● 吳春城 唐金模 梁惠卿 張滿英 王 敏 陳 悅 毛乾國

恩替卡韋伍用七味化纖湯治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎臨床觀察※

● 吳春城 唐金模 梁惠卿 張滿英 王 敏 陳 悅 毛乾國▲

目的：對比觀察恩替卡韋伍用七味化纖湯與恩替卡韋單藥治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎療效的差異。方法：164例經(jīng)肝組織活檢證實的HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者，依患者意愿分為聯(lián)合治療組84例及單藥治療組80例。其中聯(lián)合治療組予恩替卡韋伍用七味化纖湯治療，聯(lián)合治療療程6個月，中藥停藥后繼續(xù)恩替卡韋治療；單藥治療組單純予恩替卡韋治療。觀察兩組治療6個月及12個月時的療效。統(tǒng)計學分析采用意向治療分析。結(jié)果：治療6個月時兩組在HBeAg血清學轉(zhuǎn)換率、HBV DNA陰轉(zhuǎn)率、完全應答率及治療前后肝纖維化瞬時彈性值差值方面，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05或P<0.01)；治療12個月時兩組在HBeAg血清學轉(zhuǎn)換率、HBV DNA陰轉(zhuǎn)率、ALT復常率、完全應答率及治療前后肝纖維化瞬時彈性值差值方面，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。結(jié)論：七味化纖湯可顯著降低慢性乙型肝炎患者肝纖維化瞬時彈性值，并提高恩替卡韋抗病毒療效。

慢性乙型肝炎 七味化纖湯 恩替卡韋 療效

慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)危害大，公共衛(wèi)生負擔重。目前我國約有1億多的乙肝病毒感染者，其中一部分可進展為CHB、肝硬化、甚至肝癌。乙型肝炎病毒引起肝臟反復炎癥活動而導致肝損傷，而肝纖維化是肝臟對炎癥損傷的一種愈合反應，也是慢性肝炎向肝硬化發(fā)展的中間過程。抗纖維化的基礎(chǔ)是抗病毒治療，恩替卡韋是CHB抗病毒治療的一線藥物，但效果仍差強人意。尋找更有效的抗病毒及抗纖維化治療對CHB預后具有非常重要的意義。我院肝病中心自擬協(xié)定方七味化纖湯治療CHB，顯著改善患者纖維化程度及癥狀[1]，并且顯著提高干擾素療效、減少干擾素不良反應[1]。筆者采用七味化纖湯聯(lián)合恩替卡韋與恩替卡韋單藥對比治療CHB，進一步觀察其伍用恩替卡韋的抗病毒療效及抗纖維化作用。結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料共納入164例HBeAg陽性CHB患者，為2012年4月至2016年3月間廈門市中醫(yī)院肝病中心肝三科住院及門診患者。依患者意愿分組，其中伍用氣味化纖湯者為聯(lián)合治療組(n=84)，拒絕口服七味化纖湯者為單藥治療組(n=80)。聯(lián)合治療組男性構(gòu)成比為69.0%(58/84)，單藥治療組男性構(gòu)成比為70.0%(56/80)；聯(lián)合治療組的年齡為(30.6±8.0)歲，單藥治療組為(30.1±6.7)歲；聯(lián)合治療組肝組織炎癥活動度G1、G2、G3、G4的構(gòu)成比分別為13.1%、63.1%、21.4%、2.4%，單藥治療組分別為12.5%、62.5%、21.3%、3.0%；聯(lián)合治療組肝組織纖維化程度S1、S2、S3、S4的構(gòu)成比分別為70.0%、16.3%、10.5%、3.2%，單藥治療組分別為67.3%、13.4%、15.7%、3.7%；聯(lián)合治療組ALT水平[中位數(shù)(范圍)]為[267(65～744)]IU·L-1，單藥治療組為[259(79～831)]IU·L-1(ALT水平正常值上限=40 IU·L-1)；聯(lián)合治療組HBV DNA[中位數(shù)(范圍)]為[7.22(5.14～9.17)]log10拷貝·mL-1，單藥治療組為7.25(4.29～9.26)log10拷貝·mL-1。兩組在年齡、性別、肝組織炎癥活動度、肝組織纖維化程度、HBV DNA定量、血清ALT水平之間差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

1.2診斷標準符合慢性乙型肝炎診斷標準[2]及抗病毒治療的適應證，即兼?zhèn)淙缦?項：(1)血清HBsAg陽性且持續(xù)時間>6個月；(2)血清HBeAg陽性且持續(xù)時間>6個月；(3)血清乙型肝炎病毒DNA(Hepatitis B virus DNA，HBV DNA)≥20 000 IU·mL-1；(4)近1周內(nèi)血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase，ALT)≥2×正常值上限(upper limit of normal，ULN)；(5)全部入組病例均經(jīng)B超引導下肝組織活檢術(shù)證實為CHB(入組前6個月內(nèi))。

1.3入組標準符合前述CHB診斷標準及抗病毒治療的適應證，并簽署《慢性乙型肝炎抗病毒治療知情同意書》。

1.4排除標準(1)曾經(jīng)使用核苷(酸)類似物抗病毒治療；(2)近6個月內(nèi)曾使用干擾素抗病毒治療；(3)近半年內(nèi)曾接受免疫調(diào)節(jié)治療；(4)失代償期肝硬化；(5)肝癌；(6)擬在近期生育或已妊娠；(7)合并其它肝炎病毒或HIV感染；(8)合并自身免疫性疾?。杭t斑狼瘡、腎炎、甲狀腺機能亢進癥、甲狀腺炎、糖尿病等；(9)合并精神疾病；(10)血液系統(tǒng)疾?。耗δ苷系K、血小板計數(shù)減少等；(11)合并有癥狀的心臟疾??；(12)合并其它較嚴重疾病。

1.5治療方法聯(lián)合治療組：恩替卡韋(潤眾，江蘇正大天晴藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國藥準字：H20100019，規(guī)格：0.5mg)0.5mg·次-1，口服，1次·d-1，在接受恩替卡韋治療的前6個月，伍用七味化纖湯(黃芪20g，赤芍12g，丹參12g，當歸12g，柴胡6g，醋鱉甲12g，炙甘草5g)每日1劑，水煎濃縮成100ml的袋裝液2袋，100ml·次-1，2次·d-1。單藥治療組：恩替卡韋0.5mg·次-1，口服，1次·d-1。2組恩替卡韋療程至少12個月。

1.6檢測指標(1)B超引導下肝組織活檢術(shù)：于治療開始前6個月內(nèi)進行。參照文獻[3]對肝組織炎癥活動度分級(Grading，G，G0～G4)和纖維化程度分期(Staging，S，S0～S4)。(2)血清ALT水平：取治療開始前1周內(nèi)的峰值作為治療前值。(3)血清HBVM檢測：HBeAg、HBeAb以Abbott公司EIA試劑盒檢測，其余標志物以國產(chǎn)標準試劑檢測。(4)血清HBV DNA定量：熒光定量PCR法。以Roche公司的Lightcycler熒光定量PCR系統(tǒng)測定，檢測下限為2.5log10IU·mL-1。(5)肝纖維化瞬時彈性值：采用法國ECHOSENS公司生產(chǎn)的肝纖掃描儀(FibroScan)檢測肝臟硬度，檢測方法參照FibroScan用戶手冊，以彈性值(kPa)表示。FibroScan、ALT水平、HBV DNA定量、HBVM于治療開始時、療程6個月及12個月檢測。

1.7療效評定標準HBeAg血清學轉(zhuǎn)換：HBeAg陰轉(zhuǎn)、出現(xiàn)抗-HBe并且HBV DNA定量低于檢測下限。HBV DNA陰轉(zhuǎn)：HBV DNA定量低于檢測下限。ALT復常：ALT低于正常值上限。完全應答：ALT在正常范圍、HBV DNA定量低于檢測下限且HBeAg血清學轉(zhuǎn)換。

1.8統(tǒng)計學分析采用意向治療分析(intention-to-treat analysis，ITT分析)。計量資料若符合正態(tài)分布采用t檢驗，若不符合正態(tài)分布采用秩和檢驗。計數(shù)資料采用χ2檢驗，等級資料采用秩和檢驗。上述統(tǒng)計學分析均借助于SPSS13.0統(tǒng)計軟件包完成。

2 結(jié)果

2.1病例脫落與失訪聯(lián)合治療組有3例因失聯(lián)失訪，81例完成治療6個月和12個月隨訪，失訪按觀察時點時無應答、肝臟硬度值無改善(治療6個月和12個月時肝臟硬度值均按治療開始時所測值)；單藥治療組全部完成治療6個月和12個月隨訪。

2.2治療6個月和12個月時療效治療6個月時，兩組在HBeAg血清學轉(zhuǎn)換率、ALT復常率及完全應答率方面差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05或P<0.01)，而在HBV DNA陰轉(zhuǎn)率方面差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療12個月時，兩組在HBeAg血清學轉(zhuǎn)換率、HBV DNA陰轉(zhuǎn)率、ALT復常率、完全應答率方面差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，聯(lián)合治療組優(yōu)于單藥治療組。見表1。

表1 兩組治療6個月及12個月療效[n(%)]

2.3兩組治療前后肝纖維化瞬時彈性值差值的變化情況治療6個月時，兩組在治療前后肝纖維化瞬時彈性值差值方面比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)；治療12個月時，兩組在治療前后肝纖維化瞬時彈性值差值方面比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，聯(lián)合治療組比單藥治療組降低更明顯。見表2。

表2 兩組治療前后肝纖維化瞬時彈性值差值的變化

注：a：Z=-3.768，P=0.001；b：Z=-3.493，P=0.012。

3 討論

《內(nèi)經(jīng)》曰：“邪之所湊，其氣必虛”“正氣存內(nèi)，邪不可干”。正邪斗爭貫穿于疾病發(fā)生發(fā)展的過程中，其斗爭的結(jié)果決定著疾病的轉(zhuǎn)歸?！胺稣币栽鰪娬龤?，提高機體的抗邪抗病和再生、修復的能力；而“祛邪”可以避免邪氣的傷害，從而固護正氣、使疾病痊愈，故“正足邪自去，邪去正自安”。人體的免疫功能與脾腎兩臟密切相關(guān)?！夺t(yī)宗必讀》曰：“腎為先天之本?！蹦I氣是人體生長發(fā)育、先天稟賦、臟腑功能的根本。肝腎兩臟在生理和病理上密切關(guān)聯(lián)。兩臟同居下焦，經(jīng)脈皆起于足，循行于下肢內(nèi)側(cè)，入腹達胸，并有多處交會，經(jīng)脈相通。肝主藏血，腎主藏精，相互制約調(diào)節(jié)，保持藏泄平衡，“精血同源”，且腎為先天之本，久病易及腎，故肝病常累及腎臟。而《素問·靈蘭秘典論》說：“脾胃者，倉廩之官?！苯鹪獣r代著名醫(yī)家李東垣在其《脾胃論》中指出：“內(nèi)傷脾胃，百病由生?！备纹㈥P(guān)系密切，《金匱要略》云：“夫治未病者，見肝之病，知肝傳脾，當先實脾?！币虼?，王靈臺提出，CHB治療應主要圍繞肝、脾、腎三臟進行，健脾、疏肝、補腎為主要治法[4]。CHB的外因為濕熱疫毒之邪，內(nèi)因為正氣不足，而正氣不足與腎氣不足密切相關(guān)。鄧鐵濤治療CHB，亦認為需“祛邪不忘扶脾、肝病治當實脾、瘀血阻絡當益氣健脾活血、久病及腎應益脾滋水涵木”[5]。

七味化纖湯采取解毒活血、健脾補腎之法，共奏扶正祛邪之效。方中以黃芪、當歸、炙甘草益氣健脾，活血養(yǎng)血以扶正；赤芍清熱解毒，涼血退黃以祛邪；丹參、醋鱉甲、柴胡活血化瘀，疏肝理氣，軟肝解郁?，F(xiàn)代藥理研究顯示，黃芪、甘草等補益中藥能增強機體的免疫功能及抗病能力，配合祛邪中藥，用于正虛邪盛之證，以達到扶正祛邪之療效，從而戰(zhàn)勝疾病[6]；丹參、赤芍、當歸等活血化瘀藥具有改善血流動力學、改善血液流變學、促進纖維蛋白溶解酶活性、改善微循環(huán)、修復受損血管內(nèi)皮細胞結(jié)構(gòu)或功能等作用[7]。前期研究顯示七味化纖湯可改善肝臟纖維化，提高了α干擾素抗病毒治療應答率，使用安全[1]。

本研究進一步驗證了七味化纖湯可明顯降低CHB患者肝纖維化瞬時彈性值，與恩替卡韋聯(lián)合使用較恩替卡韋單藥，顯著提高了HBV DNA陰轉(zhuǎn)率、HBeAg血清轉(zhuǎn)換率及ALT復常率?；颊呤褂眠^程中未有因不能耐受或其它嚴重不良反應而退出研究，安全性良好，值得擴大樣本量進一步研究。

[1]唐金模，陳國良.七味化纖湯對慢性乙肝患者抗肝纖維化作用的臨床及組織學研究[J].中醫(yī)雜志，2003，44(7)：514-516.

[2]中華醫(yī)學會肝病學分會和感染病學分會.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版).實用肝臟病雜志，2011，14(2)：81-89.

[3]中華醫(yī)學會傳染病與寄生蟲病學分會、肝病學分會.病毒性肝炎防治方案[J].中華肝臟病雜志，2000，8(6)：324.

[4]王靈臺.辨治慢性肝病的臨證經(jīng)驗[J].上海中醫(yī)藥大學學報，2007，21(4)：1.

[5]肖會泉，羅日永.鄧鐵濤治療慢性乙型肝炎經(jīng)驗[J].實用中醫(yī)藥雜，2000，16(12)：35.

[6]肖 開，苗明三.補氣中藥相關(guān)研究[J].中醫(yī)學報，2014，29(192)：718-720.

[7]周瑜，方銳，王國佐等.活血化瘀方藥對血瘀證模型的作用機制的研究進展[J].中醫(yī)藥導報，2015，21(12)：87-90.

福建省衛(wèi)生廳青年科研課題資助計劃(No.2012-2-109)；福建省廈門市科技惠民計劃項目(No.3502Z20154057)；2013年福建省廈門市科技計劃指導下項目(No.3502Z2013003)

毛乾國，男，醫(yī)學博士，主任醫(yī)師，教授，碩士研究生導師。主要從事病毒性肝炎、肝硬化、脂肪性肝病的臨床研究。E-mail：maoqg1962@163.com

福建中醫(yī)藥大學附屬廈門市中醫(yī)院(361009)

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