甘雨平，關(guān)智臻

(1.廣州市番禺區(qū)南村醫(yī)院泌尿外科，廣州 511442；2.廣州市番禺區(qū)中心醫(yī)院泌尿外科，廣州 511400)

TURBT術(shù)后聯(lián)合藥物灌注治療膀胱癌的前瞻性臨床研究

甘雨平1，關(guān)智臻2

(1.廣州市番禺區(qū)南村醫(yī)院泌尿外科，廣州 511442；2.廣州市番禺區(qū)中心醫(yī)院泌尿外科，廣州 511400)

目的 探討經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)(TURBT)術(shù)后聯(lián)合藥物灌注治療膀胱癌的臨床效果及安全性。方法選取確診治療的膀胱癌TURBT術(shù)后患者80例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為聯(lián)合組和對(duì)照組，每組40例。對(duì)照組患者給予吡柔比星(THP)+卡介苗(BCG)膀胱灌注治療，聯(lián)合組患者在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用細(xì)胞因子白介素-2(IL-2)膀胱灌注治療，總療程2年。術(shù)后始隨訪(fǎng)2年，觀(guān)察2組患者治療期間不良反應(yīng)、治療前后血清IL-2、TNF-α和IFN-γ水平和0.5、1、2年的復(fù)發(fā)情況。結(jié)果 聯(lián)合組患者治療后血清IL-2、TNF-α和IFN-γ水平明顯高于對(duì)照組(均P<0.05)；聯(lián)合組和對(duì)照組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；聯(lián)合組患者0.5、1、2年的累積復(fù)發(fā)率明顯低于對(duì)照組，聯(lián)合組復(fù)發(fā)時(shí)間明顯長(zhǎng)于對(duì)照組(均P<0.05)。結(jié)論 TURBT術(shù)后聯(lián)合THP+BCG+IL-2膀胱灌注治療可有效改善膀胱癌患者機(jī)體免疫效應(yīng)狀態(tài)，有利于提高腫瘤復(fù)發(fā)的防治效果，且具有良好的安全性。

經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)；藥物灌注；膀胱癌；免疫效應(yīng)狀態(tài)；復(fù)發(fā)

膀胱癌是泌尿系統(tǒng)最常見(jiàn)的一種泌尿系腫瘤，其發(fā)病率隨年齡增長(zhǎng)而增加，高發(fā)年齡50～70歲，可導(dǎo)致尿頻、尿急、尿痛和排尿困難等癥狀，嚴(yán)重影響患者的身體健康[1]。目前，經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)(TURBT)是膀胱癌常用的治療方法之一，通過(guò)切除腫瘤可有效緩解患者的臨床癥狀，且術(shù)后通過(guò)藥物灌注治療可有效預(yù)防復(fù)發(fā)。有研究[2-3]表明，吡柔比星(THP)、卡介苗(BCG)、細(xì)胞因子白介素-2(IL-2)是臨床常用的灌注藥物，前者為具有細(xì)胞毒性的化療藥物，后二者為免疫制劑，單一用藥療效較為一般，聯(lián)合用藥可有效提高膀胱癌的療效，但臨床上多為二藥聯(lián)用。本研究通過(guò)給予患者THP+BCG+IL-2膀胱灌注治療，探討其對(duì)患者機(jī)體免疫效應(yīng)、復(fù)發(fā)的影響及其安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2011年9月至2014年9月廣州市番禺區(qū)南村醫(yī)院和廣州市番禺區(qū)中心醫(yī)院確診治療的膀胱癌TURBT術(shù)后患者80例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為聯(lián)合組和對(duì)照組，每組40例。聯(lián)合組：男24例，女16例，年齡42～76歲，平均年齡(57.52±11.42)歲，腫瘤數(shù)量為單發(fā)31例、多發(fā)9例，臨床分期為T(mén)a期14例、T1期26例，臨床分級(jí)為G1級(jí)18例、G2級(jí)22例；對(duì)照組：男26例，女14例，年齡43～74歲，平均年齡(56.87±11.26)歲，腫瘤數(shù)量為單發(fā)33例、多發(fā)7例，臨床分期為T(mén)a期12例、T1期28例，臨床分級(jí)為G1級(jí)16例、G2級(jí)24例。本研究已經(jīng)本院倫理委員會(huì)審批且通過(guò)，2組患者性別、年齡、腫瘤數(shù)量、臨床分期、分級(jí)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：1)經(jīng)臨床癥狀、病史、血尿常規(guī)、實(shí)驗(yàn)室、CT或超聲、病理學(xué)等檢查證實(shí)為膀胱癌[4]；2)預(yù)計(jì)生存期>0.5年、國(guó)際抗癌聯(lián)盟病理分期為T(mén)a—1期、臨床分級(jí)為G1—2級(jí)、體力狀況評(píng)分為0—2級(jí)；3)患者或其家屬簽署知情同意書(shū)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：1)伴有心、肝、腎等重要器官?lài)?yán)重性疾病者；2)年齡>80歲、有難以控制的泌尿道感染者；3)拒絕或中途退出本次研究者。

1.3 治療方法

聯(lián)合組：術(shù)后1周灌注前1 h囑患者少飲水、排空膀胱、無(wú)菌操作下置導(dǎo)尿管入膀胱，將20 mg的THP(深圳萬(wàn)樂(lè)藥業(yè)有限公司，批號(hào)：H10930105，規(guī)格：10 mg·支-1)+40 mL生理鹽水稀釋后經(jīng)導(dǎo)尿管注入膀胱，每15 min更換體位1次(平臥、俯臥、左右側(cè)臥)，保留2 h以上后排尿，第2周使用60 mg的BCG(湖南九芝堂斯奇生物制品廠(chǎng)，批號(hào)：S20020019，規(guī)格：1 mL·支-1)+10萬(wàn)U的IL-2(北京四環(huán)生物制藥有限公司，批號(hào)：S1097007，規(guī)格：20萬(wàn)U·支-1)+60 mL生理鹽水以相同的方法進(jìn)行灌注，以后每1周交替灌注1次，各持續(xù)6次，完畢后改為每2周交替灌注1次，各持續(xù)6次，此后改為每?jī)稍陆惶婀嘧?次至總療程達(dá)2年。

對(duì)照組：給予患者吡柔比星(THP)+卡介苗(BCG)膀胱灌注治療，但不使用IL-2，用法用量均同聯(lián)合組。

1.4 觀(guān)察指標(biāo)和檢測(cè)方法

所有患者術(shù)后始通過(guò)電話(huà)、復(fù)診等方式隨訪(fǎng)2年。觀(guān)察患者治療期間不良反應(yīng)，治療前后血清IL-2、TNF-α和IFN-γ水平和0.5、1、2年的復(fù)發(fā)情況，不良反應(yīng)主要包括尿頻、尿痛、血尿、發(fā)熱等[5]。

檢測(cè)方法：于治療前后抽取早晨上臂靜脈血，常規(guī)分離血清(3000 r·min-1，持續(xù)12 min)后取上清液采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測(cè)血清IL-2、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和γ-干擾素(IFN-γ)水平，試劑盒均購(gòu)自上海康朗生物科技有限公司，

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料比較采用t檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組治療前后血清IL-2、TNF-α和IFN-γ水平比較

治療前2組血清IL-2、TNF-α和IFN-γ水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)；治療后2組血清IL-2、TNF-α和IFN-γ水平均較治療前增高，且聯(lián)合組治療后血清IL-2、TNF-α和IFN-γ水平明顯高于對(duì)照組(均P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 2組治療前后血清IL-2、TNF-α和IFN-γ水平比較

*P<0.05與治療前比較。

2.2 2組治療期間不良反應(yīng)比較

2組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.228，P>0.05)，且所有患者反應(yīng)均為輕度并經(jīng)對(duì)癥處理后緩解，見(jiàn)表2。

表2 2組治療期間不良反應(yīng)比較 例

2.3 2組術(shù)后隨訪(fǎng)0.5、1、2年復(fù)發(fā)情況比較

聯(lián)合組患者0.5、1、2年的累積復(fù)發(fā)率明顯低于對(duì)照組，聯(lián)合組復(fù)發(fā)時(shí)間明顯長(zhǎng)于對(duì)照組(均P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 2組術(shù)后0.5、1、2年的復(fù)發(fā)情況比較

3 討論

膀胱癌病因較為復(fù)雜，與吸煙和職業(yè)接觸芳香胺類(lèi)化學(xué)物質(zhì)有關(guān)，常用的治療方法為T(mén)URBT術(shù)治療，通過(guò)切除腫瘤可有效控制患者的病情，但由于其多為中心性或多灶性生長(zhǎng)，手術(shù)切除易殘留或脫落腫瘤細(xì)胞并形成種植導(dǎo)致復(fù)發(fā)，故術(shù)后需進(jìn)行藥物灌注治療以預(yù)防復(fù)發(fā)[6-8]。有研究[9-10]顯示，THP是一種新型半合成的蒽環(huán)類(lèi)抗癌藥，具有廣譜的抗腫瘤作用和較強(qiáng)的抗癌活性，可通過(guò)干擾腫瘤細(xì)胞DNA合成而抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。有研究[11-12]表明，BCG是臨床上常用的一種活菌制劑，由減毒牛型結(jié)核桿菌懸液制成，具有產(chǎn)生抗體、增強(qiáng)免疫力、誘導(dǎo)IFN-γ產(chǎn)生的作用，已被廣泛用于多種腫瘤灌注治療中，且具有良好的療效。也有研究[13-15]表明，細(xì)胞因子IL-2是一種多肽類(lèi)免疫增強(qiáng)劑，其主要成份為重組人IL-2，具有調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)、促進(jìn)免疫系統(tǒng)細(xì)胞分化的作用，從而增強(qiáng)機(jī)體對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用。

本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組患者治療后血清IL-2、TNF-α和IFN-γ水平明顯高于對(duì)照組，復(fù)發(fā)時(shí)間明顯長(zhǎng)于對(duì)照組，聯(lián)合組0.5、1、2年的累積復(fù)發(fā)率明顯低于對(duì)照組，表明TURBT術(shù)后THP+BCG+IL-2膀胱灌注治療可有效改善患者機(jī)體免疫效應(yīng)狀態(tài)，有利于提高腫瘤復(fù)發(fā)的防治效果。這可能是由于在THP+BCG膀胱灌注治療中，THP可在進(jìn)入癌細(xì)胞后迅速嵌入DNA核酸堿基對(duì)間而干擾其轉(zhuǎn)錄和阻止mRNA合成，并在細(xì)胞分裂的G2期阻斷細(xì)胞周期而抑制腫瘤生長(zhǎng)，進(jìn)而可有效抑制和凋亡TURBT術(shù)后殘留或脫落的腫瘤細(xì)胞，同時(shí)BCG可將其抗原信息傳遞給免疫活性細(xì)胞，使T細(xì)胞分化增殖，并產(chǎn)生較廣泛的非特異性免疫作用，進(jìn)而提高機(jī)體免疫功能而促進(jìn)T細(xì)胞產(chǎn)生多種可殺傷癌細(xì)胞淋巴因子，如IL-2、TNF-α和IFN-γ等，從而殺滅癌細(xì)胞；而聯(lián)合組加用重組IL-2膀胱灌注效果優(yōu)于對(duì)照組，可能是由于重組IL-2生物活性作用與天然的人體IL-2相似，可激發(fā)免疫效應(yīng)器細(xì)胞而有效地解除腫瘤局部免疫抑制狀態(tài)，進(jìn)而刺激細(xì)胞毒淋巴細(xì)胞活化及活化T細(xì)胞的分化，有利于協(xié)同BCG增強(qiáng)腫瘤環(huán)境中腫瘤抗原對(duì)機(jī)體免疫反應(yīng)的激活作用，進(jìn)一步刺激機(jī)體產(chǎn)生各種繼發(fā)的細(xì)胞因子，如TNF-α和IFN-γ等，繼而可進(jìn)一步激活免疫效應(yīng)細(xì)胞(如NK細(xì)胞和CTL細(xì)胞等)的增殖和殺傷腫瘤細(xì)胞的活性，有利于進(jìn)一步直接殺滅腫瘤細(xì)胞，并輔助增強(qiáng)THP對(duì)腫瘤細(xì)胞的抑制和凋亡作用，更有效、更完全地清除患者術(shù)后腫瘤細(xì)胞的殘留，從而達(dá)到進(jìn)一步減少患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的作用。

此外，本研究還發(fā)現(xiàn)聯(lián)合組和對(duì)照組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明TURBT術(shù)后聯(lián)合THP+BCG+IL-2膀胱灌注治療具有良好的安全性，這可能是由于重組人IL-2其生物活性作用與天然的人體IL-2相似，多數(shù)不良反應(yīng)是暫時(shí)和可逆性的，停用后可被快速消除，故在遵從藥物用法用量的條件下無(wú)增加患者不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，TURBT術(shù)后聯(lián)合THP+BCG+IL-2膀胱灌注治療可有效改善膀胱癌患者機(jī)體免疫效應(yīng)狀態(tài)，有利于提高腫瘤復(fù)發(fā)的防治效果，且具有良好的安全性。

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(責(zé)任編輯：鐘榮梅)

Combined Drug Perfusion after TURBT for Bladder Cancer:A Prospective Clinical Study

GAN Yu-ping1,GUAN Zhi-zhen2

(1.DepartmentofUrology,GuangzhouPanyuDistrictNancunHospital,Guangzhou511442,China; 2.DepartmentofUrology,GuangzhouPanyuCentralHospital,Guangzhou511400,China)

Objective To investigate the clinical efficacy and safety of combined drug perfusion in bladder cancer after transurethral resection of bladder tumor(TURBT).Methods Eighty patients who underwent TURBT for bladder cancer were randomly divided into two groups,with 40 patients in each group.The control group was given bladder irrigation with pirarubicin(THP) and bacille Calmette-Guerin(BCG).The combined group was given bladder irrigation with THP,BCG and interleukin-2(IL-2).All patients were treated for 2 years and followed for 2 years.The adverse reactions,levels of tumor necrosis factor-α(TNF-α) and tumor necrosis factor-γ(IFN-γ),and 0.5-,1- and 2-year recurrence rates were observed in both groups.Results Compared with control group,the serum levels of IL-2,TNF-α and IFN-γ were increased,the 0.5-,1- and 2-year recurrence rates were decreased and the recurrence time was prolonged in combined group(P<0.05).There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups(P>0.05).Conclusion Bladder irrigation with THP,BCG and IL-2 after TURBT can effectively and safely improve immunological state and prevent tumor recurrence in patients with bladder cancer.

transurethral resection of bladder tumor; drug perfusion; bladder cancer; immunological state; recurrence

2017-01-14

廣東省科學(xué)技術(shù)廳醫(yī)療與衛(wèi)生項(xiàng)目(粵科規(guī)劃字【2012】201號(hào))

甘雨平(1981—)，男，學(xué)士，主治醫(yī)師，主要從事泌尿系結(jié)石、腫瘤微創(chuàng)手術(shù)治療的研究。

R737.14

A

1009-8194(2017)05-0031-04

10.13764/j.cnki.lcsy.2017.05.013