劉亞梅，韓戰(zhàn)營，王徐樂，邱春光，盧文杰，程博

冠心病研究

多索茶堿治療替格瑞洛相關(guān)呼吸困難的安全性和有效性分析

劉亞梅，韓戰(zhàn)營，王徐樂，邱春光，盧文杰，程博

目的：探討冠心病患者應(yīng)用多索茶堿治療替格瑞洛相關(guān)呼吸困難的安全性及有效性。

方法：選取2015-02至2016-07期間在鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院心內(nèi)科服用替格瑞洛后出現(xiàn)相關(guān)呼吸困難的冠心病患者172例，隨機分為干預(yù)組（n=86）及對照組（n=86）。干預(yù)組給予多索茶堿片（商品名：安賽瑪，規(guī)格：200 mg/片）早晚各1片，服用5天；對照組給予安慰劑。記錄兩組1天后呼吸困難總緩解率，治療前、后血小板聚集率以及6個月心原性死亡、心肌梗死、卒中、出血等心血管不良事件的發(fā)生率。

結(jié)果：應(yīng)用多索茶堿1天后，干預(yù)組呼吸困難緩解率明顯高于對照組（93% vs 63%，P＜0.05）；服用多索茶堿前、后，兩組血小板聚集率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；兩組心血管不良事件的發(fā)生率無差異（P＞0.05）。

結(jié)論：多索茶堿治療替格瑞洛相關(guān)呼吸困難有效，并且不影響替格瑞洛抗血小板聚集作用。

呼吸困難；替格瑞洛；多索茶堿

(Chinese Circulation Journal, 2017,32:886.)

隨著替格瑞洛在臨床的廣泛應(yīng)用，與其相關(guān)的呼吸困難也越來越引起關(guān)注。替格瑞洛相關(guān)呼吸困難發(fā)生率高[1]，具體發(fā)生機制及相關(guān)治療方法很少，停藥后導(dǎo)致患者臨床獲益減低，且在臨床上容易造成誤診、誤治，有必要尋找一種有效的藥物治療方法。多索茶堿作為一種嘌呤受體阻滯劑，能對抗腺苷等因素引起的呼吸道收縮作用，舒張支氣管，且不良反應(yīng)少，安全范圍大。本實驗初步探討了多索茶堿治療替格瑞洛相關(guān)呼吸困難的療效和安全性。

1 資料與方法

研究對象：選取2015-02至2016-07期間本院心內(nèi)科接受治療的發(fā)生替格瑞洛相關(guān)呼吸困難的冠心病患者200例，采用隨機數(shù)字法分為干預(yù)組和對照組，干預(yù)組給予多索茶堿片（商品名：安賽瑪，規(guī)格：200 mg/片），早晚各1片，服用5天；對照組給予安慰劑。給藥前均取得患者及家屬知情同意。納入標(biāo)準(zhǔn)：服用替格瑞洛后引起呼吸困難但意識清楚、理解力正常的住院患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≤18歲；（2）既往有哮喘等肺部基礎(chǔ)疾病；（3）中重度心力衰竭[紐約心臟協(xié)會（NYHA）心功能分級Ⅱ級以上]；（4）呼吸困難評分≥10分；（5）急性心肌梗死；（6）對多索茶堿或黃嘌呤衍生物過敏；（7）中重度肝損害；（8）正在使用CYP3A4抑制劑（如酮康唑、克拉霉素、奈法唑酮、利托那韋和阿扎那韋）。

替格瑞洛相關(guān)呼吸困難的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2-4]：呼吸困難發(fā)生在服用替格瑞洛后，既往無類似癥狀發(fā)生；不伴隨有哮喘、端坐呼吸、夜間陣發(fā)性呼吸困難、胸痛及胸部緊縮感等表現(xiàn)；多發(fā)生在安靜時，與活動無關(guān)；心力衰竭、心絞痛等治療不能緩解呼吸困難；肺功能、血氧飽和度未見明顯異常；N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）、心電圖檢查較前無明顯改變；經(jīng)三位以上副主任醫(yī)師確診。

呼吸困難評分及分級方法：采用英國醫(yī)學(xué)研究理事會提出的Brog分級中最常用的CR-10分級[5]。1～2分為輕度呼吸困難，3～4分為中度呼吸困難，5～6分為重度呼吸困難，7～9分為非常重呼吸困難，≥10分為非常非常重呼吸困難。評分均在晨8～9點完成。臨床治療效果分為：顯效、好轉(zhuǎn)和無效。顯效為呼吸困難等級降2級及以上；好轉(zhuǎn)為呼吸困難等級降1級；無效為臨床癥狀改善不明顯或者較前加重，即呼吸困難等級較前無改變或較前上升。總緩解率=[（顯效例數(shù)+好轉(zhuǎn)例數(shù)）/總例數(shù)]×100%。

血小板聚集率檢測：每天早上7～8點，空腹采集靜脈血3 ml，采用光學(xué)比濁法測定血小板聚集率，以二磷酸腺苷（ADP）誘導(dǎo)的血小板聚集率表示。本研究共檢測兩次血小板聚集率，分別為服用替格瑞洛負(fù)荷量后第2天（大約12 h后）及服用多索茶堿5天后。

出血：依據(jù)TIMI出血分級標(biāo)準(zhǔn)（表1）。

表1 TIMI出血分級標(biāo)準(zhǔn)

研究終點：主要終點為應(yīng)用多索茶堿1天后兩組呼吸困難總緩解率；次要終點為應(yīng)用多索茶堿前與5天后兩組的血小板聚集率，以及6個月心肌梗死、卒中、出血等心血管不良事件的發(fā)生率。

統(tǒng)計學(xué)方法：采用SPSS 21.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，采用兩組獨立樣本的t檢驗；計數(shù)資料樣本率的比較采取兩組二分類的卡方檢驗。P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

一般臨床資料：收集200例替格瑞洛相關(guān)呼吸困難患者，其中輕度呼吸困難51例，中度呼吸困難107例，重度呼吸困難 30例，極重度呼吸困難12例。初始分組中干預(yù)組97例，對照組103例，因不耐受呼吸困難拒絕繼續(xù)服用替格瑞洛者干預(yù)組2例，對照組1例；干預(yù)組冠狀動脈病變未達(dá)繼續(xù)服用替格瑞洛標(biāo)準(zhǔn)或轉(zhuǎn)外科手術(shù)而停藥者11例，對照組14例。干預(yù)組與對照組均最終入選患者86例。兩組患者在年齡、性別構(gòu)成、體重指數(shù)、吸煙、糖尿病、高血壓、支架數(shù)目、合并輕度心力衰竭以及合用阿司匹林、他汀等藥物方面差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05，表2）。

表2 兩組患者臨床基線資料的比較[例(%)]

兩組呼吸困難緩解率的比較（表3）：1天后干預(yù)組呼吸困難總緩解率為 93%，對照組為63%，兩組相比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

表3 兩組總緩解率的比較[例(%)]

兩組血小板聚集率的比較：服用多索茶堿前，干預(yù)組血小板聚集率為（35.53±5.1）%，對照組為（35.16±4.6）%，兩組血小板聚集率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；服用多索茶堿5天后，干預(yù)組血小板聚集率為（26.48±4.3）%，對照組為（25.98±4.7）%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

兩組的主要心血管不良事件發(fā)生率比較：兩組均未發(fā)生心原性死亡，干預(yù)組和對照組的主要出血事件分別為1例和0例（1.1% vs 0%），干預(yù)組為消化道出血。兩組心肌梗死各1例（1.1% vs 1.1%，P=1.000），分別為28天及49天時發(fā)生。干預(yù)組及對照組分別有輕微出血事件6例和8例（6.9% vs 9.3%，P=0.195），均為皮膚、黏膜少量出血。兩組患者主要心血管不良事件發(fā)生率無差異（P＞0.05）。

3 討論

替格瑞洛作為一種新型抗血小板藥在臨床冠心病患者中得到廣泛應(yīng)用，其具有快速的抑制血小板聚集作用，并且能更加有效且持續(xù)性預(yù)防缺血事件的發(fā)生，降低心肌梗死及支架內(nèi)血栓幾率，不增加總體嚴(yán)重出血風(fēng)險，減少心血管事件死亡率[6,7]。但臨床應(yīng)用替格瑞洛時，其相關(guān)的呼吸困難發(fā)生率卻很高，臨床醫(yī)生對替格瑞洛相關(guān)呼吸困難認(rèn)識不充分，易將其誤認(rèn)為心力衰竭、肺疾病等，不能很好地發(fā)揮替格瑞洛的抗血小板作用優(yōu)勢?，F(xiàn)階段關(guān)于替格瑞洛相關(guān)呼吸困難機制的研究很多，有文獻(xiàn)指出多索茶堿治療替格瑞洛相關(guān)呼吸困難機制可能與內(nèi)源性腺苷有關(guān)[8]。替格瑞洛可以使細(xì)胞外腺苷水平升高，升高的腺苷直接激活肺迷走神經(jīng)C纖維G蛋白耦聯(lián)的腺苷受體A1R、A2AR，產(chǎn)生呼吸困難[9]。而多索茶堿是嘌呤受體阻滯劑，能對抗腺苷等呼吸道的收縮作用，松弛氣管平滑肌，起到舒張支氣管的作用，它還能增強氣道纖毛的運動，加快黏膜纖毛轉(zhuǎn)運，改善氣道通氣功能[10]。所以，多索茶堿治療替格瑞洛相關(guān)呼吸困難，存在機制上的可行性。本研究結(jié)果顯示，多索茶堿緩解替格瑞洛相關(guān)呼吸困難效果明顯。與國外研究的茶堿類治療替格瑞洛相關(guān)呼吸困難的效果一致[11]。另外，本研究顯示多索茶堿對血小板聚集率及隨訪6個月主要心血管不良事件的發(fā)生率均無影響，說明了多索茶堿治療替格瑞洛相關(guān)呼吸困難的安全性。使用多索茶堿不僅能縮短替格瑞洛相關(guān)呼吸困難持續(xù)的時間，緩解患者恐慌心理，另一方面也能夠提高患者的依從性，進(jìn)一步保證替格瑞洛抗血小板聚集作用的充分發(fā)揮。

但本研究中，雖然應(yīng)用多索茶堿后緩解率明顯升高，但仍有小部分患者呼吸困難未緩解，尚需進(jìn)一步研究進(jìn)行闡明機制。另外本研究為小規(guī)模、單中心的研究，期待大規(guī)模的多中心研究以進(jìn)一步證實多索茶堿治療替格瑞洛相關(guān)呼吸困難的療效。

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Safety and Efficacy of Doxofylline for Treating the Patients With Ticagrelor Caused Dyspnea

LIU Ya-mei, HAN Zhan-ying, WANG Xu-le, QIU Chun-guang, LU Wen-jie, CHENG Bo.
Department of Cardiology, First Af fi liated Hospital of Zhengzhou University, Zhengzhou (450002), Henan, China

Objective: To study the safety and ef fi cacy of doxofylline for treating the patients with ticagrelor caused dyspnea.

Methods: A total 172 coronary artery disease (CAD) patients with ticagrelor caused dyspnea in our hospital from 2015-02 to 2016-07 were studied. The patients were divided into 2 groups: Intervention group, patients received doxofylline at 200 mg twice per day for 5 days and Control group, patients received placebo. n=86 in each group. Dyspnea remission rate of was recorded at 1 day after treatment; platelet aggregation rate before and after treatment, cardiac death, myocardial infarction (MI), stroke, bleeding and other adverse cardiovascular and cerebral events were compared at 6 month after treatment.

Results: Compared with Control group, Intervention group had improved dyspnea remission rate at 1 day after treatment (93% vs 63%), P＜0.05; platelet aggregation rate [before doxofylline application: (35.53±5.1)% vs (35.16±4.6)%, after doxofylline application: (26.48±4.3)% vs(25.98±4.7)%]adverse cardiovascular and cerebral events were similar between 2 groups before and after doxofylline application, P＞0.05.

Conclusion: Doxofylline was effective for treating the patients with ticagrelor caused dyspnea, it does not affect platelet aggregation effect of ticagrelor.

Dyspnea; Ticagrelor; Doxofylline

HAN Zhan-ying, Email: hzy91@163.com

2016-09-08）

（編輯：許菁）

450002 河南省鄭州市，鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 心內(nèi)科

劉亞梅 碩士研究生 主要從事冠心病研究 Email：980665053@qq.com 通訊作者：韓戰(zhàn)營 Email：hzy91@163.com

R541.4

A

1000-3614（2017）09-0886-03

10.3969/j.issn.1000-3614.2017.09.013