劉云婷

哈藥集團(tuán)制藥總廠 150000

氨曲南主環(huán)合成工藝研究

劉云婷

哈藥集團(tuán)制藥總廠 150000

以 L－蘇氨酸為初始原料，通過與甲醇進(jìn)行酯化、與甲醇氨進(jìn)行氨解、與氯甲酸芐酯進(jìn)行氨基保護(hù)、與甲烷磺酰氯進(jìn)行羥基甲磺?；?、與氯磺酸進(jìn)行磺化，在堿性條件下環(huán)合，最后加氫脫保護(hù)等7步制備得到氨曲南主環(huán)。產(chǎn)品經(jīng)核磁共振氫譜確證為目標(biāo)產(chǎn)物，經(jīng)HPLC檢測純度為98.2%，最終收率為54.6%（以L－蘇氨酸計）。該合成工藝對設(shè)備要求不高，產(chǎn)品收率較高，易于工業(yè)化。

氨曲南主環(huán)；L－蘇氨酸；制備；合成

氨曲南主環(huán)是白色晶形粉末，是合成單環(huán)酰胺類，氨曲南主環(huán)的合成路線，國內(nèi)外的專利文獻(xiàn)報道，主要是以L－蘇氨酸為起始原料，經(jīng)酯化、氨解、氨基保護(hù)、羥基甲磺?；?、磺化、環(huán)合、脫保護(hù)等7步反應(yīng)。酯化、氨解反應(yīng)時間很長。本研究的整個合成工藝操作簡便，反應(yīng)時間相對較短，反應(yīng)過程容易監(jiān)控，后處理的工作量相對少，反應(yīng)產(chǎn)物易于純化，總收率相對較高，易于實現(xiàn)工業(yè)化。

一、實驗材料

（一）儀器

顯微熔點(diǎn)測定儀、LC－10AT型高效液相色譜儀、核磁共振波譜儀、傅立葉變換紅外光譜儀

（二）藥品和試劑

氯甲酸芐酯、氯化亞砜、L－蘇氨酸、甲醇、甲酸、四氫呋喃、甲烷磺酰氯、碳酸氫鈉、2－甲基吡啶、吡啶、二氯甲烷、氨水。其中二氯甲烷、氨水和甲醇屬于工業(yè)級，其他的屬于分析級。

二、方法

（一）L－蘇氨酸甲酯的制備

向反應(yīng)瓶中加入252ml的甲醇，對其進(jìn)行攪拌，之后使用冰鹽進(jìn)行冷卻，溫度降到了-5℃的時候，就要向里面滴入66ml的氯化亞砜，滴入的過程中，一定要緩慢的進(jìn)行，溫度要在0—10℃之間。在氯化亞砜全部滴入完畢之后，就要重新的進(jìn)行冷卻，冷卻到-5℃，之后向里面加入30g的L－蘇氨酸，之后繼續(xù)的進(jìn)行攪拌，攪拌15min之后就可以將溫度升到室溫，知道回流，在發(fā)生反應(yīng)5h之后，觀察TLC，如果顯示完成，那么就要進(jìn)行減壓處理，將溶劑蒸發(fā)，這樣就會得到油狀物質(zhì)，大約為42.8g，可以直接的用于下一個階段的反應(yīng)中。

（二）L－蘇氨酸酰胺的制備

L－蘇氨酸酰胺在制備的過程中，可以直接的使用上述已經(jīng)得到的油狀物，將其放在500mL的甲醇中，并且將其放在反應(yīng)釜中，將反應(yīng)釜關(guān)閉進(jìn)行攪拌，同時通入冷卻水和氨氣，在溫度迅速上升的情況下，達(dá)到 50℃就需要進(jìn)行相應(yīng)的控制，使溫度穩(wěn)定，還要將壓力設(shè)置在0.5Mpa左右，使其在恒溫和恒壓下進(jìn)行反應(yīng)。在反應(yīng)的過程中使用的是HPLC來進(jìn)行相應(yīng)的監(jiān)控的，在6.2h之后就能夠?qū)⒎磻?yīng)完成，之后就能夠?qū)睔忾y關(guān)閉，打開反應(yīng)釜的壓閥，并且將全部氨氣清除，并且停止加熱，在溫度降低直到室溫，之后就要打開反應(yīng)釜，這樣就能夠?qū)⒎磻?yīng)液去除，從而轉(zhuǎn)移到單口瓶中，之后就能夠進(jìn)行減壓蒸餾旋干溶劑，從而得到寶色的粘稠物。向單口瓶中加入乙醇，乙醇溶液大約為130ml，在室溫下進(jìn)行攪拌就能夠獲得白色的產(chǎn)品。將白色產(chǎn)品放在古風(fēng)烘干箱中進(jìn)行相應(yīng)的干燥，之后就能夠白色的結(jié)晶物質(zhì)。

（三）N－芐氧羰基－L－蘇氨酰胺的制備

向反應(yīng)瓶中加入L－蘇氨酰胺，大約為20g，除此之外，還要加入22g的碳酸鈉溶液，注入356ml的水，反應(yīng)了16h之后觀察TLC就能夠發(fā)現(xiàn)反應(yīng)是否完成。試驗乙酸乙酯來進(jìn)行萃取，將有機(jī)層合并，使用無水硫酸鈉將水份吸干，將溶劑蒸緊之后就能夠獲得黃色的油狀物，大約為52g。之后使用乙酸乙酯—正乙烷來進(jìn)行重結(jié)晶，這樣就能夠獲得寶色固體，大約為40g，含早到恒重，可以獲得產(chǎn)品38.1g，回收率大約為89.2%。

（四）氨曲南主環(huán)的制備

向瓶中加入乙醇溶液，并且向里面通入氫氣，之后進(jìn)行攪拌，攪拌的時間為90min，TLC顯示反應(yīng)已經(jīng)完畢，那么反應(yīng)溶液現(xiàn)在過濾之后，就可以將濾液回收，溫度也要降到 0—5℃，在攪拌的過程中，加入甲酸調(diào)節(jié)PH至2，溶液立即有白色沉淀析出，攪拌2h，抽濾，得到白色固體。于40℃減壓干燥至恒重，得到3.5g白色固體。

三、討論

（一）縮合劑種類對合成中間體1的影響

的影響在回流的條件下，選擇了無水HCL、濃硫酸和氯化亞砜為縮合劑進(jìn)行實驗考察。實驗結(jié)果表所示。從表1中數(shù)據(jù)可以看出，不同的縮合劑對反應(yīng)的影響差異較大，用氯化亞砜作為縮合劑效果最好。

表1 ：縮合劑對反應(yīng)的影響

（二）壓力對合成中間體2的影響

在反應(yīng)溫度50℃，甲醇加入量為500ml，中間體1加入量為30 g的條件下，考察壓力對反應(yīng)的影響。反應(yīng)結(jié)果見表2：

表2 ：壓力對反應(yīng)的影響

從表 2可以得出，隨著反應(yīng)壓力的增加，反應(yīng)完成所需要的時間逐漸縮短，而產(chǎn)品的含量基本不變；當(dāng)反應(yīng)壓力超過0.5MPa以后，反應(yīng)完成所需要時間和產(chǎn)品含量變化不大。在該條件下，反應(yīng)完成所需要時間僅6.2h。

（三）溶液Ph值對合成中間體3的影響

在等體積的水和四氫呋喃為溶劑，50%的NaOH為堿，反應(yīng)溫度為30℃，反應(yīng)時間為20h，溶劑加入量為20mL/g中間體2，氯甲酸芐酯與中間體2的物質(zhì)的量之比為2∶1的反應(yīng)條件下，考察不同的溶液pH對產(chǎn)品收率的影響。溶液pH對反應(yīng)的相應(yīng)影響如圖1所示：

圖2 ：溶液pH對反應(yīng)的影響

但是溶液pH超過9后，產(chǎn)品收率又下降。原因是氯甲酸芐酯和L－蘇氨酰胺反應(yīng)產(chǎn)生HCL，HCL會與中間體2的氨基結(jié)合成鹽，降低了中間體 2對氨基保護(hù)試劑氯甲酸芐酯親核進(jìn)攻的能力，降低了?；磻?yīng)的速率，因此在一定的反應(yīng)時間內(nèi)，產(chǎn)品收率很低。隨著溶液pH的增加，溶液的堿性增加，反應(yīng)過程中產(chǎn)生的HCL得到有效的中和，因此，氨基保護(hù)反應(yīng)速率加快，在一定的時間內(nèi)，產(chǎn)品收率提高。但是，氨基保護(hù)試劑氯甲酸芐酯在堿性的條件下容易水解，而且其水解速度會隨著溶液堿性的增加而加快，所以當(dāng)溶液的pH超過9.0后，溶液中的氯甲酸芐酯被大量水解，使得中間體2沒有足夠的氨基保護(hù)試劑進(jìn)行氨基保護(hù)反應(yīng)，導(dǎo)致產(chǎn)品含量的下降。所以，溶液的pH為8.5～9.0的條件下最佳。

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1672-5018（2017）02-023-1