陳紅磊，張之栩，祝 斌，于向志，張立娜，王均志*

（山東省青島市城陽區(qū)人民醫(yī)院心內科，山東 青島 266109）

血漿脂蛋白a水平與鈣化性主動脈瓣膜病的相關性研究

陳紅磊，張之栩，祝 斌，于向志，張立娜，王均志*

（山東省青島市城陽區(qū)人民醫(yī)院心內科，山東 青島 266109）

目的 研究鈣化性主動脈瓣膜病與血漿脂蛋白a水平之間的相關性。方法 選取2012年4月～2015年4月本院就診的年齡＞50歲的CAVD患者185例作為研究觀察組，同期選取同期年齡以及性別接近，而心臟彩超與胸部CT診斷顯示無主動脈瓣鈣化現象的中老年患者171例作為參照組。對患者臨床常規(guī)性資料進行收集整理，同時對兩組血清總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇、血鈣、尿酸以及血磷及血漿脂蛋白（a）進行測定，對比分析兩組上述指標檢測的情況，通過多因素Logistic回歸分析危險因素同CAVD的相關性。結果 觀察組患者血漿脂蛋白（a）、低密度脂蛋白膽固醇與總膽固醇的水平均高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；其他指標兩組對比差異無統計學意義（P＞0.05）。多因素Logistic回歸分析表明CAVD的發(fā)生與脂蛋白（a）之間存在相關性（P＜0.05），與其他危險性因素則不存在相關性。結論 血漿脂蛋白（a）水平與CAVD的瓣膜鈣化之間密切相關，可能為CAVD發(fā)生的起動因素。

主動脈瓣膜??；相關性；脂蛋白（a）

當下我國老齡化步伐正處于急劇加快的狀態(tài)，進而促使心血管疾病的發(fā)生率愈來愈高，其中鈣化性主動脈瓣膜?。–AVD）已在當下成為嚴重威脅到老年群體機體健康的關鍵血管學疾病中的一種。經查閱有關資料獲知[1]，主動脈瓣狹窄無被動性，并且亦不屬于同年齡相關的退行性疾病。CAVD的患病機制屬于可調控且主動積極的過程，客觀上來說，亦有措施可對其進展采取干預。有學者指出[2]，對CAVD相關的單核苷酸多態(tài)性（SNP）展開全基因組meta分析可證實主動脈瓣鈣化與LP（a）的SNP存在高度相關性，表明在CAVD患病機制中，Lp（a）極可能發(fā)揮出了作用?，F就CAVD患病與Lp（a）之前的相關性展開探究，將全部內容綜合整理如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2012年4月～2015年4月本院就診的年齡＞50歲的CAVD患者185例作為研究觀察組，其中女103例，男82例，年齡均值（72.06±8.45）歲。所選患者聽診后顯示主動脈瓣區(qū)存在兩級以上的收縮期雜音，經胸部CT檢查證實主動脈瓣鈣化（瓣膜鈣化指標即CT值＞130），采取超聲心動圖檢查發(fā)現主動脈瓣狹窄與鈣化。參照組171例，女96例，男75例，年齡均值（72.41±8.26）歲。參照組主動脈瓣部位未聞及雜音，經心臟彩超與CT診斷無主動脈瓣鈣化。所選患者均為漢族。兩組常規(guī)性資料年齡與性別等差異無統計學意義（P＞0.05）。

排除標準：①主動脈瓣先天性畸形、感染性心內膜炎、風濕性心臟瓣膜病以及急性心肌梗死者；②風濕活動史、瓣膜置換術史與馬凡氏綜合征疾病史；③排除可能對鈣磷代謝造成影響的全身性疾病，例如甲狀旁腺疾病、腎功能衰竭等。

1.2 方法

回顧性分析兩組患者的臨床資料，內容包括：基礎性情況：年齡、性別、高血壓病史、冠心病史、吸煙史以及糖尿病史等；生化檢測指標：待患者空腹12h后對其血標本進行抽取，其中血漿Lp（a）水平通過免疫比濁法測定；通過日立7600全自動生化分析儀對其TC（血清總膽固醇）、LDL-C（低密度脂蛋白膽固醇）、尿酸、TG（甘油三酯）、血鈣、HDL-C（高密度脂蛋白膽固醇）以及血磷等水平展開測定。

1.3 統計學分析

實驗數據采用SPSS 22.0統計學軟件進行處理，計量資料以“±s”表示，采用t檢驗；以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組患者一般資料與Lp（a）生化指標對比

兩組患者常規(guī)資料對比差異無統計學意義（P＞0.05）；兩組LDL-C與TC比較差異有統計學意義（P＜0.05）；HDL-C、TG等血脂指標無明顯差異（P＞0.05）；兩組尿酸、血磷及血鈣比較差異無統計學意義（P＞0.05）；血漿Lp（a）水平對比差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。Lp（a）具有較大的分布范圍，為（0.1～100 mg/dL）；盡管個體間有較大差異，且與性別以及年齡無相關性；觀察組血漿Lp（a）水平＞30 mg/dL患者的占比為62.7%，與參照組2.3%比較差異有統計學意義（P＜0.05）。

表1 兩組臨床資料對比（±s，%）

表1 兩組臨床資料對比（±s，%）

項目 觀察組 參照組 P值數值（n） 185 171年齡（歲） 72.06±8.45 72.41±8.26 ＞0.05女/男 103/82 96/75 ＞0.05吸煙史（是/否） 21/164 20/151 ＞0.05實驗室結果TC（mmol/L） 5.07±1.51 4.70±1.37 ＜0.05 TG（mmol/L） 1.62±1.36 1.79±1.23 ＞0.05 HDL-C（mmol/L） 1.23±0.61 1.20±0.36 ＞0.05 LDL-C（mmol/L） 3.36±1.04 3.01±1.00 ＜0.05 Lp（a）（mg/dL） 34.46±16.19 12.20±9.13 ＜0.001尿酸（umol/L） 355.57±115.87 342.93±92.6 ＞0.05血鈣（mmol/L） 2.22±0.71 2.26±0.63 ＞0.05血磷（mmol/L） 1.29±0.45 1.22±0.31 ＞0.05

2.2 兩組危險因素分析

多因素Logistic回歸分析得出Lp（a）和CAVD的患病機制存在明顯的相關性（P＜0.05），但在其他的危險性因素（HDL、性別、TG以及TC）方面相關性不明顯（P＞0.05）。見表2。

表2 主動脈瓣膜鈣化生化指標的Logistic回歸分析

3 討 論

經查閱文獻證實[3]，年齡超過65歲的人群患有主動脈瓣硬化的機率在21%至26%[4]，病情進展后引起主動脈瓣狹窄的機率在2%至9%。成年人患上主動脈瓣狹窄的最關鍵原因便在于鈣化，鈣化性主動脈瓣狹窄（CAVS）為主動脈瓣置換與心臟瓣膜疾病的最常見原因[5]。CAVD的患病機制有多種，例如新生血管形成、炎性細胞浸潤[6]、細胞外基質重構以及脂質沉積等[7]，亦可能為諸多因素共同參與的結果。常規(guī)研究認為CAVD屬于退變[8]與被動的過程，但當下已獲知CAVD鈣化進展屬于主動調節(jié)的過程。

Lp（a）參與同時介導至諸如傷口愈合等正常生理現象[9]以及諸如動脈粥樣硬化性狹窄等生理病理現象，可解釋為其同CAVD之間的聯系為進行性且持續(xù)性的受損及組織修復反應。在瓣膜內皮細胞受損的前提下Lp（a）可于內皮下沉積，其粒子能夠通過巨噬細胞清道夫受體攝取及氧化修飾，在巨噬細胞內聚集同時產生泡沫細胞。有尸解研究指出在血管鈣化中心存在ox-Lp（a）沉積支持上述理論[10]，ox-Lp（a）屬于單核細胞，主要在內皮細胞中粘附，因而能夠使瓣膜出現動脈粥樣硬化樣變化，從而導致鈣鹽的沉積，瓣膜纖維化以及硬化。凋亡的細胞能夠形成鈣化結節(jié)核心部位，亦能夠產生基質囊泡進而對炎性細胞浸潤產生吸引作用[11]，最終推動發(fā)生鈣化。免疫組化表明早期階段的心臟瓣膜病變存在apoB與apo（a）沉積，但在正常瓣膜上則無上述脂蛋白沉積，對比油紅染色病理切片發(fā)現此類細胞外中性脂質大部分為局部形成或血漿來源的載脂蛋白，其實驗結論給Lp（a）參與至瓣膜病變中提供了可靠有效的理論依據。瓣膜主動脈側為主動脈瓣鈣化好發(fā)部位，并且其具有較快的血流速度[12]，易出現湍流，引起局部內皮細胞受損，而Lp（a）可能在修復傷口期間對內皮細胞造成侵襲，促使巨噬細胞聚集以及導致局部炎癥反應。本組研究發(fā)現觀察組患者Lp（a）水平明顯高于參照組（P＜0.05），提示Lp（a）可能為導致瓣膜病變的關鍵始動因素，同時可誘發(fā)諸多繼發(fā)反應，引起瓣膜病變。

本研究發(fā)現我國漢族群體Lp（a）血漿水平的分布存在較大的變異情況，其血漿濃度由0.1～100 mg/dL，對比白人與黑人，其主要在100 mg/dL內集中分布，血漿濃度與患者年齡以及性別之間相關性不明顯。通過統計分析得出觀察組Lp（a）血漿水平（34.45±16.18）mg/dL顯著高于參照組（12.19±9.14）mg/dL，而多因素Logistic回歸分析證實log OR值大于1，表明Lp（a）可能為CAVD發(fā)生在此類人群中的易患因素。

本次研究還發(fā)現在CAVD患者中，年齡較低的患者其血漿Lp（a）水平較高，但年齡超過75歲的高齡患者血漿Lp（a）增高的水平較低，表明血漿LP（a）水平愈高，患病年齡愈年輕。本文研究僅由臨床角度對Lp（a）升高和心臟瓣膜病變發(fā)生之間的相關性展開了觀察探討，而血漿Lp（a）濃度的降低可否使患者患上CAVD的風險降低，尚待進一步深入的臨床研究及實驗予以證實。

[1] Freeman RV,Otto CM.Spectrum of calcific aortic valve disease: Pathogenesis,disease progression, and treatment strategies[J]. Circulation,2005,111:3316-3326.

[2] Thanassoulis G,Campbell CY,Owens DS,et al. Genetic association with valvular calcification and aortic stenosis[J].N England J Med,2013,368:503-512.

[3] 李嫣然,陶 停,杜 登,老年性主動脈瓣退行性變[J].診斷學理論與實踐2006,5(3):263-265.

[4] Moura LM,Maganti K,Puthumana JJ,et al.New understanding about calcif i c aortic stenosis and opportunities for pharmacologic intervention[J].Curr Opin Cardiol,2007,22:572-577.

[5] Cosmi JE,Kort S,Tunick PA,Rosenzweig BP,Freedberg RS, Katz ES,et al,The risk of the development of aortic stenosis in patients with “benign”aortic valve thickening[J].Arch Intern Med,2002,162:2345.

[6] Heistad DD.Oxidative stress and vascular disease:2005 duff lecture[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol,2006,26:689-695.

[7] Shao JS, Cheng SL,Sadhu J,Towler DA. Inflammation and the osteogenic regulation of vascular calcification:A review and perspective[J].Hypertension,2010,55:579-592.

[8] Messika-Zeitoun D,Bielak LF,Peyser PA,et al.Aortic valve calcification:Determinants and progression in the population[J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol,2007,27:642-648.

[9] Aikawa E,Nahrendouf M,Sosnovik D,et al.Multimodality molecular imaging identif i es proteolytic and osteogenic activities in early aortic valve disease[J].Circulation,2007,115:377-386.

[10] Utermann G,Menzel HJ,Kraft HG, et al.Lp(a) glycoprotein pheotypes.Inheritance and relation to Lp(a)-lipoprotein concentrations in plCAVSma[J].J Clin Invest,1987,80:458-465.

[11] Argraves KM,Kozarsky KF,Fallon JT,et al.The atherogenic lipoprotein Lp(a) is internalized anddegraded in a process mediated by the VLDL receptor[J].J Clin Invest,1997,100(9):2170-2181.

[12] Sun H,Unoki H,Wang X,et al.Lipoprotein(a) enhances advanced atherosclerosis and vascular calcification in WHHL transgenic rabbits expressing human apolipoprotein(a)[J].Journal of Biological Chemistry,2002,277:47486.

本文編輯：吳宏艷

R541.2

B

ISSN.2095-6681.2017.20.85.02

王均志