陳志琳+汪錫金

[摘要] 帕金森病是一種常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，早期診斷和鑒別診斷歷來(lái)是神經(jīng)科臨床工作的難點(diǎn)之一，隨著功能影像學(xué)的發(fā)展，18F-氟脫氧葡萄糖（FDG）正電子發(fā)射斷層掃描成像（PET）成為帕金森病臨床診療中的重要工具。本文回顧了目前18F-FDG PET成像常用數(shù)據(jù)分析方法及帕金森病臨床癥狀和腦代謝之間的研究結(jié)果，并對(duì)18F-FDG PET成像在帕金森病的鑒別診斷、早期診斷和療效評(píng)估以及未來(lái)發(fā)展方向進(jìn)行綜述。

[關(guān)鍵詞] 帕金森??；18F-FDG PET；腦代謝網(wǎng)絡(luò)模式；認(rèn)知功能損害；快速眼動(dòng)睡眠行為障礙

[中圖分類號(hào)] R742.5 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2017）08（c）-0042-04

[Abstract] Parkinson's disease is a common neurological degenerative disease， early diagnosis and differential diagnosis are the most difficult points toneurologist. With the development of functional imaging， 18F labelled fluorodeoxyglucose （FDG） positron emission tomography （PET） imaging has become an important tool for Parkinson's disease. This artical first review the current analytic approaches to 18F-FDG PET imaging data and then discuss how 18F-FDG PET studies have advanced understanding of the relation between the clinical symptoms and brain metabolism of Parkinson's disease. In addition，the value of 18F-FDG PET imaging in differential diagnosis， early diagnosis，the evaluation of treatment effects and the future development direction are also reviewed.

[Key words] Parkinson's disease； 18F-FDG PET； Metabolic pattern； Cognitive impairment； Idiopathic rapid eye movement sleep behavior disorders

帕金森?。≒arkinson's disease，PD）是一種常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，主要以運(yùn)動(dòng)遲緩、肌強(qiáng)直、靜止性震顫等運(yùn)動(dòng)癥狀為主，可伴有非運(yùn)動(dòng)癥狀如認(rèn)知功能障礙、情緒問(wèn)題、睡眠障礙、嗅覺(jué)減退等。目前對(duì)PD的診斷主要是基于對(duì)臨床癥狀和體征的判斷，即有帕金森征且對(duì)左旋多巴制劑反應(yīng)良好就可診斷為PD[1]。然而，帕金森征是一組臨床癥候群，也是其他神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病如多系統(tǒng)萎縮（multiple system atrophy，MSA）、進(jìn)行性核上性麻痹（progressive supranuclearpalay，PSP）、皮質(zhì)基底節(jié)變性（cortipcobasal degeneration，CBD）的早期臨床癥狀。在疾病的早期階段對(duì)這些疾病進(jìn)行鑒別診斷是非常困難的，研究表明臨床早期診斷PD的準(zhǔn)確率只有53%[2]，因此尋找靈敏而易于客觀測(cè)量的生物學(xué)標(biāo)志物用于早期診斷、鑒別診斷和療效評(píng)估是當(dāng)前PD臨床和研究領(lǐng)域的主要挑戰(zhàn)之一。PET腦功能顯像因可以滿足上述要求而成為目前最有前景的研究領(lǐng)域之一。特別是隨著相關(guān)分析技術(shù)的成熟與發(fā)展，18F-氟脫氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層掃描（18F-FDG PET）成像因其顯像可靠、準(zhǔn)確，廣泛應(yīng)用于各大醫(yī)院，其所用示蹤劑18F-FDG是葡萄糖類似物，可示蹤細(xì)胞內(nèi)的糖代謝變化，而葡萄糖是腦代謝相對(duì)唯一能源，故可應(yīng)用于腦葡萄糖代謝研究及臨床實(shí)踐。本文主要就PD的18F-FDG PET成像研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 18F-FDG PET成像的數(shù)據(jù)分析方法

18F-FDG PET圖像預(yù)處理主要分為標(biāo)準(zhǔn)化、平滑化、均值化3步，然后在統(tǒng)計(jì)參數(shù)地形圖（SPM）的平臺(tái)上用單因素方差分析模型的方法進(jìn)行分析。由此患者和健康對(duì)照者之間的18F-FDG代謝不同的腦區(qū)、腦區(qū)代謝和臨床癥狀之間的相關(guān)性即可得出。此種模型的一個(gè)顯著特點(diǎn)就是每一個(gè)腦區(qū)、體素都將進(jìn)行比較。

然而，研究者們逐漸認(rèn)識(shí)到PD的特點(diǎn)是環(huán)路連接異常，研究腦代謝網(wǎng)絡(luò)而非單獨(dú)一個(gè)腦區(qū)，可以更好地探索PD的病理生理機(jī)制。通常使用空間協(xié)方差分析方法來(lái)研究腦代謝網(wǎng)，其中尺度亞輪廓模型（SSM）最為常用SSM是通過(guò)分析靜息狀態(tài)下患者和健康對(duì)照組的圖像而得出的疾病相關(guān)代謝模式，空間協(xié)方差分析是計(jì)算所有體素之間的差異，可通過(guò)主成分分析（PCA）來(lái)減少干擾。如某主成分能夠?qū)⒒颊吆徒】祵?duì)照者區(qū)分開(kāi)，該主成分即為某疾病的相關(guān)腦代謝模式。這種方法的一個(gè)主要優(yōu)點(diǎn)就在于一旦一種模式被確定，可適用于任何患者，且在個(gè)體中可量化，從而可以反映疾病的嚴(yán)重程度或者臨床、病理變化。

18F-FDG PET的多變量分析方法常用的還有OrT/CVA方法，這種算法可在個(gè)體中確定空間協(xié)方差模式，從而在腦區(qū)之間的結(jié)構(gòu)關(guān)系未發(fā)生變化時(shí)即可反映出代謝的增加或減少。

2 PD相關(guān)腦代謝網(wǎng)絡(luò)模式

Eidelberg等[3]提出的PD相關(guān)腦代謝網(wǎng)絡(luò)模式（PDRP）是最早被發(fā)現(xiàn)的帕金森病相關(guān)腦葡萄糖代謝網(wǎng)絡(luò)模式，已在多個(gè)獨(dú)立的患者群體中得到證實(shí)[4-6]。其主要特點(diǎn)是：在蒼白球、殼核、丘腦、小腦、腦橋、感覺(jué)運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)區(qū)代謝相對(duì)升高，而在后額葉、頂枕交界區(qū)代謝相對(duì)減低。已有研究表明PDRP和患者臨床癥狀、病理生理具有顯著的相關(guān)性[5]，其表達(dá)值與患者的病程、強(qiáng)直少動(dòng)癥狀的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，和后紋狀體的突觸前多巴胺能標(biāo)志物呈負(fù)相關(guān)[7]。endprint

然而研究表明PDRP表達(dá)值與患者的震顫的嚴(yán)重程度無(wú)關(guān)[8]，這也反映了少動(dòng)-強(qiáng)直和震顫具有不同的病生機(jī)制。Mure等[9]在9個(gè)震顫為主的PD患者丘腦DBS前后的18F-FDG PET圖像用OrT/CVA方法，得出了PD相關(guān)震顫模式（PDTP），其特點(diǎn)是：小腦和初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)的代謝增高，尾狀核/殼核的代謝相對(duì)輕度增高。PDTP表達(dá)值和震顫的臨床評(píng)分具有顯著的相關(guān)性而與少動(dòng)-強(qiáng)直無(wú)關(guān)。

也有研究表明正常人在靜息和運(yùn)動(dòng)狀態(tài)下用OrT/CVA方法得出的運(yùn)動(dòng)相關(guān)模式在PD患者中是異常的[10]。此運(yùn)動(dòng)模式涉及感覺(jué)運(yùn)動(dòng)區(qū)、運(yùn)動(dòng)前區(qū)、后頂葉和小腦蚓部，在PD患者、正常對(duì)照組運(yùn)動(dòng)的情況下，這些區(qū)域處于激活狀態(tài)。然而，靜息狀態(tài)下，正常對(duì)照組中的這些區(qū)域處于靜息狀態(tài)，而PD患者由于失去了對(duì)此種運(yùn)動(dòng)模式的抑制，這些區(qū)域仍處于激活狀態(tài)。在PD 的早期臨床階段靜息狀態(tài)下此種運(yùn)動(dòng)模式就已經(jīng)存在且隨著疾病的進(jìn)展表達(dá)愈加明顯，也更加接近PDRP。

PD患者中也存在默認(rèn)狀態(tài)網(wǎng)絡(luò)（DMN）異常。DMN是運(yùn)用fMRI檢查，描述大腦在不需要認(rèn)知參與的安靜、清醒狀態(tài)下的大腦有組織的功能活動(dòng)。Spetsieris等[11]用SSM對(duì)患者的18F-FDG PET圖像分析得出了一種類似于DMN的靜息狀態(tài)下腦功能活動(dòng)網(wǎng)絡(luò)。在正常對(duì)照組和PD的早期，執(zhí)行任務(wù)時(shí)這種腦活動(dòng)網(wǎng)絡(luò)的表達(dá)小于靜息狀態(tài)下的表達(dá)。但隨著疾病的進(jìn)展，這種任務(wù)相關(guān)的DMN低表達(dá)在PD患者逐漸消失，且隨著疾病進(jìn)展PD患者靜息狀態(tài)下的腦活動(dòng)網(wǎng)絡(luò)也與DMN越來(lái)越不同，且越來(lái)越接近于PDRP.

3 PD與認(rèn)知功能障礙

認(rèn)知功能障礙時(shí)PD患者最常見(jiàn)的非運(yùn)動(dòng)癥狀之一，有20%～40%的早期PD患者存在認(rèn)知功能障礙[12]，前瞻性研究[13]顯示PD合并輕度認(rèn)知功能障礙的平均發(fā)病率為26.7%（18.9%～38.2%），超過(guò)75%的患者最終會(huì)進(jìn)展成為PD癡呆，因而早期識(shí)別和干預(yù)顯得尤為重要。已有研究[14-15]發(fā)現(xiàn)了非癡呆PD患者認(rèn)知功能相關(guān)的代謝模式（PDCP），其特點(diǎn)是：在額葉和頂葉相關(guān)區(qū)域代謝減低，而在小腦齒狀核代謝增高。PDCP的表達(dá)值與患者的執(zhí)行和記憶力功能相關(guān)，與運(yùn)動(dòng)癥狀評(píng)分無(wú)相關(guān)性。這與PD認(rèn)知損害的主要特點(diǎn)，即執(zhí)行功能、視空間功能、記憶和語(yǔ)言功能障礙是一致的[16]，此外，PDCP的表達(dá)值與認(rèn)知功能的下降嚴(yán)重程度相關(guān)。

4 鑒別診斷

用SPM的方法不僅僅確定了PDRP，也有多項(xiàng)研究[17-18]已確定了MSA、PSP、CBD各自存在相關(guān)的代謝模式，即MSARP、PSPRP和CBDRP。MSARP的特點(diǎn)是雙側(cè)殼核和小腦的代謝減低，PSPRP的特點(diǎn)是前額葉皮質(zhì)、額葉眼區(qū)、尾狀核、內(nèi)側(cè)丘腦和上位腦干的低代謝，CBDRP的特點(diǎn)是發(fā)病對(duì)側(cè)大腦半球的額葉、頂葉、扣帶回、丘腦的低代謝和枕葉的高代謝。這些代謝模式在個(gè)體水平均可以量化，因而可以用來(lái)鑒別診斷和早期診斷。學(xué)者[19-20]發(fā)展了一種基于18F-FDG PET顯像的自動(dòng)化鑒別程序，其要分為2步，結(jié)合這3種代謝模式（PDRP、MSARP、PSPRP），用Logistic回歸分析、交叉驗(yàn)證計(jì)算出個(gè)體是其中某種疾病的可能性。其首先可把患者分為PD和非典型帕金森綜合征患者、不確定帕金森患者，然后對(duì)第一步得出的非典型帕金森綜合征患者進(jìn)行分析確定其是MSA或者PSP。研究者發(fā)現(xiàn)這種基于圖像的診斷和運(yùn)動(dòng)障礙專家在長(zhǎng)達(dá)2年的臨床隨訪所做出的臨床診斷存在高度的一致性。其診斷PD的敏感度、特異度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值分別為83%、94%、96%、76%，對(duì)MSA的敏感度、特異度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值分別為79%、90%、85%、86%，對(duì)PSP的敏感度、特異度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值分別為100%、94%、94%、100%。該研究也對(duì)病程短（<2年）的患者進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)其診斷PD的精確度依舊很高，因而可用來(lái)早期診斷。然而其缺陷在于一次只能對(duì)兩個(gè)組進(jìn)行鑒別診斷，鑒于此，Mudali等[21]把SSM PCA和C4.5決策樹(shù)算法結(jié)合起來(lái)，因此可以對(duì)多組患者同時(shí)進(jìn)行鑒別診斷，但其效價(jià)比不如前述方法。

5 預(yù)測(cè)特發(fā)性快速眼動(dòng)期睡眠行為障礙患者發(fā)展為PD的概率

快速眼動(dòng)睡眠行為障礙（RBD）是一種快速眼動(dòng)睡眠中的肌張力不消失的現(xiàn)象，并出現(xiàn)在與夢(mèng)的內(nèi)容有關(guān)的復(fù)雜行為的睡眠障礙中，其可以通過(guò)多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)診斷，是PD亞臨床期非常重要的臨床表現(xiàn)，也是目前為止知道的PD的最強(qiáng)的預(yù)測(cè)因子，很多研究都在嘗試確定一種可靠的神經(jīng)圖像標(biāo)志物來(lái)預(yù)測(cè)有此前驅(qū)癥狀的患者發(fā)展成為PD的概率[22]。已有研究[23-24]表明特發(fā)性RBD患者可顯著表達(dá)PDRP。Holtbernd等[23]對(duì)17例特發(fā)性RBD患者進(jìn)行長(zhǎng)期的臨床隨訪，發(fā)現(xiàn)起初高表達(dá)PDRP的患者更易發(fā)展成為PD/DLB，而沒(méi)有表達(dá)PDRP的3例RBD患者在之后的2～4年內(nèi)發(fā)展成為MSA。且其用Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)RBD患者基線水平的發(fā)病年紀(jì)和PDRP表達(dá)值可精確預(yù)測(cè)發(fā)展成PD/DLB的概率。這些研究表明PDRP的表達(dá)值可以作為特發(fā)性RBD未來(lái)將發(fā)展成為的亞型的的一個(gè)早期預(yù)測(cè)因子。

6 評(píng)估療效

因?yàn)镻DR在疾病的前驅(qū)期、早期都有表達(dá)、隨著疾病的進(jìn)展其表達(dá)值增加，且可用來(lái)鑒別診斷，因此PDRP可看成是PD臨床中的一個(gè)生物標(biāo)志物，此外研究表明在經(jīng)過(guò)有效的治療后，PDRP的表達(dá)值是會(huì)變化的。在接受左旋多巴[25-26]治療、丘腦底核DBS治療[25，27]、丘腦底核摧毀術(shù)[27]和基因治療[28]的帕金森病患者中，其PDRP表達(dá)值較前顯著降低，并與患者臨床運(yùn)動(dòng)癥狀的改善顯著相關(guān)。臨床治療對(duì)其他PD相關(guān)代謝模式的影響也已有多項(xiàng)研究。Mure等[9]比較了丘腦腹側(cè)中間核和丘腦底核DBS對(duì)于PDTP和PDRP治療的影響，發(fā)現(xiàn)丘腦腹側(cè)中間核DBS后患者的PDTP表達(dá)值顯著下降，PDRP并沒(méi)有明顯變化，而丘腦底核DBS后兩者表達(dá)值均下降，但PDTP在丘腦腹側(cè)中間核DBS后的下降值大于在在丘腦底核DBS后，從而再次說(shuō)明了兩種代謝網(wǎng)絡(luò)模式在解剖及功能上的差異。endprint

左旋多巴對(duì)PDCP表達(dá)值的影響并不如對(duì)PDRP的影響那么直接、一致，研究表明只有一部分患者在接受左旋多巴治療后出現(xiàn)了PDCP表達(dá)值的下降，這些患者即所謂的認(rèn)知功能有所改善者在接受左旋多巴治療后出現(xiàn)了執(zhí)行功能的改善，通常這些患者在基線時(shí)有更廣泛的尾狀核多巴胺能的缺失、更嚴(yán)重的認(rèn)知功能障礙以及更高的PDCP表達(dá)值[29]。

安慰劑效應(yīng)對(duì)評(píng)估新的臨床治療方法在PD中的作用往往帶來(lái)干擾，Ko等[30]在一項(xiàng)隨機(jī)雙盲分為接受基因治療和安慰性治療的患者中用18F-FDG PET和OrT/CVA來(lái)研究安慰劑效應(yīng)對(duì)PD患者腦代謝網(wǎng)的影響，其在接受安慰性手術(shù)治療的患者中發(fā)現(xiàn)了一種空間協(xié)方差模式，其特點(diǎn)是小腦和邊緣系統(tǒng)的高代謝，此種代謝模式在對(duì)安慰性治療應(yīng)答的患者中表達(dá)，且在去除安慰劑這一因素后，其表達(dá)值會(huì)下降。此種安慰劑相關(guān)代謝模式在接受積極治療和對(duì)安慰治療無(wú)應(yīng)答患者并沒(méi)有表達(dá)，因而可以推測(cè)在基線水平即表達(dá)這種代謝模式的患者內(nèi)在對(duì)改善癥狀的積極渴望，且在接受安慰劑治療后通常會(huì)出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)癥狀的改善。因此該研究者認(rèn)為在未來(lái)臨床試驗(yàn)中可以通過(guò)這種方式挑選更合適的患者，減少安慰劑效應(yīng)的干擾。

7 展望

通過(guò)18F-FDG PET得出的腦代謝網(wǎng)絡(luò)可以作為PD的一種生物標(biāo)志物，用于早期診斷、鑒別診斷、監(jiān)測(cè)疾病進(jìn)展和評(píng)估臨床療效，目前對(duì)PDRP的研究已經(jīng)較為透徹，對(duì)于前驅(qū)期PD腦代謝網(wǎng)的研究也是充滿前景。

最新的PET/MR成像技術(shù)或許可以幫助我們更好的理解18F-FDG圖像的解剖結(jié)構(gòu)以及進(jìn)一步探索PD患者中腦結(jié)構(gòu)和功能之間的關(guān)系，多模態(tài)法結(jié)合起來(lái)或許能夠幫助我們更好地對(duì)患者進(jìn)行病情判斷。然而也需要更方便、可靠的量化工具從而可以在多個(gè)中心使用，而這一目標(biāo)需要神經(jīng)病學(xué)和核醫(yī)學(xué)兩個(gè)學(xué)科專家的共同努力。

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（收稿日期：2017-04-18 本文編輯：蘇 暢）endprint