

[23] 潘小進，崔愛紅，李健.原發(fā)性高血壓血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2基因多態(tài)性與胰島素抵抗的關(guān)系[J].臨床心血管病雜志，2015（7）：766-768.

[24] 劉芳.ACE2基因多態(tài)性與2型糖尿病合并冠心病及其心衰程度的關(guān)系[D].衡陽：南華大學，2013.

[25] 陳文忠，李志糅，徐春生，等.血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2基因A9570G多態(tài)性與2型糖尿病合并冠心病的相關(guān)性研究[J].中國臨床醫(yī)學，2008，15（4）：454-458.

[26] Mehri S，Koubaa N，Hammami S，et al. Genotypic interactions of renin-angiotensin system genes with diabetes type 2 in a Tunisian population [J]. Life Sci，2010，87（1-2）：49-54.

[27] 薛耀明，周琳，羅仁. 1型血管緊張素Ⅱ受體基因多態(tài)性與2型糖尿病伴高血壓的相關(guān)性[J].南方醫(yī)科大學學報，2002（5）：444-446.

[28] 婁青林，卞茸文，解雨春，等. 2型糖尿病合并高血壓患者AT1R基因A1166C單核苷酸多態(tài)性的研究[J].南京醫(yī)科大學學報，2006，26（9）：764-768.endprint