孫 潔，李學良

南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院消化內科，江蘇南京210029

食管早癌及癌前病變伴食管外原發(fā)腫瘤的臨床分析

孫 潔，李學良

南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院消化內科，江蘇南京210029

目的 隨訪調查食管早癌及癌前病變患者中食管外原發(fā)腫瘤的分布情況，分析其臨床特點并隨訪預后。方法 回顧性分析417例食管早癌及癌前病變患者的臨床和隨訪資料。結果 26例患者共29處食管外原發(fā)腫瘤，其中以胃癌最常見(55.2%)。食管低級別上皮內瘤變(LIN)及高級別上皮內瘤變(HIN)患者中食管外原發(fā)腫瘤發(fā)生率分別為7.2%及6.1%。結論 食管癌前病變及食管早癌患者均有發(fā)生食管外原發(fā)腫瘤風險。對于食管早癌及癌前病變患者，均需注意加強隨訪，早期診治。

食管早癌;癌前病變;胃癌;多原發(fā)癌

食管癌患者有發(fā)生食管外原發(fā)腫瘤風險，以頭頸部腫瘤、肺癌、胃癌居多［1-2］。隨著內鏡技術的發(fā)展，食管早癌及癌前病變的早期診斷率逐步提高，患者預后顯著改善，長期存活率提高，但多原發(fā)癌的發(fā)生是導致患者預后較差的重要因素［3］。本研究收集417例患者臨床資料進行回顧性分析，探討食管早癌及癌前病變伴食管外原發(fā)腫瘤患者的臨床特點。

1 資料與方法

1.1 一般資料 隨訪調查417例2009年7月-2015年9月在南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院行內鏡下治療，術后病理提示為食管癌前病變及早期食管癌的患者，年齡24～85歲，中位年齡60歲，術后病理示低級別上皮內瘤變(LIN)111例，高級別上皮內瘤變(HIN)228例，食管鱗癌(SCC)78例。共計26例患者診斷有食管外原發(fā)腫瘤，其中男女之比為4.2∶1(男21例，女5例)。26例患者年齡56～80歲，中位年齡62歲，中位隨訪時間為43.5個月，生存率84.6%。

1.2 診斷標準 多原發(fā)癌(multiple primary cancers，MPC)指在同一患者的同一或不同器官上，同時或先后發(fā)生兩種及以上相互獨立的原發(fā)惡性腫瘤［4］。因本研究尚包含LIN及HIN患者，納入患者的診斷標準參考1932年Warren等提出的多原發(fā)癌診斷標準，包括:(1)食管外原發(fā)腫瘤為惡性;(2)與食管病變在解剖上相互獨立;(3)第二種腫瘤的發(fā)生完全排除由第一種腫瘤轉移或復發(fā)引起的可能性;(4)在6個月內發(fā)現(xiàn)第二腫瘤成為同時性病變，6個月之后確診稱為異時性病變［3］。本研究中所有病變均經消化道內鏡檢查、X線或CT等影像學檢查及病理檢查診斷。

1.3 治療方法 食管病變均采用內鏡下黏膜剝離術治療，其中10例術后病理證實為食管早癌的患者追加外科治療，5例追加術后放化療。食管外原發(fā)腫瘤根據其臨床分期及病理特點采取內鏡下治療、外科手術或放化療。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 22.0軟件進行統(tǒng)計學分析，計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗或Fisher精確概率法，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 一般特征 食管癌前病變或食管早癌伴有食管外原發(fā)腫瘤患者的一般特征如表1所示，在26例伴有食管外原發(fā)腫瘤的患者中，男性患者占大多數(shù)，食管外原發(fā)腫瘤與食管病變發(fā)生時間間隔0～204個月，所有患者的中位隨訪時間間隔25.5個月。

2.2 食管外原發(fā)腫瘤部位分布 26例患者共有29處食管外原發(fā)腫瘤，其中，胃癌16(55.2%)處，淋巴瘤5(17.2%)處，肺癌3處(10.3%)，另有腎癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌、喉癌各1處(見表2)。有3例患者同時伴有2種食管外原發(fā)腫瘤，其中1例患者同時伴有腎癌、前列腺癌，另有2例患者同時伴有胃癌及淋巴瘤。

表1 伴有食管外原發(fā)腫瘤患者的一般情況Tab 1 Charactristics of patients with non-esophageal primary lesions

表2 食管外原發(fā)腫瘤部位分布Tab 2 The distribution of non-esophageal primary lesions

2.3 食管外原發(fā)腫瘤與年齡、性別關系 年齡≥65歲患者發(fā)生率(10.1%，13/129)顯著高于年齡＜65歲患者(4.5%，13/288)，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.046)。在LIN、HIN及SCC組中，＜65歲患者食管外原發(fā)腫瘤發(fā)生率三組比較，差異無統(tǒng)計學意義(P=0.799);≥65歲患者發(fā)生率三組比較，差異無統(tǒng)計學意義(P=0.151)。在男性患者中，食管外原發(fā)腫瘤發(fā)生率(7.5%，21/279)高于女性患者(3.6%，5/138)，兩組比較，差異無統(tǒng)計學意義(P=0.137)。在LIN、HIN及SCC組中，男性患者食管外原發(fā)腫瘤發(fā)生率三組比較，差異無統(tǒng)計學意義(P=0.699);女性患者發(fā)生率三組比較，差異無統(tǒng)計學意義(P=0.437，見表3)。

表3 食管外原發(fā)腫瘤發(fā)生率與年齡、性別的關系(%)Tab 3 The relationship of the incidence of non-esophageal primary lesions with age and gender(%)

2.4 三組患者食管外原發(fā)腫瘤發(fā)生率對比 結果顯示，LIN組中食管外原發(fā)腫瘤患者共8例(7.2%)，HIN組共14例(6.1%)，SCC組共4例(5.1%)，三組患者發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義(P=0.481，見表4)。異時性病變共21例(80.8%)，而同時性病變僅5例(19.2%)，且三組患者發(fā)生率相比，差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。

表4 食管外原發(fā)腫瘤發(fā)生率［例數(shù)(%)］Tab 4 The incidence of non-esophageal primary lesions［n(%)］

2.5 死亡病例資料 本研究對417例患者中位隨訪時間為41個月，共6例死亡，其中2例患者死于食管癌，2例患者死于胃癌，此外，各有1例患者死于胰腺癌、急性心肌梗死(見表5)?？偹劳雎蕿?1.4%(6/417)。在伴有食管外惡性腫瘤的26例患者中，共計4例患者死亡，死亡率為15.4%，其死亡率與不伴有食管外原發(fā)腫瘤患者(0.5%，2/391)相比，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.000)。

表5 死亡患者信息Tab 5 The detailed information of dead patients

3 討論

目前，與MPC的發(fā)生有關的理論廣泛接受的是1953年Slaughter提出的“區(qū)域癌化”理論，由于食管癌、胃癌、頸部癌、肺癌等有相似的危險因素，如吸煙、飲酒、飲食習慣、生活環(huán)境、遺傳因素等，導致這些腫瘤可同時出現(xiàn)［5-6］。遺傳易感性也被認為與MPC發(fā)生密切相關，如 P53過度表達被認為與頭頸部 MPC相關［7］，錯配修復基因突變與非息肉性大腸癌有關，同時可致消化道及婦科腫瘤［4］。此外，放化療可導致機體免疫功能下降，可增加MPC的發(fā)生風險［8］。國內MPC發(fā)生率為0.5% ～3%，近年發(fā)生率較前有所升高，考慮與醫(yī)療水平提高、臨床認識加深，導致MPC診斷率較前有所增加有關［9］。

本研究中417例患者均接受ESD治療，通過術后病理確診為食管早癌及癌前病變。既往研究［10］表明，ESD治療可完整切除病灶，獲得完整的病理學資料，因而患者術后病理準確可靠。在417例食管早癌及癌前病變患者中，胃癌發(fā)生率為3.8%，與賀舜等［11］關于食管鱗癌相關MPC的研究中胃癌發(fā)生率(4.2%)接近。統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，胃癌發(fā)生率較高考慮有以下原因:(1)胃癌發(fā)生的危險因素與食管癌最為類似;(2)食管病變行內鏡下治療后患者長期隨訪過程中通常行胃鏡檢查，提高了胃癌的診斷率，另有部分患者胃部腫瘤先于食管病變，其隨訪過程中行胃鏡檢查有助于食管病變的早期診斷;(3)既往研究［12］表明，MPC最好發(fā)于消化系統(tǒng)腫瘤患者，發(fā)生率約5.9%，且消化系統(tǒng)中MPC最好發(fā)的部位為胃。

三組患者中男性患者食管外原發(fā)腫瘤發(fā)生率高于女性，考慮男性患者煙酒暴露較女性高［13］，且既往研究［14］認為，吸煙、飲酒與食管MPC密切相關。年齡≥65歲患者食管外原發(fā)腫瘤發(fā)生率顯著高于＜65歲患者，且差異有統(tǒng)計學意義。王海瓊［4］對130例胃癌相關MPC的研究結果顯示，男女MPC比為3.3∶1，年齡≥60歲者MPC發(fā)生率高于＜60歲者，與本研究結果基本一致。在臨床中應尤其注意加強老年男性患者的隨訪。

本研究中共有5例患者在食管病變行內鏡下治療后追加放化療，其中位隨訪時間為27個月，在隨訪中均未發(fā)生食管外原發(fā)腫瘤。另我們發(fā)現(xiàn)，3例患者既往因肺癌、淋巴瘤行放化療，隨訪中發(fā)現(xiàn)患有食管HIN。

既往文獻多研究食管癌患者伴發(fā)食管外原發(fā)癌的臨床特點，對于食管癌前病變患者伴發(fā)食管外原發(fā)腫瘤的研究較少。本研究發(fā)現(xiàn)，食管癌前病變患者中有6.5%的患者伴有食管外原發(fā)惡性腫瘤，且發(fā)生率與食管早癌患者發(fā)生率(5.1%)相比，差異無統(tǒng)計學意義，結合“區(qū)域癌化”理論，考慮由于食管及食管外器官共同暴露于危險因素中，二者均有向惡性腫瘤轉變的趨勢，但區(qū)域組織可處于癌化的不同階段［15］，當食管尚處于癌前病變階段時，食管外器官已發(fā)生癌變。因而在食管癌前病變患者的隨訪中也應當重視食管外原發(fā)腫瘤發(fā)生的可能性。

伴有食管外原發(fā)腫瘤的患者生存率明顯降低，共4例患者死亡，死亡率為15.4%，而不伴有食管外原發(fā)腫瘤的患者死亡率僅為0.5%。積極防治、早期診斷其他器官腫瘤對改善患者長期預后至關重要。周懂杰等［16］研究中指出，國內MPC報道率為0.5% ～4.1%，明顯較國外7.1% ～21.9%低，因而在臨床工作中，需注重提高臨床醫(yī)師對于MPC的認識，降低漏診率。Mamounas等［17］對乳腺癌研究中提出，MPC發(fā)生率11.4%，其中10.6%被誤認為轉移癌。由于在第一原發(fā)癌基礎上發(fā)生其他器官腫瘤時常被認為是轉移癌，因此多數(shù)患者而采取姑息治療，使得部分MPC患者在第二原發(fā)腫瘤早期喪失最佳治療時機，因此，在臨床上需注意鑒別。

總之，食管早癌及癌前病變的患者有伴發(fā)食管外原發(fā)腫瘤的風險，在臨床中應當加強患者的隨訪工作。對于癌前病變的患者也需足夠重視其發(fā)生食管外原發(fā)腫瘤的風險，早期診斷、綜合治療，延長患者生存時間。

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(責任編輯:陳香宇)

Clinical analysis of non-esophageal primary carcinoma in esophageal carcinoma and precancerous lesions

SUN Jie，LI Xueliang
Department of Gastroenterology，the First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University，Nanjing 210029，China

ObjectiveTo study the clinical features and long-term outcomes of non-esophageal primary carcinoma in patients with esophageal carcinoma and precancerous lesions.MethodsRetrospective analysis of 417 patients with early esophageal carcinoma and precancerous lesions was carried out with detailed clinical information and follow-up data.ResultsA total of 29 non-esophageal primary carcinomas were diagnosed in 26 patients.Among them，55.2%were gastric cancers.The rates of non-esophageal primary carcinomas in patients with low-grade intraepithelial neoplasia(LIN)and high-grade intraepithelial neoplasia(HIN)were 7.2%and 6.1%，respectively.ConclusionBoth of esophageal carcinoma and precancerous lesions may develop non-esophageal primary carcinoma.During the follow-up period，attention must be paid on not only patients with esophageal carcinoma，but also those with precancerous lesions in order to achieve early diagnosis and treatment.

Early esophageal carcinoma;Precancerous lesions;Gastric cancer;Multiple primary cancer

R571;R735.1

A

1006-5709(2017)08-0894-04

2017-02-14

10.3969/j.issn.1006-5709.2017.08.014

孫潔，在讀碩士研究生，研究方向:胃腸道早癌的診斷和治療。E-mail:arronzun@163.com

李學良，博士，教授，主任醫(yī)師，博士研究生導師，研究方向:胃腸道早癌的診斷和治療。E-mail:ligakur@aliyun.com