吳楠楠，陳明鍇，曾 西，王 芳，費(fèi) 浩

武漢大學(xué)人民醫(yī)院消化內(nèi)科，湖北武漢430060

糖皮質(zhì)激素預(yù)防食管內(nèi)鏡下黏膜剝離術(shù)術(shù)后狹窄的Meta分析

吳楠楠，陳明鍇，曾 西，王 芳，費(fèi) 浩

武漢大學(xué)人民醫(yī)院消化內(nèi)科，湖北武漢430060

目的 探討糖皮質(zhì)激素預(yù)防食管內(nèi)鏡下黏膜剝離術(shù)(endoscopic submucosal dissection，ESD)術(shù)后狹窄的療效評(píng)價(jià)。方法檢索截至2016年6月發(fā)表在PubMed、Cochrane Central Register of Controlled Trials外文數(shù)據(jù)庫中有關(guān)糖皮質(zhì)激素預(yù)防食管ESD術(shù)后狹窄的隊(duì)列研究，采用RevMan 5.3軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析。結(jié)果 共7項(xiàng)隊(duì)列研究符合入選標(biāo)準(zhǔn)，共包括236例患者。Meta分析結(jié)果顯示，使用糖皮質(zhì)激素可以有效降低食管狹窄率(OR=0.17，95%CI:0.09～0.35，P＜0.00001)及需要內(nèi)鏡下球囊擴(kuò)張的次數(shù)(WMD=-8.42，95%CI:-12.93～-3.91，P＜0.00001)。結(jié)論 糖皮質(zhì)激素可以有效預(yù)防食管ESD術(shù)后狹窄。

糖皮質(zhì)激素;內(nèi)鏡下黏膜剝離術(shù);食管狹窄;Meta分析

食管癌是全球范圍內(nèi)第8位最常見的惡性腫瘤，死亡率居第6位［1］。早期食管癌僅累及黏膜層及黏膜下層，通常可經(jīng)過內(nèi)科微創(chuàng)手術(shù)切除，取得與外科手術(shù)相當(dāng)?shù)男Ч?。?nèi)鏡下黏膜剝離術(shù)(endoscopic submucosal dissection，ESD)是近年來新出現(xiàn)的一項(xiàng)治療手段，能夠?qū)⑤^大食管病灶整體切除，獲得完善的病理診斷，減少病灶的殘留和復(fù)發(fā)。然而，食管ESD術(shù)后可能并發(fā)遲發(fā)性出血、遲發(fā)性穿孔及食管狹窄，其中最常見的并發(fā)癥為食管狹窄［2］。目前預(yù)防食管狹窄的方法有:內(nèi)鏡下球囊擴(kuò)張、糖皮質(zhì)激素、組織工程、羊膜移植、胃黏膜移植和聚乙醇酸片移植、局部注射肉毒素等。近幾年，使用糖皮質(zhì)激素預(yù)防食管狹窄已在多個(gè)研究［3-9］中被證實(shí)。本文目的是系統(tǒng)性地評(píng)估糖皮質(zhì)激素預(yù)防食管ESD術(shù)后狹窄的安全性及有效性。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 檢索發(fā)表在PubMed、Cochrane Central Register of Controlled Trials外文數(shù)據(jù)庫中有關(guān)糖皮質(zhì)激素預(yù)防食管ESD術(shù)后狹窄的隊(duì)列研究，文獻(xiàn)檢索時(shí)間從建庫至2016年6月。對(duì)檢索到的文獻(xiàn)進(jìn)行二次篩選，對(duì)納入的研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。

1.2 方法

1.2.1 納入及排除標(biāo)準(zhǔn):納入標(biāo)準(zhǔn):(1)已公開發(fā)表的隊(duì)列研究;(2)患者診斷為食管早癌并給予ESD治療;(3)給予糖皮質(zhì)激素治療;(4)英文文獻(xiàn)。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)綜述、病例報(bào)道、摘要;(3)腐蝕性食管狹窄、消化性潰瘍所致食管狹窄、先天性食管狹窄、藥源性食管狹窄、吻合口狹窄、食管外科手術(shù)后狹窄;(4)動(dòng)物實(shí)驗(yàn);(5)重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.2.2 效果評(píng)價(jià)指標(biāo):食管狹窄發(fā)生率、發(fā)生狹窄后需要內(nèi)鏡下球囊擴(kuò)張(endoscopic balloon dilation，EBD)的次數(shù)。

1.2.3 數(shù)據(jù)提取:由2名獨(dú)立評(píng)審員決定入選文獻(xiàn)，若意見不一致，通過討論解決。從納入文獻(xiàn)中提取的信息包括:第一作者、文章發(fā)表時(shí)間、研究設(shè)計(jì)類型、每組病例數(shù)、患者的性別和平均年齡、干預(yù)措施、切除病灶大小、隨訪時(shí)間、狹窄率、所需EBD次數(shù)、激素的不良反應(yīng)(見表1、表2)。

1.2.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià):對(duì)納入的研究質(zhì)量評(píng)價(jià)采用Newcastle-Ottawa scale(NOS)質(zhì)量評(píng)價(jià)量表(見表3)。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征Tab 1 The characteristics of included studies

表2 激素的使用方法Tab 2 Methods of steriod in the studies

表3 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)Tab 3 Quality assessment of included studies

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，對(duì)臨床研究結(jié)果的異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)，若P＞0.1，表明異質(zhì)性不明顯，采用固定效應(yīng)模型分析;反之，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。連續(xù)性變量采用MD及其95%CI表示。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 入選文獻(xiàn)的基本情況 初始檢索共獲得51篇文獻(xiàn)，閱讀文獻(xiàn)后根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)排除44篇，最終7篇文獻(xiàn)符合標(biāo)準(zhǔn)而入選。共納入236例患者(口服激素組50例，局部注射激素組67例)。文獻(xiàn)特征如表1和表2所示。

2.2 統(tǒng)計(jì)結(jié)果分析

2.2.1 狹窄率:根據(jù)激素使用方法進(jìn)行亞組分析，對(duì)7項(xiàng)臨床研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，結(jié)果顯示，各研究間異質(zhì)性不明顯(P=0.18，I2=35%)，采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，Meta結(jié)果顯示，激素組的狹窄率明顯低于對(duì)照組(OR=0.17，95%CI:0.09 ～0.35，P ＜0.00001)(見圖1)。

2.2.2 狹窄后需要EBD次數(shù):對(duì)納入7項(xiàng)研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，結(jié)果顯示，各研究間存在異質(zhì)性(P＜0.00001，I2=86%)，使用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，Meta分析顯示，糖皮質(zhì)激素組狹窄后需要EBD次數(shù)明顯少于對(duì)照組(WMD=-8.42，95%CI:-12.93 ～-3.91，P=0.0003)(見圖2)。

圖1 糖皮質(zhì)激素組與對(duì)照組的狹窄率比較Fig 1 Comparison of esophageal stricture between glucocorticoid group and control group

圖2 糖皮質(zhì)激素組與對(duì)照組使用EBD次數(shù)比較Fig 2 Comparison of EBD frequency between glucocorticoid group and control group

2.3 發(fā)表偏倚 由于本文納入文獻(xiàn)數(shù)量較少，發(fā)表偏倚不可避免，但文獻(xiàn)均為較高質(zhì)量研究，其結(jié)果可信度較高。

3 討論

ESD是治療食管早癌的一種有效方法，然而會(huì)并發(fā)遲發(fā)性出血、遲發(fā)性穿孔及食管狹窄等，其中食管狹窄約占16.7%［10］。以下因素認(rèn)為是食管病變ESD術(shù)后狹窄的高危因素:病變＞3/4食管周徑，病變長(zhǎng)度＞40 mm，病變位于食管頸段［11］。食管狹窄的機(jī)制仍未明確，但傷口愈合過程中肌成纖維增殖、過多的膠原沉積被認(rèn)為可能是狹窄主要機(jī)制［12］。糖皮質(zhì)激素可以抑制炎癥細(xì)胞滲出、肉芽組織增生、黏膜下層組織纖維化，阻止炎癥細(xì)胞和纖維母細(xì)胞活化及遷移，同時(shí)能夠抑制膠原蛋白的合成，促進(jìn)膠原蛋白降解［13］，從而抑制瘢痕的形成。

目前，預(yù)防食管病變ESD術(shù)后食管狹窄方法有多種，EBD需要次數(shù)較多且出血、穿孔風(fēng)險(xiǎn)較大;組織工程目前是醫(yī)學(xué)治療的熱點(diǎn)，將組織移植至人工潰瘍面修復(fù)和取代損傷組織，維持這些組織的生理功能及促進(jìn)黏膜愈合，但大多處于動(dòng)物研究階段;羊膜移植、胃黏膜移植、聚乙醇酸片移植及注射肉毒素臨床相關(guān)報(bào)道較少，缺乏充分的臨床對(duì)照研究，其有效性和安全性需進(jìn)一步證實(shí)。本文回顧了多篇文獻(xiàn)關(guān)于糖皮質(zhì)激素預(yù)防食管狹窄的效果，Meta分析顯示，使用激素組的食管狹窄率及需要EBD的次數(shù)明顯低于對(duì)照組。然而，目前使用糖皮質(zhì)激素的最佳時(shí)機(jī)及劑量仍未明確，當(dāng)糖皮質(zhì)激素使用量較大時(shí)，可能出現(xiàn)感染、消化性潰瘍、精神癥狀、骨質(zhì)疏松、傷口延遲愈合等不良反應(yīng)，且局部病灶內(nèi)注射激素可能由于意外注射到固有肌層形成潰瘍、穿孔及食管膿腫［14］。為了減少局部注射的不良反應(yīng)，Mori等［4］比較了局部注射激素及局部覆蓋激素凝膠預(yù)防食管狹窄的效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩組操作時(shí)間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但局部覆蓋激素組所需EBD次數(shù)更少，提示局部覆蓋激素凝膠可能是一個(gè)更好的選擇。

然而，本研究也存在一些局限性:(1)由于納入的是隊(duì)列研究，且文獻(xiàn)數(shù)目較少，可能會(huì)增加偏倚發(fā)生;(2)不同地方內(nèi)鏡醫(yī)師ESD操作技術(shù)也會(huì)影響術(shù)后的狹窄率;(3)不同研究的糖皮質(zhì)激素的用法、用量不同，可能是異質(zhì)性的來源;(4)可能存在發(fā)表偏倚。

總之，食管狹窄是食管病變ESD術(shù)后一種常見的并發(fā)癥，對(duì)于病變＞3/4食管周徑、病變長(zhǎng)度＞40 mm或病變位于食管頸段的患者，預(yù)防食管狹窄可明顯改善患者的生活質(zhì)量。糖皮質(zhì)激素可以降低食管病變ESD術(shù)后食管狹窄率及狹窄后需要EBD的次數(shù)，可以用來推薦預(yù)防ESD術(shù)后食管狹窄。但上述局限性使文章的可靠性受到一定程度的影響，期待多中心隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)出現(xiàn)，為糖皮質(zhì)激素預(yù)防食管狹窄提供可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

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(責(zé)任編輯:陳香宇)

Efficacy of glucocorticoid in prevention of strictures after endoscopic submucosal dissection of esophagus:a Meta-analysis

WU Nannan，CHEN Mingkai，ZENG Xi，WANG Fang，F(xiàn)EI Hao
Department of Gastroenterology，Renmin Hospital of Wuhan University，Wuhan 430060，China

ObjectiveTo evaluate the efficacy of glucocorticoid in prevention of strictures after endoscopic submucosal dissection(ESD)of esophagus.MethodsThe cohort studies of glucocorticoid in prevention of strictures after ESD were searched in PubMed，Cochrane Central Register of Controlled Trials until Jun.2016.Meta-analysis was carried out by the RevMan software 5.3.ResultsA total of 7 cohort studies met the inclusion criteria，and 236 patients were included.Meta-analysis showed that glucocorticoid significantly achieved a lower stricture rate(OR=0.17，95%CI:0.09-0.35，P ＜0.00001)and less required endoscopic balloon dilation(EBD)times(WMD=-8.42，95%CI:-12.93--3.91，P＜0.00001).ConclusionGlucocorticoid is effective to reduce the stricture rate and EBD times.

Glucocorticoid;Endoscopic submucosal dissection;Esophageal stricture;Meta analysis

R571

A

1006-5709(2017)08-0890-04

2016-10-29

10.3969/j.issn.1006-5709.2017.08.013

吳楠楠，碩士研究生，研究方向:消化道疾病的內(nèi)鏡下微創(chuàng)診治及肝硬化方面的研究。E-mail:930331798@qq.com

陳明鍇，主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，研究方向:消化道疾病的內(nèi)鏡下微創(chuàng)診治及肝硬化方面的研究。E-mail:kaimingchen@163.com