李賽姣，周丹妮，李維，尹太郎，楊菁

(武漢大學(xué)人民醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心，湖北省輔助生育與胚胎發(fā)育醫(yī)學(xué)臨床研究中心，武漢 430060)

·實(shí)驗(yàn)研究·

顆粒蛋白前體在高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖PCOS大鼠卵巢中的表達(dá)

李賽姣，周丹妮，李維，尹太郎，楊菁*

(武漢大學(xué)人民醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心，湖北省輔助生育與胚胎發(fā)育醫(yī)學(xué)臨床研究中心，武漢 430060)

目的研究顆粒蛋白前體(PGRN)在肥胖PCOS大鼠卵巢中的表達(dá)情況，初步探討PGRN在PCOS發(fā)病中的作用。方法選擇SPF級(jí)23日齡SD雌性大鼠38只，使用隨機(jī)數(shù)字表隨機(jī)分為3組：正常對(duì)照組(n=8)、PCOS組(DHEA組，n=15)及肥胖PCOS組(DHEA+HFD組，n=15)。采用脫氫表雄酮聯(lián)合高脂飼料(DHEA+HFD)誘導(dǎo)肥胖PCOS大鼠。HE染色光鏡下觀察PCOS大鼠卵巢的病理結(jié)構(gòu)改變。酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血清睪酮(T)、雌二醇(E2)及空腹血糖(FBG)、空腹胰島素(FINS)含量等，比較各組間的水平差異。采用免疫組織化學(xué)法檢測(cè)各組卵巢PGRN的表達(dá)水平及分布情況。結(jié)果造模結(jié)束時(shí)，DHEA+HFD組體重顯著高于對(duì)照組(P<0.01)及DHEA組(P<0.05)。DHEA組及DHEA+HFD組的FINS、穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估的胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)均顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。DHEA組及DHEA+HFD組的睪酮(T)、FSH水平均顯著升高(P<0.01)。DHEA組及DHEA+HFD組卵巢組織光鏡下均表現(xiàn)出典型的多囊樣改變。免疫組化結(jié)果顯示各組大鼠卵巢中均可見PGRN蛋白表達(dá)，主要分布于卵泡的顆粒細(xì)胞層及黃體；DHEA組PGRN表達(dá)水平顯著高于對(duì)照組(P<0.01)，DHEA+HFD組PGRN表達(dá)水平顯著高于DHEA組及對(duì)照組(P<0.01)。結(jié)論P(yáng)GRN在卵巢顆粒細(xì)胞層有表達(dá)。其在PCOS大鼠和肥胖PCOS大鼠卵巢組織中的差異性表達(dá)，提示PGRN可能通過作用于局部卵泡微環(huán)境，參與PCOS肥胖及慢性代謝性炎癥的發(fā)生。

多囊卵巢綜合征； 顆粒細(xì)胞； 顆粒蛋白前體

(JReprodMed2017，26(9)：921-926)

多囊卵巢綜合征(PCOS)是育齡期婦女最常見的內(nèi)分泌和代謝性紊亂的慢性疾病，是導(dǎo)致女性不孕的主要原因之一。PCOS發(fā)病率在生育期婦女中高達(dá)5%～10%[1-2]，是一種高度異質(zhì)、病因復(fù)雜的內(nèi)分泌、代謝紊亂性疾病，常伴隨肥胖、代謝紊亂及心血管疾病特征[3-4]，其發(fā)病機(jī)制不明，目前慢性炎癥學(xué)說已成為研究的熱點(diǎn)。但PCOS代謝性炎癥形成的機(jī)制未明，炎癥信號(hào)通路活性改變可能是PCOS發(fā)病機(jī)制之一。

顆粒蛋白前體(PGRN)是參與人體炎癥和免疫反應(yīng)的一種重要分泌蛋白。近年國內(nèi)外多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)PGRN是一種重要的調(diào)控葡萄糖代謝和胰島素敏感性的炎癥因子，與代謝綜合征、胰島素抵抗(IR)以及炎癥反應(yīng)密切相關(guān)[5-6，7]。研究顯示，PGRN對(duì)肥胖和IR的糖尿病具有促炎效果，被發(fā)現(xiàn)是一個(gè)關(guān)鍵的脂肪因子，可以調(diào)節(jié)高脂飲食誘導(dǎo)的IR[5]。PGRN在女性子宮腺上皮及卵巢濾泡上皮細(xì)胞中均有表達(dá)[8]。新的研究證實(shí)，PCOS患者與年齡、體重匹配的對(duì)照組相比PGRN表達(dá)水平顯著升高，PGRN與血清高密度脂蛋白膽固醇HDL-C水平顯著相關(guān)，提示PGRN可能是PCOS患者心血管疾病的生物標(biāo)記物[9]。然而PGRN在PCOS患者卵巢中表達(dá)的研究目前仍為空白?？紤]到肥胖是PCOS婦女常見的表現(xiàn)，約35%～50%的患者有肥胖[10]，本實(shí)驗(yàn)中以脫氫表雄酮(DHEA)聯(lián)合高脂飼料(HFD)誘導(dǎo)肥胖PCOS大鼠，在成功建模的基礎(chǔ)上，檢測(cè)PGRN表達(dá)水平；并進(jìn)一步解釋PCOS的病理生理改變，初步探討PCOS肥胖大鼠卵巢上PGRN的表達(dá)差異。

材料與方法

一、材料

1.實(shí)驗(yàn)動(dòng)物：SPF級(jí)21日齡SD雌性大鼠38只，購自武漢大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心。自21 d齡開始斷奶，標(biāo)準(zhǔn)顆粒飼料喂養(yǎng)，自由進(jìn)食、飲水適應(yīng)性喂養(yǎng)2日后，進(jìn)行隨機(jī)分組。

2.藥物及試劑：兔抗大鼠PGRN單克隆抗體購自美國Abcam公司；DHEA購自湖北芳通藥業(yè)；免疫組化染色試劑盒、甲醛及多聚賴氨酸處理的硅化玻片均購自武漢博士德公司；胰島素放免法試劑盒(批內(nèi)變異系數(shù)<10%；批間變異系數(shù)<15%)、性激素酶聯(lián)免疫分析試劑盒為美國R&D公司產(chǎn)品；苯巴比妥鈉購自北京索萊寶公司；高脂飼料購自上海斯萊克實(shí)驗(yàn)動(dòng)物公司，成分為：54.2%標(biāo)準(zhǔn)飲食，16.8%豬油，15%蔗糖，9%酪蛋白，1%無機(jī)物，1%維生素和3%麥芽糊精。其他試劑均為國產(chǎn)分析純。

二、方法

1.動(dòng)物分組及建模：按隨機(jī)數(shù)字表將23日齡大鼠38只隨機(jī)分為3組：正常對(duì)照組、PCOS組及肥胖PCOS組。

對(duì)照組(n=8)：給予標(biāo)準(zhǔn)飲食(52%碳水化合物，22.1%蛋白質(zhì)，9.2%水，5.28%脂肪，4.12%纖維素，4.22%礦物鹽)和注射用蓖麻油0.2 ml每日皮下注射。PCOS組(DHEA組，n=15)：給予標(biāo)準(zhǔn)飲食，每日給予皮下注射DHEA 6 mg/100 g/d的劑量(溶于0.2 ml注射用蓖麻油)，連續(xù)3周。肥胖PCOS組(DHEA+HFD組，n=15)：每日給予皮下注射DHEA 6 mg/100 g/d的劑量(溶于0.2 ml注射用蓖麻油)，連續(xù)3周，同時(shí)給予高脂飲食。每周稱量大鼠體重，實(shí)驗(yàn)藥物劑量進(jìn)行相應(yīng)調(diào)整。3周以后，隔夜禁食的大鼠用苯巴比妥鈉(120 mg/kg)皮下注射麻醉，取大鼠下腔靜脈血，3 000 r/min，離心3 min，收集血清，-20℃保存測(cè)量血液樣本。切除雙側(cè)卵巢，小心修剪脂肪組織，4%多聚甲醛固定作光鏡HE染色。

2.血清性激素及胰島素的檢測(cè)：血清激素水平的測(cè)定采用化學(xué)免疫發(fā)光法，包括血清空腹血糖(FPS)、雌二醇(E2)、睪酮(T)、卵泡刺激素(FSH)及黃體生成素(LH)，空腹胰島素(FINS)水平測(cè)定采用放免法。穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估的胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)計(jì)算公式為FINS(mU/L)×FBG(mmol/L)/22.5。

3.光鏡標(biāo)本制作：取卵巢組織迅速置入10%中性甲醛中固定，以卵巢最大平面為待檢測(cè)面，進(jìn)行常規(guī)石蠟包埋，連續(xù)切片(4 μm厚)，粘貼于涂有多聚賴氨酸的清潔載玻片上，按照每隔20張取1張的方法，制備切片。烤片后，室溫?zé)o塵保存，切片用于HE染色觀察卵巢的病理結(jié)構(gòu)。

4.卵巢PGRN蛋白的表達(dá)檢測(cè)：取出卵巢組織固定于10%的甲醛溶液中。將石蠟包埋標(biāo)本制成常規(guī)切片，采用免疫組織化學(xué)SABC法。操作按試劑盒說明進(jìn)行。切片脫蠟至水后，95℃水浴中抗原修復(fù)，加入1：200稀釋的一抗。依次加二抗、三抗作用，DAB顯色，蘇木素復(fù)染，二甲苯透明，中性樹膠封片。以已知陽性片作為陽性對(duì)照，用PBS代替一抗作為陰性對(duì)照。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié) 果

一、各組體重增長情況

各組大鼠實(shí)驗(yàn)前體重比較無顯著性差異(P>0.05)。造模結(jié)束時(shí)，DHEA組大鼠體重顯著高于對(duì)照組(P<0.05)，DHEA+HFD組大鼠體重顯著高于對(duì)照組(P<0.01)及DHEA組(P<0.05)(圖1)。

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05，**P<0.01；與DHEA組比較，# P<0.05圖1 三組大鼠體重增長曲線圖

二、各組FPS、胰島素檢測(cè)結(jié)果比較

與對(duì)照組相比，DHEA組和DHEA+HFD組的FINS水平、HOMA-IR均顯著升高(P<0.05)，DHEA組與DHEA+HFD組間則無顯著性差異(P>0.05)；3組的FPS比較無顯著性差異(P>0.05)(表1)。

三、血清激素水平比較

與對(duì)照組相比，DHEA組及DHEA+HFD組的T、FSH水平均顯著升高(P<0.01)，證實(shí)經(jīng)過DHEA處理的大鼠均存在高雄激素血癥。而各組的E2、LH水平均無顯著性差異(P>0.05)(表2)。

表1 三組大鼠血清FINS、FPS水平及HOMA-IR比較 (-±s)

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05

表2 三組大鼠血清性激素濃度比較(-±s)

注：與對(duì)照組比較，*P<0.01

四、卵巢病理結(jié)構(gòu)光鏡觀察情況

光學(xué)顯微鏡觀察顯示，對(duì)照組(圖2A)中顯示正常卵巢結(jié)構(gòu)，可見不同發(fā)育階段的卵泡及黃體，未見明顯囊性擴(kuò)張卵泡，卵泡有8～9層的顆粒細(xì)胞，明顯多于DHEA組及DHEA+HFD組。DHEA組及DHEA+HFD組(圖2B、C)中卵巢均較對(duì)照組增大，光鏡下可見卵巢多個(gè)囊性擴(kuò)張卵泡，顆粒細(xì)胞層厚約2～3層。

五、PGRN在卵巢中的表達(dá)

免疫組化法分析PGRN在卵巢中的定位及表達(dá)。PGRN陽性表達(dá)主要為棕黃色顆粒沉著。由圖3可見，PGRN主要分布于卵泡的顆粒細(xì)胞層及黃體。PGRN蛋白在各組大鼠卵巢始基卵泡、竇前卵泡及竇狀卵泡的卵母細(xì)胞、顆粒細(xì)胞上均有強(qiáng)陽性表達(dá)，各級(jí)別卵泡膜細(xì)胞層均為弱陽性表達(dá)。

A：對(duì)照組；B：DHEA組；C：DHEA+HFD組圖2 三組大鼠卵巢組織形態(tài)學(xué)分析(HE染色，×100)

A：對(duì)照組；B：DHEA組；C：DHEA+HFD組圖3 三組大鼠卵巢組織PGRN蛋白的表達(dá)(免疫組化染色，×100)

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析各組卵泡顆粒細(xì)胞層及膜細(xì)胞層PGRN表達(dá)差異：各組膜細(xì)胞層中PGRN表達(dá)水平比較無顯著性差異(P>0.05)；顆粒細(xì)胞層中，DHEA組PGRN表達(dá)水平顯著高于對(duì)照組(P<0.01)，DHEA+HFD組PGRN表達(dá)水平顯著高于DHEA組及對(duì)照組(P<0.01)(表3)。

表3 三組大鼠卵巢組織PGRN表達(dá)水平比較(以平均光密度表示)(-±s)

注：與對(duì)照組比較，*P<0.01；與DHEA組比較，#P<0.01

討 論

PGRN由于其在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中的關(guān)鍵作用，目前已成為多種腫瘤研究的熱點(diǎn)，而炎癥方面的研究剛剛起步。目前的研究證實(shí)PGRN與多種脂肪炎性因子密切相關(guān)，近年來，Matsubara等[5]研究表明PGRN是一種關(guān)鍵的脂肪因子，能夠調(diào)節(jié)高脂飲食誘導(dǎo)的IR。Youn等[11]的研究發(fā)現(xiàn)人血清中的PGRN水平與炎癥標(biāo)記物C反應(yīng)蛋白(CRP)以及糖化血紅蛋白相關(guān)，且與單核細(xì)胞趨化因子1(MCP-1)類似，能參與到脂肪組織巨噬細(xì)胞的浸潤，提示PGRN是一種新的慢性炎性反應(yīng)標(biāo)志物。

肥胖是PCOS婦女常見的表現(xiàn)[12]，脂肪細(xì)胞能夠分泌多種脂肪炎性因子如腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)等影響全身的代謝狀態(tài)，從而導(dǎo)致系統(tǒng)性的、代謝激活的慢性低度炎癥，稱之為代謝性炎癥。這種炎癥狀態(tài)會(huì)影響能量儲(chǔ)存及轉(zhuǎn)化的代謝器官如肝臟、脂肪、骨骼肌等，導(dǎo)致IR等系統(tǒng)性代謝紊亂[10]。目前越來越多的證據(jù)支持PCOS是一種慢性炎性疾病，PCOS患者血清中炎癥因子如IL-6、TNF-α以及MCP-1等的水平升高，而抗炎癥因子如脂聯(lián)素水平下降[13-15]，提示PCOS患者體內(nèi)存在代謝性炎癥。PCOS卵巢局部亦存在炎癥反應(yīng)[16]，研究顯示TNF-α、IL-6和IL-1在PCOS患者壁層顆粒細(xì)胞[17]以及PCOS大鼠模型卵巢組織的表達(dá)水平均升高[18]。PGRN作為一種脂肪炎性因子，在本實(shí)驗(yàn)中亦被證實(shí)高表達(dá)于PCOS大鼠卵巢顆粒細(xì)胞層，進(jìn)一步證實(shí)卵巢局部存在的炎癥反應(yīng)。

高脂飲食能夠引起動(dòng)物及人群的肥胖，導(dǎo)致與肥胖相關(guān)的代謝紊亂癥狀，增加炎癥細(xì)胞的浸潤及炎性反應(yīng)的標(biāo)記物表達(dá)，誘導(dǎo)肝臟的IR[19-20]。在本研究結(jié)束時(shí)，DHEA+HFD組體重顯著高于DHEA組(P<0.05)，且HOMA-IR指數(shù)顯著高于對(duì)照組(P<0.05)，提示HFD能有效誘導(dǎo)大鼠肥胖，并表現(xiàn)為IR。因此，用高脂飲食誘導(dǎo)的PCOS肥胖大鼠模型能很好的研究PCOS患者肥胖、IR及其相關(guān)代謝疾病的發(fā)生機(jī)制，對(duì)于PCOS肥胖、IR及2型糖尿病的預(yù)防和治療能夠提供較好的模型。

本研究中，DHEA組及DHEA+HFD組的大鼠PGRN表達(dá)增加，提示PGRN在PCOS大鼠中的表達(dá)增加；體重高的DHEA+HFD組大鼠PGRN表達(dá)水平較DHEA組高，提示肥胖能夠使PGRN的表達(dá)增加。既往研究亦證實(shí)，高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠PGRN表達(dá)增加[5]。瞿華等[21]研究亦證實(shí)血漿PGRN水平在2型糖尿病及肥胖患者體內(nèi)均升高，且其水平與糖脂代謝紊亂、肥胖、IR及炎癥的程度密切相關(guān)。其可能的機(jī)制為，高脂飲食導(dǎo)致肥胖產(chǎn)生，PCOS患者脂肪細(xì)胞增大、壞死，釋放的脂肪細(xì)胞因子從血液中招募巨噬細(xì)胞[22]。同時(shí)肥胖能夠激活炎癥信號(hào)通路，增加炎癥因子包括PGRN的表達(dá)。

本實(shí)驗(yàn)首次證實(shí)PGRN表達(dá)于卵巢顆粒細(xì)胞層，并且PCOS大鼠PGRN蛋白的表達(dá)明顯增高，而肥胖的PCOS大鼠卵巢顆粒細(xì)胞中PGRN又顯著高于正常體重的PCOS大鼠，提示了肥胖與卵巢局部炎癥的關(guān)系；PGRN在各組卵巢中的差異性表達(dá)，提示PGRN可能通過作用于卵巢局部卵泡微環(huán)境，參與PCOS肥胖及慢性代謝性炎癥的發(fā)生，其具體相關(guān)性及機(jī)制需進(jìn)一步的研究探討。

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[編輯：侯麗]

Expressionofprogranulininovaryinhighdietinducedoverweightratswithpolycysticovarysyndrome

LI Sai-jiao，ZHOU Dan-ni，LI Wei，YIN Tai-lang，YANG Jing*

ReproductiveMedicalCenter，HubeiClinicResearchCenterforAssistedReproductiveTechnologyandEmbryonicDevelopment，RenminHospitalofWuhanUniversity，Wuhan430060

Objective： To investigate the expression of progranulin (PGRN) in ovary in high diet induced overweight rats with polycystic ovary syndrome (PCOS).

Methods： Thirty eight rats aged 23 days were divided into three groups：normal control group (n=8)，DHEA group (n=15) and overweight PCOS group (DHEA+HFD，n=15).The overweight PCOS female rats were induced by dehydroepiandrosterone combined with high fat diet (DHEA+HFD).The pathological changes of ovary of PCOS rats were observed by HE staining.Serum levels of testosterone (T)，estradiol (E2) and fasting blood glucose (FBG)，fasting insulin (FINS) were measured by enzyme-linked immunosorbent assay.The expression level and distribution of PGRN in ovaries were detected by immunohistochemistry.

Results： The weight of DHEA+HFD group was significantly higher than that of control group (P<0.01) and DHEA group (P<0.05).The HOMA-IR in DHEA+HFD group and DHEA group was significantly higher than that in control group (P<0.05).The ovaries of rats modeled by DHEA in two groups showed typical polycystic changes.Additionally，the expression of PGRN in granulose cell layer was significantly up-regulated in DHEA and DHEA+HFD groups compared with control group (P<0.01)，and the PGRN expression in DHEA+HFD group was significantly higher than DHEA group (P<0.01).

Conclusions： The expression of PGRN is up-regulated in the granulosa cells of the PCOS rats.Obesity can further induce PGRN up-regulated in the granulosa cells of PCOS rats.It indicates that the differential expression of PGRN may be related to the pathogenesis of PCOS obesity and chronic inflammation.

Polycystic ovarian syndrome； Granulosa cell； Progranulin

10.3969/j.issn.1004-3845.2017.09.013

2017-03-21；

2017-04-20

中央高校青年教師資助項(xiàng)目(2042016kf0086)；默克雪蘭諾生殖醫(yī)學(xué)基金(MerckSerono_CREATE-2016141)

李賽姣，女，云南玉溪人，博士，主治醫(yī)師，生殖醫(yī)學(xué)專業(yè).(*

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