王江挺 劉小偉 岑鎮(zhèn)波 唐禮江

羥苯磺酸鈣對急性ST段抬高型心肌梗死急診PCI術后療效觀察

王江挺 劉小偉 岑鎮(zhèn)波 唐禮江

目的 探討急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者在經皮冠狀動脈介入治療（PCI）術后應用羥苯磺酸鈣的療效。方法 選取2013年10月至2016年10月急診PCI治療的164例STEMI患者，分為兩組，對照組給予指南規(guī)定用藥，研究組在對照組用藥基礎上術后當日予以羥苯磺酸鈣500mg/次，3次/d，連續(xù)應用3個月。對比兩組患者術后72h內肌酸激酶同工酶（CK-MB）、血清肌鈣蛋白I（c TNI）峰值及其釋放的峰值曲線下面積；術前及術后3個月心超檢查結果；術后3個月6 min步行試驗（6MWT）結果；術前及術后多個時間點檢測血清N端B型利尿肽前體（NT-p roBNP）、高敏C反應蛋白（hs-CRP）、內皮素-1（ET-1）、一氧化氮（NO）含量；檢測血液流變學相關指標，包括全血黏度、血漿黏度、紅細胞聚集指數(EDI)和血小板聚集率等。結果 術后兩組CK-MB、c TNI峰值及其釋放的峰值曲線下面積無差別。術后3個月研究組左室舒張末容積（LVEDV）、左室收縮末容積（LVESV）、左室射血分數（LVEF）、室壁運動計分指數（WMSI）、6MWT均顯著優(yōu)于對照組。研究組NT-p roBNP、hs-CRP、ET-1顯著低于對照組，而NO含量高于對照組；研究組血液流變學相關指標明顯改善。結論 STEMI患者在PCI術后應用羥苯磺酸鈣雖短時間內并不能減少心肌梗死面積，但3個月后能改善心功能。這可能與羥苯磺酸鈣通過改善冠狀動脈內皮功能和血液流變學性能，進而改善冠狀動脈微循環(huán)、抑制STEMI區(qū)域的局部炎癥反應有關。該藥可作為心肌梗死再灌注治療后的輔助用藥應用于臨床。

急性ST段抬高型心肌梗死 經皮冠狀動脈介入治療 羥苯磺酸鈣 冠狀動脈微循環(huán)

【 Abstract】 Objective To evaluate the efficacy of calcium d ob esilate(CD)for p atients with acute ST-seg ment elevation myocard ialinfarction(STEMI)after p ercutaneous coronary intervention(PCI). Methods One hund red and sixty four p atients with STEMIwho und erwentemerg ency PCItreatmentfrom Octob er 2013 to Octob er 2016 were rand omly d ivid ed into two g roup s.The control g roup received the conventional treatment,CD(500mg tid,for 3 months)was g iven to stud y g roup in ad d ition to conventionaltreatments.The serum levels of creatine kinase MB(CK-MB)and trop onin I(TnI)were measured within 72h after op eration.The serum levels of N-terminal p rob rain natriuretic p ep tid e (NT-proBNP),hig h-sensitivity C-reactive protein (hs-CRP),end othelin-1(ET-1),nitric oxid e(NO)and the hemorheolog y parameters,including whole blood viscosity,plasma viscosity,erythrocyte ag gregation ind ex(EDI)and p lateletag greg ation rate were detected b efore and atvarious time points after op eration.Echocard iog rap hy and 6-minute walk test(6MWT)were p erformed 3 after months after PCI treatment. Results Baseline characteristics were similar b etween two g roups.There was no statistic d ifference in infarctsize exp ressed as the AUC ofCK-MB and TnIb etween two g roups.Leftventricularend-systolic volume(LVESV),leftventricularejection fraction(LVEF),wall motion score index(WMSI),and 6MWT were significantly hig her in the stud y group than those in control group at 3 months p ostop eratively.The levels of NT-p roBNP,hs-CRP and ET-1 in the stud y g roup were sig nificantly lower than those in the control g roup.Besid es,the NO content in stud y was hig her than that in the controlg roup.The hemorheolog y was sig nificantly imp roved in the stud y g roup. Conclusion CD d oes not red uce the infarct size shortly after emerg ency PCI in p atients with STEMI. However,itcan imp rove card iac function later,which may b e related to the imp rovementofcoronary microcirculation b y red ucing the systemic inflammatory resp onse,ameliorating coronary end othelialfunction and hemorheolog icalp rop erties.The d rug can b eused as ad junctive therap y in the treatmentofmyocard ialinfarction after rep erfusion.

【 Key words】 Acute ST-seg ment elevation myocard ialinfarction Percutaneous coronary intervention Calciumd ob esilate Coronary microcirculation

急性心肌梗死（AMI）是臨床常見的急危重癥，冠狀動脈內斑塊破裂基礎上繼發(fā)血栓形成是引起心肌梗死（MI）的主要原因。盡早開通梗死相關血管（IRA），減少MI面積是預防左心室重構、減少患者死亡的關鍵措施。但是盡管已經開通了梗死相關的心外膜血管，梗死區(qū)遠端心肌組織中存在白細胞浸潤、血管收縮、炎癥通路激活、細胞水腫等病理生理改變，引起冠狀動脈微循環(huán)障礙，導致缺血區(qū)血液灌注仍不充分，影響經皮冠狀動脈介入治療（PCI）治療效果，最終導致MI面積擴大，影響心功能的恢復。

羥苯磺酸鈣（calcium dobesilate,CD,商品名：多貝斯）是一種具有改善微循環(huán)、抗氧化、改善血液流變學等作用的藥物，廣泛應用于慢性靜脈功能關閉不全、糖尿病視網膜病變等疾病的治療[1-2]。前期，有文獻報道CD用于心臟外科手術前的患者，具有心肌保護效應，用于冠狀動脈搭橋患者，具有改善血液流變學的作用[3]，然而，用于PCI術后患者其對心功能的影響未見報道。鑒于此，筆者通過前瞻性臨床對比研究，對急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者在急診PCI術后應用CD，初步了解其對該類患者MI面積、左室早期重構及心功能恢復的影響，并通過冠狀動脈微循環(huán)途徑探討其可能機制，現報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 經患者知情同意及醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，選取浙江醫(yī)院心血管內科2013年10月至2016年10月實施急診PCI手術治療的STEMI患者164例，采用隨機數字表法隨機分為CD組（研究組）和對照組，均為82例。兩組患者性別、年齡等基礎資料比較均無統計學差異（詳見表1）。

表1 兩組患者基礎資料比較[例（%）]

1.2 納入標準 （1）符合2012年全球MI統一定義：①心肌壞死標志物升高大于參考值2倍以上，②心絞痛癥狀持續(xù)時間＞30 mm，③入院后心電圖檢查至少兩個相鄰導聯ST段抬高＞1 mm、新發(fā)左束支傳導阻滯；（2）均經急診冠狀動脈造影證實，TIMI血流＜3級，具有明確PCI治療指征；（3）AMI發(fā)生12h以內。

1.3 排除標準 （1）合并嚴重的肝腎功能肺部疾病、全身感染的患者；（2）對本研究藥物過敏者；（3）出現機械并發(fā)癥；（4）心源性休克患者；（5）急診PCI術后罪犯血管TIMI血流＜3級者。

1.4 方法 所有患者術前均予阿司匹林腸溶片（德國拜耳醫(yī)藥公司產品）300mg嚼服、硫酸氫氯吡格雷片（法國賽諾菲醫(yī)藥公司產品）600mg口服。靜脈注射肝素（上海第一生化藥業(yè)有限公司產品）100U/kg，每延長1h追加1 000U。采用Philips FD20 DSA機完成急診冠狀動脈造影，IRA行球囊低壓預擴張后，置入藥物支架（DES），所有患者均在恢復TIMI血流3級后結束手術。術后兩組患者均按照《冠心病診斷和治療指南》要求予以阿司匹林、氯吡格雷、他汀類、ACEI、β受體阻滯劑等藥物。研究組在對照組常規(guī)治療的基礎上加羥苯磺酸鈣膠囊（西安利君制藥有限責任公司產品，國藥準字：H20000713）500mg/次，3次/d，連續(xù)3個月。7d內研究組死亡1例，對照組死亡2例，兩組術后均隨訪3個月。另研究組有5例、對照組有7例因個人原因術后3個月失訪，未能完成相應檢查。

1.5 觀察指標

1.5.1 心肌壞死標志物 分別檢測術后72h內多個時間點肌酸激酶同工酶（CK-MB）、肌鈣蛋白I（cTNI）水平。

1.5.2 心功能評估 采用Philips IE33，分別測定術前及術后3個月兩組左心室舒張末容積（LVEDV）、心室收縮末容積（LVESV）、二尖瓣口舒張早期血流速度（E）、舒張晚期血流速度（A）及二尖瓣環(huán)舒張早期峰值血流速度（e’）以計算左室射血分數（LVEF），測定室壁運動計分指數（WMSI）；術后3個月行6min步行試驗（6MWT），并用Borg分級評價患者的呼吸困難和全身疲勞情況（Borg scale）。術前及術后1周、4周、3個月檢測N端心房利尿肽前體（NT-proBNP）水平。

1.5.3 血清超敏C反應蛋白（hs-CRP）、內皮素-1（ET-1）和一氧化氮（NO）測定 術前及術后4周抽取肘靜脈血，血清hs-CRP采用日立7170S全自動生化分析儀免疫比濁法測定，檢測試劑由上海申能德賽公司生產（批號：4661/23475）；ET-1采用酶聯免疫吸附測定（ELISA）方法測定，檢測試劑由解放軍總醫(yī)院科技開發(fā)中心放射免疫研究生產（批號：20090220）；NO采用硝酸還原法檢測，試劑由南京聚力公司提供（批號：20030510）。

1.5.4 血液流變學 分別測定術前及術后2、4周兩組全血黏度（BV）、血漿黏度（PV）、紅細胞變形指數（EDI）和血小板聚集率。

1.6 統計學處理 采用SPSS 19.0統計軟件，測得計量資料以表示，組間比較采用t檢驗；計數資料以百分數（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組心肌壞死標志物比較 根據入院后72h內心肌壞死標志物變化趨勢，通過計算機輔助測定，CKMB曲線下面積研究組較對照組減少約5.0%[（4 823±1 546 ）比（5 076±1 734），P=0.354]，cTNI曲線下面積研究組較對照組減少約4.8%[（4 486±802）比（4 712±1 023 ），P=0.135]（見圖1、2）。

圖1 兩組血清CK-MB水平72h曲線

圖2 兩組血清TNI水平72h曲線

2.2 心功能評估

2.2.1 兩組患者NT-proBNP水平比較見表2。

表2 兩組患者NT-proBNP水平比較（ng/L）

由表2可見，術前兩組NT-proBNP水平比較，無統計學差異；術后1周、4周、3個月兩組NT-proBNP水平比較，均有統計學差異（P＜0.05或0.01）。

2.2.2 兩組患者心超檢查指標比較 見表3。

由表3可見，術前兩組心超LVEDV、LVESV、 LVEF、WMSI比較，均無統計學差異（均P＞0.05）。術后3個月，兩組LVEDV比較，無統計學差異（P＞0.05），LVESV、LVEF、WMSI比較，均有統計學差異（P＜0.05或0.01）。

2.2.3 兩組患者術后3個月6MWT比較 見表4。

由表4可見，術后3個月6MWT步行距離比較，兩組間有統計學差異（P＜0.01）；術后3個Borg scale比較，兩組間有統計學差異（P＜0.05）。

2.3 兩組hs-CRP、ET-1、NO水平的比較 見表5。

由表5可見，術前兩組的血清hs-CRP、ET-1、NO水平比較，均無統計學差異（均P＞0.05）；術后4周兩組的血清hs-CRP水平、ET-1水平、NO水平比較，均有統計學差異（均P＜0.01）。

2.4 兩組血液流變指標比較 見表6。

表3 兩組患者心超檢查指標比較

表4 兩組患者術后3個月6MWT比較

表5 兩組患者hs-CRP、ET-1、NO水平的比較

表6 兩組患者血液流變學指標的比較

由表6可見，術前兩組的BV、PV、EDI和血小板聚集率比較，均無統計學差異（均P＞0.05）。術后2、4周，兩組間BV、PV、紅細胞聚集指數、血小板聚集率比較，均存在顯著統計學差異（P＜0.05或0.01）。

3 討論

冠狀動脈微循環(huán)障礙的存在是AMI患者PCI術后心功能恢復欠佳、預后不良的主要原因之一。其發(fā)病機制涉及很多因素，最主要的是炎癥激活、內皮損傷以及功能失調導致冠狀動脈微血管栓塞。在本研究中由于樣本量較小，兩組間在MACE事件上無統計學差異。此外，研究組患者心肌損傷標志物曲線下面積較對照組雖然有減少趨勢但無統計學差異，可能與急性期兩組間PCI效果相似，而CD未術前應用且該藥起效較慢有關；也可能與心肌損傷標志物曲線下面積對MI面積判斷的靈敏度、特異度不強，不能很好的發(fā)現兩組之間的差異有關。心肌核素成像檢查、MRI檢查或許能彌補這個缺陷。而血清hs-CRP、NT-proBNP等生化指標、心超檢查及6MWT均發(fā)現研究組心功能恢復較好，可能與研究組炎癥反應受到抑制、冠狀動脈微循環(huán)改善有關。

CRP由肝細胞合成，當機體發(fā)生急慢性炎癥如損傷、感染時，血液中濃度升高，其主要作用是增強巨噬細胞的功能，參與炎癥反應。急診PCI后，MI再灌注區(qū)域存在局部急性炎癥反應。hs-CRP的濃度與患者病情嚴重程度相關，可作為臨床冠心病病情嚴重程度的參考指標。越來越多的證據表明，系統性紅斑狼瘡和風濕性關節(jié)炎患者血液中hs-CRP含量較高，同時冠狀動脈血流儲備（CFR）較低，此類患者發(fā)生冠狀動脈微血管型心絞痛比例較高[4]。另外有研究表明血液中高水平的hs-CRP與冠狀動脈微血管型心絞痛密切相關，提示炎癥在介導冠狀動脈微循環(huán)障礙中具有重要作用。本研究發(fā)現，研究組術后4周hs-CRP水平均較對照組有顯著下降，由此推測CD具有抑制STEMI區(qū)域的局部炎癥反應的功能。

ET-1由血管內皮細胞釋放并具有強有力血管收縮作用，在冠狀動脈系統直徑＜100μm的阻力血管對ET-1尤為敏感。與之相對應，內皮依賴的NO具有介導冠狀動脈舒張的作用。NO能抑制血管內皮細胞釋放ET-1；而持續(xù)升高的ET-1能導致內皮系統（包括受體、酶等）分子重塑，增加血管壁氧化應激，通過增加p38MAPK激酶介導的過氧化物和激活ETA受體破壞NO介導的冠狀動脈舒張，進而導致冠狀動脈功能失調[5]。已有證據表明，升高的ET-1加劇心肌缺血，并預示患者較差的預后。在本研究中，研究組血液中ET-1含量較對照組明顯降低；這與之前報道相符，即糖尿病視網膜病變患者經CD治療后，患者血清ET-1水平也有明顯下降[6]。本研究還發(fā)現，經CD治療后，患者血液中NO含量也明顯升高；提示CD通過增加NO并同時減少ET-1含量，具有改善血管內皮細胞功能的作用，進而改善了心肌梗死發(fā)生后的冠狀動脈微循環(huán)。

除此之外，AMI患者紅細胞攜氧能力下降，紅細胞高度聚集，同時BV及PV升高，紅細胞及血小板的黏附率增加。在外周動脈阻塞性病變中，PV和BV的升高增加了血流的阻力，從而加重組織缺氧。Besirli K等報道CD能改善體外循環(huán)下冠狀動脈搭橋患者術后的EDI，而PV和BV較對照組沒有改變[7]；本研究發(fā)現，研究組的BV及PV較對照組有明顯下降，EDI則較對照組明顯改善。研究結果的差別可能在于冠狀動脈搭橋患者經歷體外循環(huán)所必需的血液破壞，而本研究組的患者沒有經歷這一過程。BV和PV的下降有利于減小血流的阻力，而EDI的改善有利于紅細胞穿過營養(yǎng)血管向組織供氧。這些都有利于改善心肌梗死后冠狀動脈的微循環(huán)。

綜上所述，我們的研究表明，STMI患者行急診PCI術后應用CD能有效降低全身炎癥反應、改善冠狀動脈內皮性能和血液流變學性能的作用，最終改善冠狀動脈微循環(huán)，從而改善PCI術后心功能，值得推廣。但是，本研究樣本量相對偏少，有待更大樣本、前瞻、隨機研究加以證實。

[1]Rabe E,Ballarini S,Lehr L.A randomized,d ouble-b lind,placebo-controlled,clinicalstudy on the efficacy and safety ofcalcium dobesilate in the treatment of chronic venous insufficiency[J]. Phlebolog y,2016,31(4):264-274.doi:10.1177/02683555155 86097.

[2]Simo R,BallariniS,Cunha-Vaz J,et al.Non-trad itionalsystemic treatments for d iabetic retinop athy:an evid ence-b ased review [J].Curr Med Chem,2015,22(21):2580-2589.d oi:10.2174/ 0929867322666150520095923.

[3]BesirliK,Aydemir B,Arslan C,etal.Calcium d ob esilate may imp rove hemorheolog y in patients und erg oing coronary artery byp ass g rafting[J].Rev Bras Cir Cardiovasc,2012,27(2):260-266. d oi:10.5935/1678-9741.20120057.

[4]Recio-Mayoral A,Rimold i O E,Camici P G,et al.Inflammation and microvascular d ysfunction in card iac syndrome X p atients without conventional risk factors for coronary artery d isease[J]. JACC Cardiovasc Imag ing,2013,6(6):660-667.d oi:10.1016/ j.jcmg.2012.12.011.

[5]ThengchaisriN,Hein TW,Ren Y,etal.End othelin-1 impairs coronary arteriolar d ilation:Role ofp38 kinase-med iated superoxide p rod uction from NADPH oxidase[J].J Mol Cell Cardiol,2015, 86:75-84.d oi:10.1016/j.yjmcc.2015.07.014.

[6]Javadzad eh A,Ghorb anihag hjo A,Ad lF H,etal.Calcium dob esilate red uces end othelin-1 and high-sensitivity C-reactive protein serum levels in p atients with d iabetic retinopathy[J].Mol Vis, 2013,19:62-68.PMCID:PMC3548576.

[7]BesirliK,Aydemir B,Arslan C,etal.Calcium d ob esilate may imp rove hemorheolog y in patients und erg oing coronary artery byp ass g rafting[J].Rev Bras Cir Cardiovasc,2012,27(2):260-266. d oi:10.5935/1678-9741.20120057.

Efficacy of calcium dobesilate for patients with acute ST-segment elevation myocardial infarction after emergency PCI

WANG Jiangting,LIU Xiaowei,CEN Zhenbo,et al.Department of Cardiovascular,Cixi Hospital affiliated to Wenzhou Medical University，Wenzhou 315300,China

2017-02-15）

（本文編輯：沈昱平）

10.12056/j.issn.1006-2785.2017.39.17.2017-282

浙江省重大科技專項計劃項目（2012C13018-1）；浙江省醫(yī)藥衛(wèi)生科技項目（2015128660）

315300 溫州醫(yī)科大學附屬慈溪醫(yī)院心內科（王江挺、岑鎮(zhèn)波）；溫州醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院（唐禮江，現在浙江醫(yī)院心內科工作）；浙江醫(yī)院心內科（劉小偉）

唐禮江，E-mail：taizhoutang@hotmail.com