劉 暢，陸海英，程 浩，于巖巖

千里光致肝竇阻塞綜合征伴停經(jīng)1例

劉 暢，陸海英，程 浩，于巖巖

肝竇阻塞綜合征（hepatic sinusoidal obstruction syndrome, SOS）是一種少見(jiàn)的肝臟血管性疾病，含吡咯烷生物堿的植物為其常見(jiàn)致病因素，嚴(yán)重者可出現(xiàn)致命性多器官功能衰竭。由于SOS早期癥狀不典型，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，缺乏特效的治療手段，目前誤診率高、預(yù)后較差。本文對(duì)1例千里光所致SOS伴停經(jīng)病例進(jìn)行報(bào)道，并回顧相關(guān)文獻(xiàn)，為臨床防治藥物性肝血管損傷提供參考。

肝竇阻塞綜合征；病例報(bào)告；千里光；停經(jīng)

肝竇阻塞綜合征（hepatic sinusoidal obstruction syndrome, SOS），曾稱為肝小靜脈閉塞癥，是由于肝竇內(nèi)皮細(xì)胞損傷致肝竇流出道阻塞所引起的肝內(nèi)竇后性門靜脈高壓性疾病，臨床以肝腫大、黃疸和腹水為主要表現(xiàn)。國(guó)外曾報(bào)道SOS病因多與造血干細(xì)胞移植（hematopoieticstem cell transplantation, HSCT）使用化療藥物預(yù)處理有關(guān)[1]。目前國(guó)內(nèi)該病的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，以口服土三七等含有吡咯烷生物堿的中草藥致SOS的報(bào)道最為常見(jiàn)[2]，尚無(wú)千里光相關(guān)SOS伴停經(jīng)的病例報(bào)道，現(xiàn)就1例診療情況報(bào)告如下。

1 病例報(bào)告

患者，女，24歲，2016年11月因“腹脹、乏力、納差2月余”入院。患者發(fā)病前曾服用“潤(rùn)伊容膠囊”（內(nèi)含千里光）1月，后逐漸出現(xiàn)全腹脹、乏力、納差，體質(zhì)量從57 kg增至67 kg，伴停經(jīng)。于山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院查肝功能：ALT 1266 U/L，AST 1908 U/L，ALP 127 U/L，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（glutamyl transpeptidase, GGT）81 U/L， TBIL 31.5 μmol/L， DBIL 16.6 μmol/L，IBIL 14.9 μmol/L，ALB 33.0 g/L。腹部B超提示：中-大量腹水。腹水檢查提示為漏出液。病毒性肝炎標(biāo)志物、自身免疫抗體譜、結(jié)核菌素試驗(yàn)、腫瘤指標(biāo)等檢查結(jié)果均為陰性。予保肝、利尿、間斷輸注血漿治療，癥狀緩解，但停用利尿劑后腹水再次出現(xiàn)，遂轉(zhuǎn)至北京大學(xué)第一醫(yī)院治療。入院時(shí)仍無(wú)月經(jīng)，查ALT 37 U/L，AST 69 U/L，ALP 155 U/L，GGT 84 U/L，TBIL 57.3 μmol/L，DBIL 26.8 μmol/L，ALB 34.0 g/L，前白蛋白51.4 mg/L，血肌酐（serum creatinine, Scr）71.4 μmol/L，LDH 345 U/L。凝血功能：PT 17.9 s， PA 48%，D-二聚體 3.29 mg/L，纖維蛋白原（ fi brinogen, FIB）2.34 g/L，纖維蛋白原降解產(chǎn)物（ fi brinogen degradation products, FDP）29.0 mg/L。Child-Pugh評(píng)分9分。性激素：黃體生成素（luteinizing hormone, LH）0.64 mIU/L，卵泡刺激素（follicle stimulating hormone, FSH）4.94 mIU/L，雌二醇（estradiol, E2）11.00 pg/ml。腹部B超提示：肝回聲明顯增強(qiáng)，不均質(zhì)，尾葉增大，腹腔大量積液。腹部增強(qiáng)CT提示：肝外形飽滿，左葉體積明顯增大，肝實(shí)質(zhì)密度不均，增強(qiáng)掃描肝內(nèi)灌注不均勻，呈花斑狀改變，肝靜脈三支未見(jiàn)顯影，門靜脈較細(xì)管徑約0.6 cm，下腔靜脈肝內(nèi)段管腔明顯變窄，臍靜脈開放，胃底食管靜脈曲張，肝內(nèi)外膽管無(wú)擴(kuò)張，盆腔積液，診斷“肝小靜脈閉塞性病變可能，盆腔積液”（圖1）。肝穿刺活檢病理表現(xiàn)：肝穿組織內(nèi)所有小葉中心3帶、2帶均呈淤血后肝竇擴(kuò)張，肝板消失，殘留網(wǎng)狀支架間膠原沉積，大部中央靜脈管壁增厚伴內(nèi)膜下纖維化，匯管區(qū)周圍殘留少數(shù)肝板，病理診斷為“肝小靜脈閉塞癥，早期淤血性肝纖維化”（圖2）。入院后予以保肝降酶、利尿、血漿輸注等對(duì)癥支持治療，口服扶正化瘀膠囊抗纖維化；潑尼松龍25 mg，1 次/d，口服，2周后逐漸減量至5 mg，1 次/d ；低分子肝素60 mg，1次/d，皮下注射，抗凝。經(jīng)治療，患者腹水逐漸消失，殘存少許盆腔積液。期間完善婦科B超未見(jiàn)異常，予以屈螺酮炔雌醇片1片，1次/d，共21 d，調(diào)整月經(jīng)，患者開始行經(jīng)。2月后復(fù)查ALT 17 U/L，AST 26 U/L，ALP 44 U/L，GGT 42 U/L，TBIL 50.9 μmol/L，DBIL 26.9 μmol/L，ALB 35.7 g/L，前白蛋白 134.5 mg/L，LDH 195 U/L。PT 11.8 s，PA 81%，D-二聚體 0.49 mg/L，F(xiàn)IB 4.86 g/L，F(xiàn)DP 4.2 mg/L。LH 0.09 mIU/L，F(xiàn)SH 0.23 mIU/L，E2 18.00 pg/ml。Child-Pugh評(píng)分6分。復(fù)查腹部增強(qiáng)CT較前無(wú)明顯變化?；颊卟∏楹棉D(zhuǎn)出院。出院診斷：藥物性肝損傷，SOS，胃底食管靜脈曲張，臍靜脈開放，腹水；繼發(fā)停經(jīng)。

圖1 患者起病后腹部增強(qiáng)CTFigure 1 The abdominal enhanced CT of patient

圖2 患者肝活檢病理（網(wǎng)織染色和Masson染色）Figure 2 The liver biopsy of patient(reticular fiber staining and Masson staining)

2 討 論

SOS的發(fā)病機(jī)制目前并不明確，研究發(fā)現(xiàn)SOS存在一定遺傳易感性。家族性SOS與SP110基因突變相關(guān)[3]，HPSE（rs4693608 和rs4364254）基因多態(tài)性與兒童異基因干細(xì)胞移植SOS發(fā)生顯著相關(guān)，MTHFR單體型677CC/1298CC、GSTMl空白基因型均是SOS的危險(xiǎn)因素[4-5]。目前認(rèn)為SOS的病理生理機(jī)制是肝竇內(nèi)皮細(xì)胞被各種因素所激活，造成內(nèi)皮損傷，進(jìn)而引起肝竇內(nèi)皮細(xì)胞聚集，產(chǎn)生血竇屏障缺口。這些改變促使紅細(xì)胞、白細(xì)胞和細(xì)胞碎片外流進(jìn)入內(nèi)皮細(xì)胞下的Disse間隙，阻礙血竇血液流動(dòng)。在早期階段，組織學(xué)檢查可發(fā)現(xiàn)內(nèi)膜下區(qū)域增厚，最后出現(xiàn)小靜脈管腔狹窄及血流阻力增加，引起竇后性門脈高壓[6]。同時(shí)肝竇內(nèi)皮細(xì)胞損傷致使肝星狀細(xì)胞活化，分泌大量細(xì)胞外基質(zhì)，進(jìn)而導(dǎo)致肝纖維化發(fā)生[7]。

SOS是HSCT后發(fā)生的潛在致死性并發(fā)癥，發(fā)病率為0～50%，病死率為3%～45%[8]。多種化療藥物及免疫抑制劑（如奧沙利鉑、環(huán)磷酰胺、吉妥單抗等）均可導(dǎo)致SOS。服用含吡咯烷生物堿的藥物也可引起SOS，其中“土三七”是導(dǎo)致我國(guó)藥物性肝損傷中最常見(jiàn)的中草藥之一，國(guó)內(nèi)SOS病例多由其所致，但千里光相關(guān)性肝損傷的報(bào)道不多。1920年在南非首次報(bào)道11例兒童和青少年因服用千里光屬植物污染的面粉發(fā)生肝損傷，且大多數(shù)死亡[9]。

SOS以腹脹、肝區(qū)疼痛、肝腫大、黃疸、腹水為主要表現(xiàn)。急性期患者多有明顯的肝功能損害。亞急性期則以肝腫大和腹水為主要表現(xiàn)，有的病程可達(dá)數(shù)月之久。慢性期則出現(xiàn)肝硬化表現(xiàn)及相關(guān)并發(fā)癥。臨床中根據(jù)膽紅素水平、AST水平、體質(zhì)量增加幅度、Scr及疾病進(jìn)展程度來(lái)評(píng)估SOS嚴(yán)重程度，分為輕、中、重度[10]。B超、CT或MRI等檢查對(duì)SOS診斷有較好的提示意義。增強(qiáng)CT可見(jiàn)肝動(dòng)脈血管增粗，扭曲，血流受阻，灌注時(shí)間延遲，可呈現(xiàn)“地圖樣”或斑片狀強(qiáng)化，肝靜脈多顯示不清[11]。肝穿刺活檢是SOS確診的金標(biāo)準(zhǔn)，表現(xiàn)為肝竇擴(kuò)張、淤血，中央靜脈和小靜脈非血栓性纖維化，管腔狹窄甚至閉塞，可伴有肝小葉中心出血性壞死。肝靜脈壓力梯度＞10 mmHg（1 mmHg=0.133 KPa）對(duì)SOS有診斷意義，特異性可達(dá)91%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為86%[12]。SOS需與布加綜合征（Budd-Chiari syndrome, BCS）、急性移植物抗宿主病、病毒性肝炎、心功能不全所致淤血性肝損傷等進(jìn)行鑒別。SOS目前尚無(wú)明確治療方法，所以規(guī)范藥物使用，采取預(yù)防性措施十分重要。輕至中度SOS予以對(duì)癥支持治療，一般預(yù)后相對(duì)好。去纖苷已被多個(gè)臨床研究證實(shí)對(duì)治療SOS有效[13-14]，其作用機(jī)制可能是對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞有抗炎癥反應(yīng)，抗血栓形成及阻斷細(xì)胞凋亡等作用。也有少數(shù)報(bào)道提示甲強(qiáng)龍對(duì)SOS可能有效，組織纖溶酶原激活物、N-乙酰半胱氨酸和抗凝血酶因缺乏有效證據(jù)不建議應(yīng)用。重度SOS出現(xiàn)頑固性腹水患者可行經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門腔靜脈分流術(shù)（transjugular intrahepatic portosystemicsshunt,TIPS），肝移植是SOS晚期患者的最終處理手段[15]。

本例患者為青年女性，亞急性病程，有明確千里光服用史，以中度肝損傷、頑固性腹水為主要表現(xiàn)，影像學(xué)提示肝靜脈消失，結(jié)合肝穿刺病理結(jié)果，SOS診斷明確。入院后經(jīng)保肝降酶、利尿等支持治療，患者前白蛋白、PA水平均較入院時(shí)明顯提高，提示肝臟合成功能恢復(fù)，復(fù)查ALB水平變化不大，考慮與患者偏素食的飲食習(xí)慣相關(guān)；通過(guò)激素、低分子肝素抗凝治療，監(jiān)測(cè)D-二聚體下降，F(xiàn)IB上升，提示患者對(duì)該治療有一定的反應(yīng)，但其確切療效仍須進(jìn)一步追蹤觀察?；仡櫥颊咴\治經(jīng)過(guò)，存在以下幾個(gè)難點(diǎn)。①頑固性積液：該患者血清ALB水平下降不明顯，對(duì)利尿劑反應(yīng)好，積液主要存在盆腔，不同于一般肝硬化患者腹水的臨床特點(diǎn)，故完善相關(guān)檢查排除了婦科疾患、結(jié)核、腫瘤等可能。子宮、卵巢、輸卵管等生殖系統(tǒng)靜脈回流均注入下腔靜脈[16]，患者尾葉增大致下腔靜脈受壓變窄，可能導(dǎo)致盆腔靜脈回流部分受阻，使患者出現(xiàn)頑固性的盆腔積液。②停經(jīng)：患者發(fā)病后出現(xiàn)停經(jīng)，性激素水平檢查提示LH、FSH均低于正常低限，但甲狀腺功能、皮質(zhì)醇水平均無(wú)減低，排除中樞性閉經(jīng)的可能，經(jīng)口服避孕藥治療后，患者開始行經(jīng)。已有研究提示BCS可導(dǎo)致不孕癥、月經(jīng)異常[17-18]，且經(jīng)介入治療后受孕率增加，月經(jīng)恢復(fù)，其原因可能是存在生殖系統(tǒng)靜脈回流障礙，同時(shí)腹水潴留所致卵泡發(fā)育及受精過(guò)程異常等。此原理也可能適用于本病例患者停經(jīng)的解釋，同時(shí)不排除藥物所致性激素代謝紊亂可能。③介入治療：該患者出現(xiàn)頑固性積液伴臍靜脈、食管胃底靜脈開放，但門靜脈較細(xì)，經(jīng)介入血管外科會(huì)診考慮暫無(wú)TIPS治療指征。④預(yù)后：經(jīng)治療患者肝臟合成功能雖有所恢復(fù)，但復(fù)查影像學(xué)較前無(wú)明顯改變，伴盆腔積液殘留，病理提示早期肝纖維化，有發(fā)展至肝硬化的趨勢(shì)，須繼續(xù)隨訪，監(jiān)測(cè)肝纖維化相關(guān)指標(biāo)[19]，若病情仍無(wú)緩解，建議行TIPS，甚至肝移植等治療。

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（2017-02-11收稿 2017-06-02修回）

（本文編輯 閆晶晶）

A case of hepatic sinusoidal obstruction syndrome with amenorrhea induced by senecio

LIU Chang, LU Hai-ying*, CHENG Hao, YU Yan-yan
Department of Infectious Diseases, Peking University First Hospital, 100034, China

Hepatic sinusoidal obstruction syndrome (SOS) is one of the rare liver vascular diseases. Pyrrolizidine alkaloids is the common pathogenic factor. Despite its relatively low incidence, some cases evolve to severe multi-organ failure. Due to atypical early symptoms, complex pathogenesis and lack of effective treatment, the misdiagnosis rate of SOS is high and the prognosis is poor. This paper reports a case of SOS with amenorrhea caused by senecio, and provides a reference for clinical prevention and treatment of druginduced hepatic vascular injury.

hepatic sinusoidal obstruction syndrome; case report; senecio; amenorrhea

R595.3；R575

A

1007-8134(2017)04-0243-04

10.3969/j.issn.1007-8134.2017.04.016

國(guó)家十二五科技重大專項(xiàng)資助項(xiàng)目（2012ZX10002003）

100034，北京大學(xué)第一醫(yī)院感染疾病科（劉暢、陸海英、程浩、于巖巖）；100142，北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部臨床腫瘤學(xué)院（劉暢）

陸海英，E-mail： luhaiying00@126.com

*Corresponding author, E-mail： luhaiying00@126.com