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        妊娠合并糖尿病與母胎缺氧誘導(dǎo)因子HIF-1α的關(guān)系

        2017-09-21 06:01:25連亞婉吳青顏建英
        東方食療與保健 2017年2期
        關(guān)鍵詞:糖耐量高血糖婦產(chǎn)科

        連亞婉吳青顏建英

        1.福建省惠安縣醫(yī)院婦產(chǎn)科 362100;2.福建省立醫(yī)院婦產(chǎn)科 350001;3.福建省婦幼保健院婦產(chǎn)科 350001

        妊娠合并糖尿病與母胎缺氧誘導(dǎo)因子HIF-1α的關(guān)系

        連亞婉1吳青2顏建英3*

        1.福建省惠安縣醫(yī)院婦產(chǎn)科 362100;2.福建省立醫(yī)院婦產(chǎn)科 350001;3.福建省婦幼保健院婦產(chǎn)科 350001

        目的:探討母血清HIF-1α、胎盤HIF-1α mRNA與妊娠合并糖尿病血糖控制情況的關(guān)系。方法:收集37ˉ40周孕產(chǎn)婦共75人,其中糖尿病合并妊娠組(n=15人),妊娠期糖尿病組(n=30人)和正常妊娠孕婦(n=30人),ELISA方法測(cè)定母血清HIF-1 α,RT-PCR法檢測(cè)胎盤HIF-1α mRNA水平。結(jié)果:3組患者年齡、孕周的比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。糖尿病合并妊娠組血清HIF-1α、胎盤HIF-1α mRNA為78.42±11.85pg/L、0.43±0.12,明顯大于妊娠期糖尿病組(58.68±18.10 pg/L,P=0.000、0.23±0.06,P=0.000)和正常糖耐量組(47.96±12.79 pg/L,P=0.000、0.19±0.08,P=0.000)。妊娠期糖尿病組血清HIF-1α、胎盤HIF-1α mRNA大于正常妊娠組,P值分別為0.01、0.021,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論:糖尿病合并妊娠組血糖控制差,血清HIF-1α、胎盤HIF-1α mRNA最高,母血清HIF-1α能反映妊娠合并糖尿病的嚴(yán)重程度。

        糖尿病合并妊娠;妊娠期糖尿?。蝗毖跽T導(dǎo)因子

        妊娠合并糖尿病,包括糖尿病合并妊娠(Pregestational diabetes mellitus,PGDM)和妊娠期糖尿?。℅estational diabetes mellitus,GDM),前者為已有糖尿病的患者妊娠,而妊娠期糖尿病是指在妊娠期首次發(fā)生或發(fā)現(xiàn)的對(duì)葡萄糖的不耐受,其特征為高血糖,對(duì)母兒的危害程度與血糖水平密切相關(guān)[1]。

        高血糖導(dǎo)致葡萄糖氧化及氧耗增加,進(jìn)而導(dǎo)致胎兒體內(nèi)血氧消耗過度而缺氧[2]。缺氧誘導(dǎo)因子(hypoxia inducible factor,HIF)是統(tǒng)屬bHLH.PAS家族,分為HIF-1、HIF-2、HIF-3,HIF-1是當(dāng)前唯一發(fā)現(xiàn)在特異性缺氧狀態(tài)下發(fā)揮活性的敏感的轉(zhuǎn)錄因子,它與靶基因結(jié)合,如促紅細(xì)胞生成素、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、血紅素加氧酶-1等基因,通過促進(jìn)靶基因轉(zhuǎn)錄,參與機(jī)體對(duì)缺氧的反應(yīng),引起多種病理生理反應(yīng)[3,4]。

        本文旨在研究母血清HIF-1α、胎盤HIF-1α mRNA與妊娠合并糖尿病血糖控制情況的關(guān)系,初探母血清HIF-1α能否反映妊娠合并糖尿病的嚴(yán)重程度,并為妊娠合并糖尿病的機(jī)制研究做鋪墊。

        1.資料與方法

        1.1 收集2014年6月至2015年3月到惠安縣醫(yī)院婦產(chǎn)科、福建

        省立醫(yī)院婦產(chǎn)科就診的 37~40周孕產(chǎn)婦。所有研究對(duì)象孕周計(jì)算無誤。分組如下:

        A組:糖尿病合并妊娠組(n=15人),孕前或早孕期診斷糖尿病,孕期未監(jiān)控血糖者或者血糖控制不良者。

        B組:妊娠期糖尿病組(n=30人),孕24-28周,糖耐量試驗(yàn)診斷妊娠期糖尿病的患者;孕期嚴(yán)格監(jiān)控血糖,血糖控制良好者。C組:正常妊娠孕婦(n=30人),正常糖耐量組。

        1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)

        ①全部對(duì)象都是單胎自然妊娠。

        ②妊娠期糖尿病、糖尿病合并妊娠的診斷必須符合標(biāo)準(zhǔn)。糖尿病合并妊娠的診斷:早孕期或孕前行FPG檢查,禁食8-12小時(shí),最后查空腹血糖如FPG≥7.0 mmol/L,或HbA1C≥6.5,或任意血糖≥11.1mmol/L,且有糖尿病癥狀。妊娠期糖尿病的診斷:孕24-28周,禁食8-12小時(shí),次日晨在5分鐘內(nèi)口服75 g葡萄糖,OGTT診斷界值為空腹、服糖后1h和2h的血糖值分別為5.1mmol/L,10.0mmol/L和8.5mmol/L。

        ③入院患者簽署知情同意書,遵循知情和自愿的原則。

        ④排除孕婦同時(shí)存在妊娠期或分娩期的并發(fā)癥,例如前置胎盤、胎盤早剝、胎兒窘迫等疾病。

        ⑤排除孕婦同時(shí)合并有外科的或內(nèi)科其他疾病,如原發(fā)性高血壓、心臟病、腎炎、肝炎、貧血等。

        1.3 血糖控制的評(píng)價(jià)

        ①血糖控制良好標(biāo)準(zhǔn):孕28周以后監(jiān)測(cè)血糖輪廓(三餐后2小時(shí)、睡前),血糖正常次數(shù)達(dá) 80%以上血糖控制標(biāo)準(zhǔn):餐前血糖<5.6mmol/L,餐后2小時(shí)血糖<6.7mmol/L。

        ②血糖控制不良標(biāo)準(zhǔn):在孕28周以后每周血糖輪廓(三餐后2小時(shí)、睡前)正常次數(shù)少于 80%;或孕期未監(jiān)測(cè)血糖,入院時(shí)查監(jiān)測(cè)血糖正常次數(shù)少于80%。

        1.4 實(shí)驗(yàn)方法

        ①血清 HIF-1α檢測(cè) 所有患者均于清晨空腹抽取外周靜脈血5ml,3000r/min,離心5min,取上層血清于試管中,-70℃保存。采用ELISA方法測(cè)定母血清 HIF-1α,試劑盒購自北京中杉金橋生物工程有限公司,嚴(yán)格按操作說明書測(cè)定。

        ②胎盤 HIF-1α mRNA檢測(cè) 從胎盤母體面臍帶對(duì)側(cè)取約100mg胎盤組織,采用RNA抽提及逆轉(zhuǎn)錄試劑盒(Invitrogen,USA),并且檢測(cè)RNA的完整性及純度。構(gòu)建熒光PCR反應(yīng)體系25μL,含2×Power SYBR? Green PCR Master Mix 12.5μL、上游引物 F(10pmol/ μL)0.5μL、下游引物 R(10pmol/μL)0.5μL(和HIF-1α引物:5 ’ CCATTAGAAAGCAGTTCCGC3 ’ , 5 ’TGGGTAGGAGATGGAGATGC3’;產(chǎn)物194bp;β-actin引物:5’TTCCAGCCTTCCTTCCTGG3’,5’TTGCGCTCAGGAGGAGCAAT3’產(chǎn)物224 bp)(引物由生工生物工程(上海)股份有限公司合成)、cDNA模板2μL、ddH2O 9.5μL。反應(yīng)條件為:95℃3分鐘,然后 94℃50秒,55℃45 秒,72℃1分鐘共 45 循環(huán)。采用BIO-RAD全定量PCR儀檢測(cè)。以β-actin基因作為內(nèi)參照,分析各反應(yīng)的熒光強(qiáng)度得出CT值,并繪制β-actin 基因的標(biāo)準(zhǔn)曲線,參照標(biāo)準(zhǔn)曲線,得出目的基因的相對(duì)反應(yīng)起始拷貝數(shù)。陰性對(duì)照以蒸餾水加入擴(kuò)增體系,以β-actin基因作為內(nèi)參照進(jìn)行 PCR,用分析各反應(yīng)的熒光強(qiáng)度得出CT值,并繪制 β-actin基因的標(biāo)準(zhǔn)曲線,得出目的基因的相對(duì)反應(yīng)起始拷貝數(shù)。

        1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

        應(yīng)用 SPSS統(tǒng)計(jì)軟件,正態(tài)分布數(shù)據(jù)以 x ± s表示,糖尿病合并妊娠組、妊娠期糖尿病組和正常糖耐量組兩兩比較用兩獨(dú)立樣本的t檢驗(yàn),P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義

        2.結(jié)果

        3組患者年齡、孕周的比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,P>0.05。糖尿病合并妊娠組血清HIF-1α、胎盤HIF-1α mRNA為78.42±11.85pg/L、0.43±0.12,明顯大于妊娠期糖尿病組(58.68±18.10 pg/L,P=0.000、0.23±0.06,P=0.000)和正常糖耐量組(47.96±12.79 pg/L,P=0.000、0.19±0.08,P=0.000)。妊娠期糖尿病組血清 HIF-1α、胎盤 HIF-1 α mRNA大于正常糖耐量組,P值分別為0.01、0.021,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表1。

        表1 3組一般資料及血清HIF-1α、胎盤HIF-1α mRNA的比較

        3.討論

        妊娠期糖尿病孕婦發(fā)生死胎風(fēng)險(xiǎn)是正常孕婦的 4-6倍,新生兒死亡的風(fēng)險(xiǎn)是正常孕婦的 2-4倍。大多數(shù)圍生兒死亡的原因不明,臨床及實(shí)驗(yàn)研究均認(rèn)為高胰島素、高血糖導(dǎo)致胎兒宮內(nèi)缺氧,可能是妊娠期糖尿病不良圍生結(jié)局的原因[5,6]。

        對(duì)于宮內(nèi)缺氧狀況的評(píng)估有多種方法,胎盤組織缺氧病理改變、EPO、HIF-1α,VEGF等均被認(rèn)為是胎盤胎兒宮內(nèi)缺氧的標(biāo)志物或方法,但是沒有統(tǒng)一的金標(biāo)準(zhǔn)。缺氧誘導(dǎo)因子(hypoxia inducible factor,HIF)是統(tǒng)屬 bHLH.PAS家族,根據(jù)不同的亞單位結(jié)構(gòu)分為HIF-1、HIF-2、HIF-3,目前 HIF-1是國內(nèi)外研究的熱點(diǎn)。HIF-1是當(dāng)前唯一發(fā)現(xiàn)在特異性缺氧狀態(tài)下發(fā)揮活性的敏感的轉(zhuǎn)錄因子,因此其較EPO具有更高的研究?jī)r(jià)值;其廣泛表達(dá)于哺乳動(dòng)物及人體各種組織細(xì)胞,妊娠期滋養(yǎng)細(xì)胞和胎盤也存在 HIF-1表達(dá)和分泌。HIF-1由α亞基和β亞基組成,HIF-1α是主要活性調(diào)節(jié)因子,它與靶基因結(jié)合,如促紅細(xì)胞生成素(EPO)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、血紅素加氧酶(HO)-1等基因,通過促進(jìn)靶基因轉(zhuǎn)錄,參與機(jī)體對(duì)缺氧的反應(yīng),引起多種病理生理反應(yīng)[3,4]。

        HIF-1作為轉(zhuǎn)錄因子,調(diào)控多種基因的表達(dá),進(jìn)而參與多項(xiàng)生理過程包括EPO的生成、鐵轉(zhuǎn)運(yùn)、血管生成(VEGF的表達(dá))和糖代謝等等,HIF是胚胎發(fā)育的重要調(diào)控因子。妊娠期母體高血糖狀態(tài)導(dǎo)致氧耗增加,胎兒高血糖、高胰島素狀態(tài),使葡萄糖氧化代謝增多,ROS相應(yīng)增多,進(jìn)而觸發(fā)HIF的產(chǎn)生[7,8]。所以,高血糖、高胰島素血癥導(dǎo)致缺氧狀態(tài),進(jìn)而對(duì)胎兒產(chǎn)生一系列圍生期的多臟器影響,而HIF可能是這些病理生理改變的重要路徑。

        本實(shí)驗(yàn)糖尿病合并妊娠組血清 HIF-1α、胎盤 HIF-1α mRNA為明顯大于妊娠期糖尿病組和正常糖耐量組。妊娠期糖尿病組血清HIF-1α、胎盤 HIF-1α mRNA大于正常糖耐量組,且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。可見糖尿病合并妊娠組血糖控制最差,其血清HIF-1α、胎盤HIF-1α mRNA最高,母血清HIF-1α能反映妊娠合并糖尿病的嚴(yán)重程度,且與胎盤HIF-1α mRNA具有較好的一致性。

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        R587.4

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