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華法林聯(lián)合參松養(yǎng)心膠囊治療心房顫動(dòng)的療效及對(duì)血清MMP-2和hs-CRP的影響

黨亞南1，黨亞?wèn)|2

目的探討應(yīng)用華法林聯(lián)合參松養(yǎng)心膠囊治療心房顫動(dòng)(AF)的臨床效果及對(duì)病人血清基質(zhì)金屬蛋白酶2(MMP-2)和高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)水平的影響。方法選取西安市長(zhǎng)安醫(yī)院2015年1月—2016年12月收治的150例AF病人，采用隨機(jī)數(shù)字表法均分為對(duì)照組和觀察組。對(duì)照組給予華法林治療，觀察組在此基礎(chǔ)上加用參松養(yǎng)心膠囊治療。分析比較兩組臨床療效，治療前后房顫發(fā)作情況，血清MMP-2、hs-CRP水平及不良反應(yīng)。結(jié)果治療12周后，觀察組臨床療效總有效率高于對(duì)照組(P<0.05)。治療后兩組發(fā)作頻率及持續(xù)時(shí)間均較治療前顯著降低或縮短(P<0.01)；觀察組改善效果更顯著(P<0.01)。與治療前相比，兩組治療12周后MMP-2、hs-CRP水平均顯著降低(P<0.01)；觀察組改善效果更顯著(P<0.01)。兩組均未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)/事件。結(jié)論應(yīng)用華法林聯(lián)合參松養(yǎng)心膠囊治療AF能有效減輕或消除病人癥狀，改善病情，療效顯著且安全性較高。

心房顫動(dòng)；參松養(yǎng)心膠囊；華法林；高敏C反應(yīng)蛋白；基質(zhì)金屬蛋白酶2

房顫又稱心房顫動(dòng)(atrial fibrillation，AF)是臨床常見(jiàn)心律失常，AF是指室上性快速心律失常導(dǎo)致心房不協(xié)調(diào)激動(dòng)而收縮無(wú)效，臨床表現(xiàn)為心功能損傷、心室律紊亂、心房附壁血栓等，其心電圖特征表現(xiàn)為不規(guī)則的心房顫動(dòng)波替代規(guī)則有序的P波[1]。

目前藥物治療是治療AF的有效方法，但多數(shù)抗心律失常藥物長(zhǎng)期療效差且副作用較多。參松養(yǎng)心膠囊是中成藥，可加強(qiáng)心肌傳導(dǎo)、改善竇房結(jié)功能，對(duì)心律失常多個(gè)環(huán)節(jié)均具有調(diào)節(jié)作用[2]。華法林是臨床治療AF的常用藥物，可通過(guò)抑制凝血因子活化而抑制血栓的形成和擴(kuò)大[3]。有報(bào)道指出，AF病人基質(zhì)金屬蛋白酶2(matrix metallopeptidase 2，MMP-2)和高敏C反應(yīng)蛋白(high sensitive C-reaction protein，hs-CRP)水平明顯升高，且hs-CRP水平與房顫負(fù)荷呈正相關(guān)[4]。本研究以2015年1月—2016年12月收治的150例AF病人為研究對(duì)象，探討應(yīng)用華法林聯(lián)合參松養(yǎng)心膠囊治療AF的臨床效果及對(duì)病人血清MMP-2和hs-CRP水平的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取西安市長(zhǎng)安醫(yī)院2015年1月—2016年12月收治的AF病人150例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合美國(guó)《心房顫動(dòng)管理治療指南2014》中制定的AF診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，并經(jīng)心電圖、動(dòng)態(tài)心電圖、超聲心動(dòng)圖檢查確診；②符合永久性、陣發(fā)性、持續(xù)性房顫的診斷標(biāo)準(zhǔn)；③年齡18歲～75歲；④美國(guó)紐約心臟病協(xié)會(huì)(NYHA)心功能分級(jí)Ⅱ級(jí)～Ⅲ級(jí)[5]；⑤病人依從性良好，能嚴(yán)格遵醫(yī)囑用藥、接受定期隨訪；⑥自愿參加本研究、簽署知情同意書(shū)，臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①瓣膜性心臟病、肥厚性心肌病者；②3個(gè)月內(nèi)使用抗心律失常藥物治療者；③感染性或非感染性炎性疾病者；④過(guò)敏體質(zhì)或?qū)Ρ狙芯克幬镞^(guò)敏者；⑤合并惡性腫瘤、自身免疫系統(tǒng)疾病或嚴(yán)重造血、內(nèi)分泌、肝腎系統(tǒng)等原發(fā)性疾病者；⑥預(yù)激綜合征、病態(tài)竇房結(jié)征等心律失常者；⑦哺乳或妊娠期婦女；⑧精神異常或依從性較差者。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)同意。

所有病人采用隨機(jī)數(shù)字表法均分為觀察組和對(duì)照組。觀察組75例，男41例，女34例；年齡61.12歲±10.84歲；AF病程13.58個(gè)月±5.12個(gè)月；永久性房顫31例，持續(xù)性房顫18例，陣發(fā)性房顫26例。對(duì)照組75例，男40例，女35例；年齡61.20歲±10.71歲；AF病程13.41個(gè)月±5.09個(gè)月；永久性房顫30例，持續(xù)性房顫19例，陣發(fā)性房顫26例。兩組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法 兩組均給予相同的AF臨床治療方法，參照《心房顫管理治療指南》[5]，包括：低鹽低脂飲食；給予降壓、降糖、降脂等藥物治療；調(diào)整生活方式，如指導(dǎo)病人休息與適度運(yùn)動(dòng)等；心理和精神治療等；采用抗生素行預(yù)防感染治療等。對(duì)照組：在此基礎(chǔ)上，予以口服華法林鈉片(上海信誼藥廠有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H31022123)治療；初始劑量每日1.5 mg，3 d后可給維持量每日2.5 mg～5 mg[可參考凝血時(shí)間調(diào)整劑量使國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)為2～3]。用藥4周后，檢測(cè)由每周1次調(diào)整為每月1次。觀察組：在對(duì)照組基礎(chǔ)上，口服參松養(yǎng)心膠囊(石家莊以嶺藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z20103032)治療，每次4粒，每日3次。兩組均以12周為治療療程。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 西醫(yī)臨床療效 臨床痊愈：療效指數(shù)(N)≥90%，臨床癥狀/體征基本消失；顯效：70%≤N<90%，臨床癥狀/體征大部分減輕；有效：30%≤N<70%，臨床癥狀/體征稍有緩解；無(wú)效：0≤N<30%，臨床癥狀/體征無(wú)明顯改善甚至加重。

1.3.2 中醫(yī)臨床療效 參照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》(國(guó)家中醫(yī)藥管理局，2012年版)[6]，根據(jù)有無(wú)癥狀/體征及癥狀/體征的輕重為計(jì)分判定標(biāo)準(zhǔn)，以心悸不安為主癥，分別計(jì)為0分、2分、4分、6分；以乏力、失眠多夢(mèng)、盜汗、胸部悶痛、氣短、神倦懶言等可能伴有癥狀為次癥，分別計(jì)為0分、1分、2分、3分，各項(xiàng)累計(jì)分為總積分。

1.3.3 AF發(fā)作情況判定 于治療前和治療12周后觀察所有病人發(fā)作持續(xù)時(shí)間和發(fā)作頻率并做好記錄。

1.3.4 血清MMP-2、hs-CRP水平檢測(cè) 每位病人分別于治療前和治療12周后清晨抽取3 mL空腹靜脈血，離心分離血清并低溫保存待檢；儀器運(yùn)用全自動(dòng)酶標(biāo)儀(北京普天新橋技術(shù)有限公司，型號(hào)DR200Bs)，血清MMP-2、hs-CRP采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)，試劑盒均由上海藍(lán)基生物科技有限公司提供；以上指標(biāo)測(cè)定步驟均按照配套說(shuō)明書(shū)嚴(yán)格操作。1.3.5 不良反應(yīng) 詳細(xì)記錄用藥期間發(fā)生的不良反應(yīng)。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床療效比較 治療12周后，觀察組臨床總有效率明顯優(yōu)于照組(P<0.05)。詳見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床療效比較 例(%)

2.2 兩組房顫發(fā)作情況比較 治療后，兩組發(fā)作頻率及持續(xù)時(shí)間均較治療前顯著降低或縮短(P<0.01)；觀察組上述指標(biāo)改善效果顯著(P<0.01)。詳見(jiàn)表2。

表2 兩組房顫發(fā)作情況比較(±s)

2.3 兩組病人MMP-2和hs-CRP水平比較 與治療前相比，兩組治療12周后MMP-2、hs-CRP水平均降低(P<0.01)；觀察組上述指標(biāo)改善顯著(P<0.01)。詳見(jiàn)表3。

表3 兩組病人MMP-2和hs-CRP水平比較(±s)

2.4 不良反應(yīng) 兩組用藥期間均未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)/事件。

3 討 論

AF臨床多表現(xiàn)為胸悶、心慌、胸憋、氣緊等癥狀，該病發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，目前尚不明確，現(xiàn)認(rèn)為該病發(fā)生與高血壓、肥胖、糖尿病、心力衰竭等多種因素相關(guān)[7]。

現(xiàn)代研究顯示，炎性物質(zhì)與AF發(fā)生有關(guān)，心房肌發(fā)生炎癥時(shí)產(chǎn)生hs-CRP，hs-CRP結(jié)合補(bǔ)體后參與局部炎癥反應(yīng)，對(duì)心房肌細(xì)胞造成損傷，進(jìn)而導(dǎo)致心律失常[8]。AF病人血清hs-CRP水平明顯高于無(wú)心律失常者。MMP-2是心肌細(xì)胞外基質(zhì)水解酶，其代謝分解在心肌發(fā)生纖維化過(guò)程中失衡，MMP-2水平明顯上調(diào)。因此，MMP-2、hs-CRP可作為判斷AF發(fā)作的生化指標(biāo)[9-10]。目前AF治療主要以抗凝、維持竇性心律及控制心室率為原則，西醫(yī)在恢復(fù)竇性心律、改善預(yù)后方面效果并不理想，且抗心律失常藥物多伴有不良反應(yīng)。

近年來(lái)，隨著臨床研究深入，中醫(yī)藥運(yùn)用到AF治療中。中醫(yī)雖無(wú)AF病名，但AF屬于中醫(yī)怔忡、心悸的范疇，由外邪入侵、情志不暢、體虛造成心失所養(yǎng)、脈律失常、心悸等癥狀。參松養(yǎng)心膠囊主要由山茱萸、五味子、桑寄生、人參、赤芍、黃連、麥冬、丹參、甘松、酸棗仁、龍骨等組成，方中黃連清心瀉火，人參補(bǔ)氣生津，麥冬養(yǎng)陰除煩，丹參和赤芍活血涼血，甘松止痛通絡(luò)，山茱萸和桑寄生補(bǔ)益肝腎，酸棗仁滋陰養(yǎng)血，龍骨安神鎮(zhèn)心，諸藥調(diào)和共用奏活血通絡(luò)、清心定神、養(yǎng)陰益氣之效[11]?，F(xiàn)代藥理證實(shí)，人參皂苷具有提高心率、調(diào)整血壓等功效；甘松中纈草酮可通過(guò)與細(xì)胞膜上的特異蛋白結(jié)合延長(zhǎng)心室肌、心房肌的動(dòng)作電位傳導(dǎo)，進(jìn)而達(dá)到治療心律失常的目的；山茱萸可促進(jìn)心肌細(xì)胞自律性降低；桑寄生具有異搏定樣功效；酸棗仁可安神鎮(zhèn)定[12]。華法林是臨床常用的抗栓藥物，可阻斷維生素K環(huán)氧化物轉(zhuǎn)化為氫醌，干擾凝血作用，以達(dá)到抗血栓的效果?！吨改稀穂5]也已將華法林作為臨床治療AF的強(qiáng)適應(yīng)證推薦藥物。

本研究中，與給予華法林治療的對(duì)照組比較，在此基礎(chǔ)上加用參松養(yǎng)心膠囊治療的觀察組經(jīng)治療12周后臨床療效總有效率達(dá)90.7%，明顯上升；這與曹文齋等[13]報(bào)道結(jié)果一致，提示AF加用華法林聯(lián)合參松養(yǎng)心膠囊治療有助于減輕或消除病人的癥狀體征，提高治療效果。分析原因可能與華法林、參松養(yǎng)心膠囊兩者通過(guò)不同的藥理作用機(jī)制協(xié)同發(fā)揮抗心律失常的作用有關(guān)。經(jīng)過(guò)治療，兩組發(fā)作頻率及持續(xù)時(shí)間指標(biāo)均較治療前顯著降低(P<0.01)，且觀察組上述指標(biāo)改善顯著(P<0.01)，與王觀華等[14]研究結(jié)果相似，說(shuō)明華法林聯(lián)合參松養(yǎng)心膠囊治療有利于AF病人緩解或改善房顫。

有研究發(fā)現(xiàn)AF病人血清MMP-2、hs-CRP水平隨著AF病情加重明顯增加，其水平可作為臨床指導(dǎo)AF治療的重要輔助指標(biāo)[15]。本研究顯示，與治療前相比，兩組治療12周后MMP-2、hs-CRP水平均降低(P<0.01)，且觀察組上述指標(biāo)的改善顯著(P<0.01)，表明AF添加華法林聯(lián)合參松養(yǎng)心膠囊治療可有效降低病人血清MMP-2、hs-CRP水平。本研究?jī)山M治療期間均未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)/事件，可見(jiàn)該聯(lián)合用藥方案是安全的。

綜上所述，應(yīng)用華法林聯(lián)合參松養(yǎng)心膠囊治療AF能有效減輕或消除病人的癥狀體征，降低MMP-2、hs-CRP表達(dá)，療效顯著且安全性較高。有關(guān)華法林聯(lián)合參松養(yǎng)心膠囊治療的具體作用機(jī)制及長(zhǎng)期療效與安全性，有待更多臨床前瞻性、大樣本、多中心研究進(jìn)一步論證。

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(本文編輯薛妮)

Effect of Warfarin and Shensong Yangxin Capsule in the Treatment of Atrial Fibrillation and Its Effect on Serum MMP-2 and hs-CRP Levels

Dang Ya’nan，Dang Yadong

Chang’an Hospital，Xi’an 710016，Shaanxi，China

Dang Yadong (Xi’an Aerospace General Hospital，Xi’an，Shaanxi，China)

ObjectiveTo investigate the clinical effect of warfarin and Shensong Yangxin capsule (SYC) in the treatment of atrial fibrillation (AF) and its effect on serum levels of matrix metalloproteinase 2 (MMP-2) and high sensitive C-reactive protein (hs-CRP) in patients.MethodsOne hundred and fifty patients with AF treated in our hospital from January 2015 to December 2016 were selected，and randomly divided into two groups: control group treated with warfarin,and observation group treated with warfarin and SYC.The clinical efficacy and the incidence of atrial fibrillation before and after treatment，the levels of serum MMP-2，hs-CRP and adverse reactions were observed.ResultsAfter the treatment of 12 weeks，the total effective rate in observation group was higher than that in control group (P<0.05).After treatment，the seizure frequency and duration in two groups were significantly lower than those before treatment (P<0.01)，which was better in observation group than that in control group (P<0.01).Compared with those before treatment，the levels of MMP-2 and hs-CRP were significantly decreased in two groups after the treatment of 12 weeks (P<0.01)，which was better in observation group than that in control group (P<0.01).There was no obvious adverse reactions in two groups.ConclusionWarfarin and SYC can effectively reduce or eliminate the symptoms and improve the disease in patients with AF.The curative effect is significant and safe.

atrial fibrillation；Shensong Yangxin capsule；warfarin；high sensitive C-reactive protein；matrix metalloproteinase 2

1.陜西省西安市長(zhǎng)安醫(yī)院(西安 710016)；2.西安航天總醫(yī)院

黨亞?wèn)|，E-mail：yanjun8404@163.com

信息：黨亞南，黨亞?wèn)|.華法林聯(lián)合參松養(yǎng)心膠囊治療心房顫動(dòng)的療效及對(duì)血清MMP-2和hs-CRP的影響[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2017，15(17)：2101-2103.

R541.7 R289.5

：Adoi：10.3969/j.issn.1672-1349.2017.17.004

：1672-1349(2017)17-2101-03

2017-04-14)