劉希民

【摘要】 為觀察造血干細(xì)胞移植治療陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿（PNH）療效。本院對(duì)2例具有頻發(fā)溶血、嚴(yán)重全血細(xì)胞減少和輸血依賴(lài)的陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿患者應(yīng)用非清髓方案預(yù)處理后， 輸注半相合和同基因供者單個(gè)核細(xì)胞分別為9.8×108/kg、11.32×108/kg；CD34細(xì)胞分別為7.2×106/kg、9.8×106/kg。2例患者分別于移植后12、9 d粒細(xì)胞>0.5×109/L， 16、20 d血小板>20×109/L。流式細(xì)胞儀檢測(cè)紅細(xì)胞和粒細(xì)胞表達(dá)CD55、CD59均正常。半相合移植染色體檢測(cè)為供者完全植入， 移植后無(wú)急性移植物抗宿主病。表明非清髓移植治療陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿療效確切， 并發(fā)癥少。

【關(guān)鍵詞】 陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿；非清髓；造血干細(xì)胞移植

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2017.25.091

陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿（paroxysmal nocturnal hemoglo-binuria， PNH）是一種后天獲得性溶血性貧血， 因紅細(xì)胞膜表面錨蛋白缺失， 造成紅細(xì)胞對(duì)補(bǔ)體敏感性增高， 在各種誘因存在時(shí)造成紅細(xì)胞破壞， 導(dǎo)致血管內(nèi)溶血、血栓、全血細(xì)胞減少和感染[1]。對(duì)重癥患者常規(guī)治療效果欠佳， 造血干細(xì)胞移植為目前唯一根治方法。本文報(bào)告2例造血干細(xì)胞移植治療PNH患者， 并結(jié)合文獻(xiàn)進(jìn)行討論。

1 臨床資料

病例1：患者， 因面黃、乏力、發(fā)熱3年9個(gè)月， 醬油樣小便2年入院。2008年8月無(wú)明誘因出現(xiàn)上述癥狀， 于山東省立醫(yī)院經(jīng)血象、骨髓等檢查診斷為再生障礙性貧血， 予環(huán)孢素等治療， 間斷輸血。2010年4月出現(xiàn)睡眠后小便呈醬油樣， 就診天津血液病研究所， 診斷為再生障礙性貧血-陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿綜合征， 給予糖皮質(zhì)激素、環(huán)孢素和碳酸氫鈉等治療。同年5月出現(xiàn)溶血危象和急性腎功能不全， 經(jīng)治療病情緩解?；颊吲c其胞妹HLA配型4/6相合， 血型相同。擬行HLA半相合造血干細(xì)胞移植。

病例2：患者， 因皮膚黏膜黃染、乏力和醬油樣小便4年余于2013年9月入院。于2008年11月無(wú)明誘因出現(xiàn)上述癥狀， 診斷為陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿， 經(jīng)糖皮質(zhì)激素治療好轉(zhuǎn)出院。2009年6月再次出現(xiàn)同樣癥狀伴發(fā)熱， 就診于山東大學(xué)齊魯醫(yī)院， 診斷同上。繼續(xù)給予糖皮質(zhì)激素和成分輸血治療。2013年5月溶血發(fā)作， B超示肝脾腫大， 加用環(huán)孢素口服， 治療3個(gè)月， 效果不佳， 溶血發(fā)作頻繁?；颊咄蚋绺?， 為行造血干細(xì)胞移植來(lái)本院。入院查肝功示間接膽紅素增高， 天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和γ-谷氨酰基轉(zhuǎn)移酶均增高；尿潛血4+。流式細(xì)胞儀檢測(cè)：紅細(xì)胞CD55 85.5%、CD59 17.2%；粒細(xì)胞CD55 41.4%、CD59 89.1%。骨髓檢查紅系明顯增生伴輕度病態(tài)， 粒巨兩系成熟受阻。診斷陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿。

2 移植過(guò)程和結(jié)果

感染預(yù)防：2例患者均全環(huán)境保護(hù)， 清潔腸道處理。口服腸道不吸收抗生素（如鹽酸黃連素片、硫酸慶大霉素、鹽酸去甲萬(wàn)古霉素等）。利福平、氧氟沙星滴眼液點(diǎn)眼， 碘伏棉球定期擦拭外耳道， 復(fù)方呋喃西林滴鼻劑點(diǎn)鼻腔， 益口/碳酸氫鈉注射液定期漱口， 口服復(fù)方新諾明片、更昔洛韋片和氟康唑片預(yù)防卡氏肺孢子蟲(chóng)、病毒和真菌感染。

病例1預(yù)處理方案：口服去鐵酮減輕鐵負(fù)荷和排除潛在感染灶后入層流病房。前列地爾10 μg/d靜脈滴注預(yù)防肝靜脈阻塞。預(yù)處理方案：氟達(dá)拉濱35 mg/m2×5 d， 環(huán)磷酰胺60 mg/kg×2 d， 兔抗人胸腺免疫球蛋白2.5 mg/kg×5 d。預(yù)處理后輸入供者外周血單個(gè)核細(xì)胞9.8×108/kg、CD34 7.2×106/kg。自-3 d環(huán)孢素A 3 mg/kg靜脈滴注， +1 d嗎替麥考酚酯500 mg， 2次/d口服， 甲氨蝶呤15 mg靜脈注射， +1 d， 10 mg靜脈注射， +3 d、+6 d和+11 d， 預(yù)防急性移植物抗宿主病。移植后12 d

中性粒細(xì)胞>0.5×109/L， 16 d血小板>20×109/L， 表明移植后造血重建。移植后1個(gè)月染色體檢查為46， XX。移植后第1、3、6和12個(gè)月流式細(xì)胞儀檢測(cè)紅細(xì)胞和粒細(xì)胞CD55及CD59表達(dá)均正常。移植后未見(jiàn)急性移植物抗宿主?。℅VHD）表現(xiàn)， 嗎替麥考酚酯移植后40 d停用。環(huán)孢素由靜脈滴注改為口服并逐漸減量， 至移植后9個(gè)月停用。

病例2預(yù)處理方案：馬利蘭0.8 mg/kg靜脈滴注， 1/6 h×

3 d， 環(huán)磷酰胺60 mg/kg靜脈滴注×2 d， 兔抗人胸腺免疫球蛋白2.5 mg/kg×5 d。預(yù)處理后輸注供者外周血單個(gè)核細(xì)胞11.32×108/kg， CD34 9.8×106/kg。粒缺期出現(xiàn)寒戰(zhàn)、高熱， 體溫達(dá)40.8℃， 抽細(xì)菌、真菌培養(yǎng)后給予泰能和萬(wàn)古霉素抗感染， 體溫逐漸好轉(zhuǎn)。移植后+9和+10 d中性粒細(xì)胞連續(xù)2 d

>0.5×109/L， 血小板+20 d>20×109/L。因供受者為同基因移殖， 無(wú)需預(yù)防急性GVHD。移植后第1、3、6和12個(gè)月流式細(xì)胞儀檢測(cè)紅細(xì)胞和粒細(xì)胞CD55及CD59表達(dá)均正常。

3 討論

PNH是一種異質(zhì)性疾病， 臨床表現(xiàn)差異很大， 輕者幾個(gè)月或數(shù)年溶血發(fā)作一次， 且溶血為自限性， 重者溶血發(fā)作頻繁、全血細(xì)胞明顯減少、感染和靜脈血栓形成， 后者是PNH常見(jiàn)死亡原因[2-4]。治療方法有多種， 主要是控制溶血發(fā)作和溶血引起的并發(fā)癥。常用的有糖皮質(zhì)激素等。針對(duì)補(bǔ)體C5的單克隆抗體（Eculizumab）效果較好， 但不能治愈， 因產(chǎn)生缺陷紅細(xì)胞的造血干細(xì)胞克隆未清除；且價(jià)格昂貴， 目前國(guó)內(nèi)未上市， 尚不能應(yīng)用臨床。異基因造血干細(xì)胞移植通過(guò)清除異常造血克隆， 可達(dá)到根治目的[5-8]。但受該病發(fā)病率影響， 外周造血干細(xì)胞移植報(bào)道病例數(shù)均較少。異基因造血干細(xì)胞移植的適應(yīng)證為骨髓造血衰竭、溶血危象、靜脈血栓形成、對(duì)Eculizumab不敏感、輸血依賴(lài)等。造血干細(xì)胞移植可清除PNH克隆， 恢復(fù)患者正常造血， 減少移植后復(fù)發(fā)。清除PNH克隆是減少?gòu)?fù)發(fā)的關(guān)鍵。一種觀點(diǎn)認(rèn)為PNH克隆對(duì)供者T細(xì)胞免疫具有耐受性， 能夠逃避供者免疫系統(tǒng)的清除， 造成移植后復(fù)發(fā)。但體內(nèi)外研究表明非清髓移植后早期有PNH克隆殘留， 但隨著細(xì)胞免疫清除， 能夠達(dá)到供者完全植入和清除PNH克隆的目的；且與清髓預(yù)處理方案相比， 具有器官毒性小、移植并發(fā)癥少等優(yōu)點(diǎn)；常用方案有氟達(dá)拉濱+環(huán)磷酰胺+抗胸腺細(xì)胞球蛋白和福達(dá)拉濱+環(huán)磷酰胺+全身放療（TBI）[9， 10]。本文病例1為半相合移植， 應(yīng)用氟達(dá)拉濱+環(huán)磷酰胺+抗胸腺細(xì)胞球蛋白預(yù)處理方案， 移植后未再檢測(cè)到PNH克隆表達(dá)。同基因造血干細(xì)胞移植治療PNH早期報(bào)道為直接輸注供者骨髓， 但移植后4例患者復(fù)發(fā)， 僅1例長(zhǎng)期無(wú)復(fù)發(fā)。有患者僅用環(huán)磷酰胺（200 mg/kg）預(yù)處理， 但骨髓移植后12個(gè)月復(fù)發(fā)。有報(bào)道應(yīng)用低劑量環(huán)磷酰胺（2400 mg）和馬利蘭（96 mg）預(yù)處理后輸注同基因供者骨髓， 移植后重建穩(wěn)定供者造血[3]。故本文采用環(huán)磷酰胺+抗胸腺細(xì)胞球蛋白方案預(yù)處理， 移植后患者造血恢復(fù)且未出現(xiàn)復(fù)發(fā)。

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[收稿日期：2017-05-04]endprint