蘆旭升

摘 要：目的：研究藥品生產(chǎn)設(shè)備清潔驗證的關(guān)鍵點；方法：藥品生產(chǎn)后必須對相應(yīng)設(shè)施采取一定的程序進行清洗，防止藥物成分殘留到下一批產(chǎn)品中，形成交叉污染，影響產(chǎn)品質(zhì)量，甚至造成質(zhì)量事故，論證清潔驗證是清洗程序的必要技術(shù)手段；結(jié)果：藥品生產(chǎn)企業(yè)在清潔驗證實施中存在著驗證目標產(chǎn)品選擇不當、殘留限度確定不準確、驗證狀態(tài)難以保持等多方面的問題；結(jié)論：本文從清潔驗證的范圍、常規(guī)要求、殘留物接受限度的確定、產(chǎn)品與設(shè)備評估等方面對清潔驗證進行全面的闡述。

關(guān)鍵詞：藥品生產(chǎn)；設(shè)備清潔；驗證

2011 年國家頒布新修訂的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（ GMP） ，對藥品生產(chǎn)中如何防止污染與交叉污染提出了更加明確的要求[1]。藥品在生產(chǎn)過程中會在設(shè)備上形成殘留，其生產(chǎn)設(shè)備必須清洗。生產(chǎn)設(shè)備的清洗是指在合適的清潔規(guī)程下，去除設(shè)備表面可見及不可見的物質(zhì)，并達到可接受的殘留限度，防止污染和交叉污染?；陲L險管理的理念，如何在復雜的制藥系統(tǒng)環(huán)節(jié)中，將相關(guān)的風險降至最低，以便保證 GMP 中防止交叉污染的理念更好地得以實施。本文從清潔驗證的范圍、常規(guī)要求、殘留物接受限度的確定、產(chǎn)品與設(shè)備評估等方面對清潔驗證進行全面的闡述。

1藥品生產(chǎn)企業(yè)設(shè)備清潔驗證的常規(guī)要求

1. 1 生產(chǎn)設(shè)備清潔驗證的范圍

目前，國際相關(guān)藥品質(zhì)量認證機構(gòu)和我國藥品質(zhì)量認證體系中都對藥品生產(chǎn)清潔做出了明確的規(guī)定[2]。在同一生產(chǎn)設(shè)備生產(chǎn)不同的產(chǎn)品時，也應(yīng)該進行清潔驗證，確定可接受藥物殘留水平。當同一設(shè)備僅生產(chǎn)一種產(chǎn)品時，不涉及交叉污染，不需開展系統(tǒng)的殘留物限度清潔驗證，通常通過目視的方法檢查設(shè)備表面沒有可見的殘留物即可。

1.2 生產(chǎn)設(shè)備的清洗程序

清潔驗證主要針對的是特定的清洗程序。清洗程序應(yīng)具有明確、可控的操作要求，通常應(yīng)該包含詳細的清洗方法及步驟，甚至同一設(shè)備的不同部位或部件的清洗方法，對所使用的清洗劑及其濃度、清洗溶劑用量、流速或壓力、溫度、清洗間隔等具體要求，清洗后的干燥方式，這些步驟無論是自動清洗還是手工清洗，均應(yīng)能夠按照同一方法重復實現(xiàn)。

1.3 生產(chǎn)設(shè)備清潔驗證的要求

清潔驗證通常需要至少連續(xù)三批測試結(jié)果符合預定要求方可認定清洗程序的有效性。當采用“大清、小清”模式時，清潔驗證應(yīng)針對“大清”程序開展，同時清潔驗證應(yīng)考慮產(chǎn)品生產(chǎn)后的最差清洗狀態(tài)。

2藥品生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量評估

2.1產(chǎn)品質(zhì)量評估

藥品生產(chǎn)企業(yè)在多用途車間中，往往要共線生產(chǎn)多個藥品，對每個藥品均開展清潔驗證會花費大量的時間、人力和物力。如何通過產(chǎn)品評估在多個共線生產(chǎn)產(chǎn)品中選擇出具有代表性的目標產(chǎn)品非常重要。常規(guī)的評估是[3]：列出評估表格比較產(chǎn)品各方面指標，以展開清潔驗證；特殊情況時如需要輔料對要去在清洗溶劑中的溶解性應(yīng)予以特殊清潔驗證。

2.2 清洗方法質(zhì)量評估

藥品生產(chǎn)企業(yè)在實際生產(chǎn)中，共線生產(chǎn)的不同產(chǎn)品可能具有不同的溶解特性，需要針對不同的清洗程序開展針對性清潔驗證，此外，為降低交叉污染，企業(yè)應(yīng)采取同品種連續(xù)生產(chǎn)一定周期或批次后再更換品種或規(guī)格，同品種間采用簡化的清洗程序，日常生產(chǎn)中采用目視法確認無可見殘留即可。

2.3清洗設(shè)備的質(zhì)量評估

藥品的生產(chǎn)工藝復雜，生產(chǎn)設(shè)備多樣，某些共線生產(chǎn)品種在不同的工藝階段使用的設(shè)備都不同，設(shè)備的結(jié)構(gòu)、材質(zhì)的差異決定了清洗的難易程度。設(shè)備評估通常需要列出設(shè)備評估表，包括設(shè)備名稱、材質(zhì)、生產(chǎn)產(chǎn)品組合、內(nèi)表面積等內(nèi)容，計算共線生產(chǎn)品種的設(shè)備交叉面積總和，用于后續(xù)確定殘留物接受限度水平計算。

3 藥品生產(chǎn)企業(yè)清潔驗證標準

3.1 活性成分的殘留限度標準

清潔驗證是利用分析技術(shù)，確認采用預定的清洗程序?qū)ιa(chǎn)設(shè)備進行清洗，能夠持續(xù)一致地去除殘留的產(chǎn)品、清洗劑和控制微生物至可接受的水平，以防止可能的污染和交叉污染。

3.2清洗溶劑及清洗劑的使用標準

清洗程序中規(guī)定使用的清洗溶劑、清洗劑應(yīng)能有效溶解殘留物，不腐蝕設(shè)備，易于清除。清洗劑的選擇：首先，應(yīng)了解清洗劑的配方組成；另外，清洗中如使用清洗劑，則應(yīng)根據(jù)所用清洗劑的 ADI計算確定清洗劑的殘留限度標準。

3.3確立清潔分析方法

清潔驗證對于分析方法具有較高要求，通常需選擇高靈敏性的分析方法，如高效液相色譜法、氣相色譜法、紫外分光光度法等[4]，而在正式開展清潔驗證之前需要進行針對性分析方法的開發(fā)與驗證。

3.4控制清潔設(shè)備生物污染

藥品生產(chǎn)中的清洗除防止藥品交叉污染外，還要防止藥品的微生物污染，結(jié)果見表1表面微生物限度標準。

4討論

藥品生產(chǎn)清潔驗證是確保藥品生產(chǎn)中防止污染與交叉污染的重要措施之一，企業(yè)必須針對藥品特性、生產(chǎn)設(shè)備特點建立明確可控的清洗程序，并依據(jù)科學知識對其共線生產(chǎn)的產(chǎn)品組合、設(shè)備組合進行充分的評估，確定殘留限度標準，研究建立并驗證科學的取樣及分析方法，充分考慮清洗的最差狀態(tài)，設(shè)計嚴謹?shù)尿炞C方案并遵照實施，確保驗證結(jié)果可靠，并充分證實按照預定程序清洗后，設(shè)備的潔凈程度達到預期要求，藥品生產(chǎn)穩(wěn)定可控，藥品質(zhì)量安全可靠。

參考文獻：

[1]尚海賓. 淺析藥品生產(chǎn)設(shè)備清潔風險管理[J]. 流程工業(yè)， 2016（7）：49-50.

[2]俞龍. 藥品生產(chǎn)設(shè)備清潔驗證關(guān)鍵點探索[J]. 工程技術(shù)：全文版， 2016（11）：00042-00042.

[3]馬慧蕾. 淺談風險分析在藥品生產(chǎn)設(shè)備清潔驗證中的應(yīng)用[J]. 黑龍江科技信息， 2016（4）：46-46.

[4]劉麗麗. 風險分析在藥品生產(chǎn)設(shè)備清潔驗證中的應(yīng)用[J]. 工程技術(shù)：全文版， 2016（11）：00027-00027.endprint