張帥杰，王滿俠，李曉玲，王 琪

·論著·

腦脊液白介素8、干擾素γ水平在結(jié)核性腦膜炎病程中的動態(tài)變化及意義

張帥杰，王滿俠*，李曉玲，王 琪

目的觀察結(jié)核性腦膜炎(TBM)患者腦脊液白介素8(IL-8)、干擾素γ(IFN-γ)水平的動態(tài)變化情況，并探討腦脊液IL-8、IFN-γ水平在TBM診斷和預(yù)后中的應(yīng)用價值。方法選取2014年12月—2016年8月在蘭州大學(xué)第二醫(yī)院住院的符合納入標(biāo)準(zhǔn)的TBM患者(作為TBM組)、病毒性腦膜炎患者(作為病毒性腦膜炎組)、非感染性神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者(作為非感染性神經(jīng)系統(tǒng)疾病組)，各30例。TBM組患者病情嚴(yán)重程度：Ⅰ期患者12例，Ⅱ期患者11例，Ⅲ期患者7例。分析TBM組患者抗結(jié)核治療前及抗結(jié)核治療后1、2周的腦脊液IL-8、IFN-γ水平變化，比較TBM組患者抗結(jié)核治療前，病毒性腦膜炎組、非感染性神經(jīng)系統(tǒng)疾病組患者治療前腦脊液IL-8、IFN-γ水平，并分析TBM組患者腦脊液IL-8、IFN-γ水平與其病情嚴(yán)重程度的關(guān)系。結(jié)果TBM組患者抗結(jié)核治療后1周腦脊液IL-8、IFN-γ水平低于抗結(jié)核治療前(t配對=15.710，P<0.001；t配對=10.793，P<0.001)；TBM組患者抗結(jié)核治療后2周腦脊液IL-8、IFN-γ水平低于抗結(jié)核治療前(t配對=21.268，P<0.001；t配對=14.357，P<0.001)；TBM組患者抗結(jié)核治療后2周腦脊液IL-8、IFN-γ水平低于抗結(jié)核治療后1周(t配對=12.554，P<0.001；t配對=17.979，P<0.001)。TBM組患者抗結(jié)核治療前腦脊液IL-8、IFN-γ水平高于病毒性腦膜炎組、非感染性神經(jīng)系統(tǒng)疾病組患者治療前(P<0.05)；病毒性腦膜炎組患者治療前腦脊液IL-8、IFN-γ水平高于非感染性神經(jīng)系統(tǒng)疾病組患者治療前(P<0.05)。TBM組患者腦脊液IL-8、IFN-γ水平與其病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)(rs值分別為0.509、0.665，P值分別為0.004、<0.001)。結(jié)論抗結(jié)核治療后TBM患者腦脊液IL-8、IFN-γ水平逐漸下降，且腦脊液IL-8、IFN-γ水平與病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，說明腦脊液IL-8、IFN-γ水平對TBM有一定的診斷價值，可用于患者的治療效果評估及預(yù)后判斷。

結(jié)核，腦膜；白細(xì)胞介素類；干擾素γ；腦脊液

張帥杰，王滿俠，李曉玲，等.腦脊液白介素8、干擾素γ水平在結(jié)核性腦膜炎病程中的動態(tài)變化及意義[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2017，20(27)：3377-3381.[www.chinagp.net]

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結(jié)核性腦膜炎(TBM)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的一種常見形式，主要是由結(jié)核分枝桿菌感染引起，占所有結(jié)核病的1%，但經(jīng)過抗結(jié)核治療后，其病死率和致殘率可占全部結(jié)核病患者的50%[1]。TBM患者在開始發(fā)病的幾天或幾周內(nèi)臨床表現(xiàn)無特異性，隨后出現(xiàn)加重的頭痛、發(fā)熱及嘔吐，如果沒有及時進(jìn)行抗結(jié)核治療，可導(dǎo)致腦神經(jīng)麻痹、偏癱甚至是嚴(yán)重的意識障礙，危及患者生命，因此延遲診斷、治療是導(dǎo)致TBM患者治療不佳的主要原因；如果患者開始治療時Glasgow昏迷評分法評分<10分，其病死率會超過50%[2]。診斷TBM的金標(biāo)準(zhǔn)是腦脊液中培養(yǎng)出結(jié)核分枝桿菌或是抗酸染色檢出結(jié)核分枝桿菌。然而，抗酸染色靈敏度為10%～60%，腦脊液培養(yǎng)陽性率為25%～75%，且培養(yǎng)時間需2～7周，常延誤TBM的治療[3]。因此，早期診斷、治療對減少TBM患者神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥及降低病死率至關(guān)重要，同時還需探索新的方法來早期診斷TBM。本研究擬檢測TBM患者腦脊液中白介素8(IL-8)、干擾素γ(IFN-γ)水平的動態(tài)變化情況，探討其對TBM早期診

本研究價值：

本研究通過動態(tài)監(jiān)測結(jié)核性腦膜炎(TBM)患者抗結(jié)核治療前、抗結(jié)核治療后1周、抗結(jié)核治療后2周腦脊液白介素8(IL-8)、干擾素γ(IFN-γ)水平的變化情況，觀察TBM患者抗結(jié)核治療效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，腦脊液IL-8、IFN-γ水平作為預(yù)測TBM病情的實驗室指標(biāo)，有利于臨床及時調(diào)整患者的治療方案，降低病死率以及致殘率，改善預(yù)后。

斷及預(yù)后判斷的意義。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) TBM患者納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合THWAITES等[4]提出的TBM臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)于發(fā)病2周內(nèi)就診。TBM患者排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)存在HIV或其他免疫性疾??；(2)入院前接受過抗結(jié)核治療；(3)失訪。病毒性腦膜炎患者、非感染性神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者均符合神經(jīng)病學(xué)第7版相應(yīng)診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。

1.2 一般資料 選取2014年12月—2016年8月在蘭州大學(xué)第二醫(yī)院住院的符合納入標(biāo)準(zhǔn)的TBM患者(作為TBM組)、病毒性腦膜炎患者(作為病毒性腦膜炎組)、非感染性神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者(作為非感染性神經(jīng)系統(tǒng)疾病組)，各30例。TBM組中男17例，女13例；年齡19～63歲，平均年齡(39.6±12.6)歲。病毒性腦膜炎組中男14例，女16例；年齡21～58歲，平均年齡(35.9±10.9)歲。非感染性神經(jīng)系統(tǒng)疾病組中男16例，女14例；年齡27～69歲，平均年齡(45.2±12.8)歲。3組患者性別、年齡比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.623，P>0.05；F=2.502，P>0.05)。本研究通過蘭州大學(xué)第二醫(yī)院倫理委員會審批，3組患者臨床診斷、治療及復(fù)查時需常規(guī)抽取腦脊液，向患者告知行此研究的意義，征取患者同意并簽署關(guān)于本項研究的知情同意書。

TBM組患者的病情嚴(yán)重程度參照文獻(xiàn)[6]進(jìn)行判定，即Ⅰ期，Glasgow昏迷評分法評分=15分；Ⅱ期，Glasgow昏迷評分法評分<15分或Glasgow昏迷評分法評分=15分并伴有局部神經(jīng)系統(tǒng)定位體征；Ⅲ期，Glasgow昏迷評分法評分<10分。TBM組Ⅰ期患者12例，Ⅱ期患者11例，Ⅲ期患者7例。

1.3 方法 患者入院后于無菌條件下腰椎穿刺抽取3 ml腦脊液(TBM組患者于抗結(jié)核治療前及抗結(jié)核治療后1、2周抽取，病毒性腦膜炎組、非感染性神經(jīng)系統(tǒng)疾病組于治療前抽取)，3 000 r/min離心10 min(離心半徑15.5 cm)，取上清液保存于-80 ℃冰箱。采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)檢測腦脊液IL-8、IFN-γ水平，ELISA試劑盒購于領(lǐng)先(中國)生物科技有限公司，嚴(yán)格按照試劑盒說明書步驟進(jìn)行操作。采用異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇4聯(lián)抗結(jié)核治療，根據(jù)患者病情可加用二線抗結(jié)核藥物。

1.4 觀察指標(biāo) 分析TBM組患者抗結(jié)核治療前后不同時間點腦脊液IL-8、IFN-γ水平變化，比較TBM組患者抗結(jié)核治療前及病毒性腦膜炎組、非感染性神經(jīng)系統(tǒng)疾病組患者治療前腦脊液IL-8、IFN-γ水平，并分析TBM組患者腦脊液IL-8、IFN-γ水平與其病情嚴(yán)重程度的關(guān)系。

2 結(jié)果

2.1TBM組患者抗結(jié)核治療前后不同時間點腦脊液IL-8、IFN-γ水平比較 經(jīng)球形性檢驗并以HF系數(shù)調(diào)整檢驗的自由度后，整體分析差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，見表1)。TBM組患者抗結(jié)核治療后1周腦脊液IL-8、IFN-γ水平低于抗結(jié)核治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t配對=15.710，P<0.001；t配對=10.793，P<0.001)；TBM組患者抗結(jié)核治療后2周腦脊液IL-8、IFN-γ水平低于抗結(jié)核治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t配對=21.268，P<0.001；t配對=14.357，P<0.001)；TBM組患者抗結(jié)核治療后2周腦脊液IL-8、IFN-γ水平低于抗結(jié)核治療后1周，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t配對=12.554，P<0.001；t配對=17.979，P<0.001)。

2.2TBM組患者抗結(jié)核治療前及病毒性腦膜炎組、非感染性神經(jīng)系統(tǒng)疾病組患者治療前腦脊液IL-8、IFN-γ水平比較TBM組患者抗結(jié)核治療前及病毒性腦膜炎組、非感染性神經(jīng)系統(tǒng)疾病組患者治療前腦脊液IL-8、IFN-γ水平比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；TBM組患者抗結(jié)核治療前腦脊液IL-8、IFN-γ水平高于病毒性腦膜炎組、非感染性神經(jīng)系統(tǒng)疾病組患者治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；病毒性腦膜炎組患者治療前腦脊液IL-8、IFN-γ水平高于非感染性神經(jīng)系統(tǒng)疾病組患者治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，見表2)。

Table1ComparisonoflevelsofIL-8andIFN-γinCSFofTBMgroupbeforeantituberculosistreatment,1weekand2weeksaftertheantituberculosistreatment

指標(biāo)抗結(jié)核治療前抗結(jié)核治療后1周抗結(jié)核治療后2周HF系數(shù)F值P值IL-84335.5±1235.42798.4±1109.6a2246.7±1010.6ab0.6730332.405<0.001IFN-γ52.9± 12.540.2± 9.7a33.7± 9.5ab0.5550173.420<0.001

注：IL-8=白介素8，IFN-γ=干擾素γ；與抗結(jié)核治療前比較，aP<0.05；與抗結(jié)核治療后1周比較，bP<0.05

Table2 Comparison of the levels of IL-8 and IFN-γ in CSF of TBM group before antituberculosis treatment,viral meningitis group and noninfectious neurologic diseases group before treatment

組別例數(shù)IL-8IFN-γTBM組304335.5±235.452.9±12.5病毒性腦膜炎組30121.5±50.1a25.5±7.0a非感染性神經(jīng)系統(tǒng)疾病組3023.0±16.9ab8.2±2.6abF值356.80215.90P值<0.001<0.001

注：TBM=結(jié)核性腦膜炎；與TBM組比較，aP<0.05；與病毒性腦膜炎組比較，bP<0.05

2.3 TBM組患者腦脊液IL-8、IFN-γ水平與其病情嚴(yán)重程度的相關(guān)性分析 TBM組患者腦脊液IL-8、IFN-γ水平與其病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)(rs值分別為0.509、0.665，P值分別為0.004、<0.001)。

3 討論

TBM是所有結(jié)核病中最致命的一種，提高患者生存率最重要的方法是早期診斷和治療，但是由于診斷方法的靈敏度及效率較低，迫切需要一種新的診斷方法。腦脊液可以直接反應(yīng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的病理變化，炎性反應(yīng)時星形膠質(zhì)細(xì)胞等通過與細(xì)菌細(xì)胞壁肽聚糖和脂多糖等成分相互作用釋放一些細(xì)胞因子，這些細(xì)胞因子可促使中性粒細(xì)胞遷移進(jìn)入腦脊液，并釋放血管活性物質(zhì)，破壞血-腦脊液屏障，加重腦水腫及炎性反應(yīng)[7],或使炎性反應(yīng)持續(xù)進(jìn)展[8]。結(jié)核病是一種遲發(fā)性變態(tài)反應(yīng)性疾病，結(jié)核分枝桿菌的免疫主要是細(xì)胞免疫[9]，在研究結(jié)核病發(fā)病機制時，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞因子在TBM的免疫反應(yīng)中發(fā)揮著重要作用。本文旨在通過檢測腦脊液中IL-8、IFN-γ水平的動態(tài)變化來探究其在TBM早期診斷中的作用。

IL-8是一種趨化性細(xì)胞因子，屬CXC家族，介導(dǎo)和局部炎癥有關(guān)的免疫應(yīng)答，主要生物學(xué)功能是誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞及淋巴細(xì)胞浸潤，并促使中性粒細(xì)胞變形、脫顆粒、釋放氧自由基等，引起局部損傷，增加血管通透性。已經(jīng)證實活動性結(jié)核病患者體內(nèi)B淋巴細(xì)胞過度表達(dá)IL-8[10]。IL-8具有雙向免疫調(diào)節(jié)作用，一方面可以清除病原體，另一方面也可以引起局部組織的免疫損傷[11]。國內(nèi)朱飛等[11]通過研究證實TBM患者IL-8水平較病毒性腦膜炎患者高，治療后有所下降，這與MISRA等[7]研究結(jié)果一致。本研究結(jié)果顯示，TBM患者經(jīng)抗結(jié)核治療后，腦脊液IL-8水平明顯下降，與上述研究結(jié)果一致，提示腦脊液IL-8水平參與了TBM的病理生理過程，而腦脊液IL-8水平的升高則可能與局部T淋巴細(xì)胞的釋放和血-腦脊液屏障破壞有關(guān)。而YILMAZ等[12]對33例細(xì)菌性腦膜炎、5例TBM、18例病毒性腦膜炎患兒進(jìn)行檢測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)不同治療方法治療2周后TBM患兒腦脊液IL-8水平未見明顯下降，本研究結(jié)果與之不一致。分析其可能原因是抗結(jié)核治療中結(jié)核桿菌裂解，腦脊液中結(jié)核桿菌裂解成分增多，誘導(dǎo)炎性遞質(zhì)釋放，進(jìn)一步促進(jìn)蛛網(wǎng)膜下腔炎性進(jìn)展，而兒童防御、免疫功能較成人弱，抗結(jié)核治療后腦脊液IL-8水平反而沒有明顯降低。此外，本研究結(jié)果顯示，病毒性腦膜炎組患者治療前腦脊液IL-8水平較非感染性神經(jīng)系統(tǒng)組患者高，提示腦脊液IL-8水平可能參與了病毒性腦膜炎的發(fā)病過程。

介導(dǎo)結(jié)核病免疫的主要是T淋巴細(xì)胞及其亞群，其分泌的細(xì)胞因子有Th1細(xì)胞和Th2細(xì)胞；Th1細(xì)胞以分泌IFN-γ為主，而IFN-γ在結(jié)核分枝桿菌的免疫反應(yīng)中起主要作用，刺激巨噬細(xì)胞活性和Th1細(xì)胞分化,并且可使細(xì)胞毒性T細(xì)胞及其他效應(yīng)細(xì)胞聚集到病變部位，是宿主免疫系統(tǒng)對抗結(jié)核分枝桿菌感染時的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。IFN-γ水平升高時不僅可以增強機體的免疫反應(yīng)，還可以促進(jìn)機體清除結(jié)核分枝桿菌。IFN-γ目前廣泛應(yīng)用于免疫診斷中[13]，其聯(lián)合腺苷脫氨酶(ADA)在診斷結(jié)核性胸膜炎[14]、結(jié)核性心包炎[15]、結(jié)核性腹膜炎[16-17]中均有很高的靈敏度和特異度。MANSOUR等[18]研究證實，腦脊液IFN-γ水平在活動性結(jié)核病中較潛伏性結(jié)核病明顯升高，且其水平與顱內(nèi)肉芽腫有關(guān)。IFN-γ在早期TBM腦脊液中檢測的研究至今仍較少。MISRA等[7]通過進(jìn)行TBM細(xì)胞因子與MRI表現(xiàn)的動態(tài)研究發(fā)現(xiàn)，TBM腦脊液IFN-γ水平較對照組明顯升高，且經(jīng)抗結(jié)核治療后其水平明顯下降，本研究結(jié)果與其一致，提示在TBM急性期，機體啟動免疫應(yīng)答反應(yīng)，通過強化的Th1反應(yīng)并分泌IFN-γ，對機體造成免疫損傷。且本研究中TBM組患者抗結(jié)核治療后腦脊液IFN-γ水平持續(xù)下降，是疾病轉(zhuǎn)歸的表現(xiàn)，提示腦脊液IFN-γ水平與TBM的預(yù)后有關(guān)，有望成為監(jiān)測TBM治療效果及判斷預(yù)后的重要細(xì)胞因子。本研究中，病毒性腦膜炎組患者治療前腦脊液IFN-γ水平較非感染性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病組患者明顯升高，提示腦脊液IFN-γ水平在病毒性腦膜炎的發(fā)生、發(fā)展中也起到重要作用。

本研究結(jié)果顯示，TBM組患者腦脊液IL-8、IFN-γ水平與其病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，即分期越高，IL-8、IFN-γ水平越高，進(jìn)一步說明監(jiān)測腦脊液IL-8、IFN-γ水平對TBM發(fā)病及進(jìn)展意義重大，可提示疾病預(yù)后不良。

綜上所述，動態(tài)監(jiān)測腦脊液IL-8、IFN-γ水平對于早期診斷TBM有一定的臨床意義，還可動態(tài)觀察TBM治療效果，作為預(yù)測TBM病情的實驗室指標(biāo)，有利于在臨床上及時調(diào)整治療，降低病死率和致殘率，改善預(yù)后。

作者貢獻(xiàn)：王滿俠、李曉玲進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計；張帥杰、王滿俠、李曉玲、王琪負(fù)責(zé)研究的實施與可行性分析；張帥杰、王琪收集數(shù)據(jù)；張帥杰進(jìn)行數(shù)據(jù)整理、統(tǒng)計學(xué)處理、結(jié)果分析與解釋、撰寫論文、論文修訂；王滿俠負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。

本研究不足之處：

本研究未能隨訪TBM組患者抗結(jié)核治療2周后的病情變化情況，可進(jìn)一步研究實驗室檢查及顱腦核磁等與患者預(yù)后的關(guān)系。

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(本文編輯：毛亞敏)

DynamicChangesinIL-8andIFN-γinCerebrospinalFluidofPatientswithTuberculousMeningitis

ZHANGShuai-jie,WANGMan-xia*,LIXiao-ling,WANGQi

NeurologyDepartment，LanzhouUniversitySecondHospital，Lanzhou730000，China

*Correspondingauthor:WANGMan-xia,Professor，Attendingphysician；E-mail：wmx322@aliyun.com

ObjectiveTo observe the dynamic changes of IL-8 and IFN-γ in cerebrospinal fluid(CSF) of tuberculous meningitis(TBM),and to investigate their significance for the diagnosis and prognosis of TBM.MethodsThe subjects enrolled in this study were 30 inpatients with TBM(TBM group)，30 inpatients with viral meningitis(viral meningitis group)，30 inpatients with noninfectious neurologic diseases(noninfectious neurologic diseases group) treated in Lanzhou University Second Hospital from December 2014 to August 2016.There were 12 patients of stage Ⅰ,11 patients of stage Ⅱ,7 patients of stage Ⅲ in the TBM group.The changes of IL-8,IFN-γ levels in CSF of TBM group before antituberculosis treatment,1 week and 2 weeks after antituberculosis treatment were analyzed.The IL-8 and IFN-γ levels in CSF of TBM group before antituberculosis treatment,viral meningitis group and noninfectious neurologic diseases group before treatment were compared.The relation between the level of IL-8 and IFN-γ in CSF and the severity of the disease in TBM group was analyzed.ResultsThe levels of IL-8 in CSF 1 week after antituberculosis treatment(t=15.710，P<0.001) and 2 weeks after antituberculosis treatment(t=21.268，P<0.001) were significantly lower than those before antituberculosis treatment in TBM group；the levels of IL-8 in CSF 2 weeks after antituberculosis treatment were significantly lower than those 1 week after antituberculosis treatment in TBM group(t=12.554，P<0.001).The levels of IFN-γ in CSF 1 week after antituberculosis treatment(t=10.793，P<0.001) and 2 weeks after antituberculosis treatment(t=14.357，P<0.001) were lower compared with those before antituberculosis treatment in TBM group；the levels of IFN-γ in CSF 2 weeks after antituberculosis treatment were lower compared with those 1 week after antituberculosis treatment in TBM group(t=17.979，P<0.001).The levels of IL-8 and IFN-γ in CSF of TBM group before antituberculosis treatment were significantly higher than those of viral meningitis group and noninfectious neurologic diseases group before treatment(P<0.05),and the levels of IL-8 and IFN-γ in CSF of viral meningitis group before treatment were significantly higher than those of noninfectious neurologic diseases group before treatment(P<0.05).The level of IL-8(rs=0.509,P=0.004) and that of IFN-γ(rs=0.665,P<0.001) in CSF were positively correlated with the severity of TBM in TBM group.ConclusionBoth the levels of IL-8 and IFN-γ in CSF of TBM group gradually decrease with the progress of treatment,and they are positively related to the TBM stage,so they may be used as the predictors for the assessment of the response rate and prognosis of the disease.

Tuberculosis,meningeal；Interleukins;Interferon-gamma;Cerebrospinal fluid

甘肅省蘭州市城關(guān)區(qū)科技發(fā)展計劃項目(2015-3-3)

R 529.3

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.27.011

2017-03-26；

2017-07-30)

730000甘肅省蘭州市，蘭州大學(xué)第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

*通信作者：王滿俠，教授，主任醫(yī)師；E-mail：wmx322@aliyun.com