袁 毅 孫紅寶 陳玉東 龐 娜 李小俚

1(燕山大學(xué)電氣工程學(xué)院，河北 秦皇島 066004)2(北京師范大學(xué)認(rèn)知神經(jīng)科學(xué)和學(xué)習(xí)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100875)

經(jīng)顱磁聲刺激作用下耦合神經(jīng)元的去同步研究

袁 毅1*孫紅寶1陳玉東1龐 娜1李小俚2

1(燕山大學(xué)電氣工程學(xué)院，河北 秦皇島 066004)2(北京師范大學(xué)認(rèn)知神經(jīng)科學(xué)和學(xué)習(xí)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100875)

基于全同HR神經(jīng)元的耦合系統(tǒng)模型，應(yīng)用Simulink平臺(tái)建立系統(tǒng)仿真模型，研究經(jīng)顱磁聲刺激對(duì)神經(jīng)元同步活動(dòng)的影響。通過分析不同參數(shù)下的經(jīng)顱磁聲刺激對(duì)神經(jīng)元去同步的作用效果，發(fā)現(xiàn)適當(dāng)參數(shù)下的外加磁聲刺激可以有效減弱神經(jīng)元的同步性。仿真結(jié)果表明：超聲強(qiáng)度為0.7～0.8 W/cm2時(shí)，去同步指數(shù)Q值變?yōu)?.041 7，耦合神經(jīng)元出現(xiàn)去同步現(xiàn)象，從1.3～3.0 W/cm2逐漸增大時(shí)，耦合神經(jīng)元去同步指數(shù)Q值由0.041 7逐漸增大到0.625，神經(jīng)元的放電模式發(fā)生了改變。調(diào)制超聲波的占空比從40～70%變化時(shí)，去同步指數(shù)Q值變?yōu)?.041 7，耦合神經(jīng)元的去同步對(duì)經(jīng)顱磁聲刺激具有敏感性；當(dāng)調(diào)制超聲波的周期從170～180 ms變化時(shí)，去同步指數(shù)Q值變?yōu)?.041 7，耦合神經(jīng)元呈現(xiàn)去同步狀態(tài)。研究結(jié)果揭示出經(jīng)顱磁聲刺激對(duì)耦合神經(jīng)元去同步的作用規(guī)律，有助于探索經(jīng)顱磁聲刺激對(duì)神經(jīng)精神類疾病治療和康復(fù)的機(jī)理。

經(jīng)顱磁聲刺激；Hindmarsh-Rose模型；耦合神經(jīng)元；去同步

引言

神經(jīng)元是神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)和功能的基本單位，神經(jīng)系統(tǒng)的信號(hào)傳遞依賴于由神經(jīng)元組成的神經(jīng)元集群，已有的研究結(jié)果表明，耦合神經(jīng)元集群可通過同步的方式傳遞生物信息以實(shí)現(xiàn)生物信息處理[1]。同時(shí)有研究發(fā)現(xiàn)，同步現(xiàn)象與神經(jīng)性疾病如帕金森、癲癇等有密切的關(guān)系。

近年來的研究發(fā)現(xiàn)，利用外界物理技術(shù)刺激神經(jīng)的方式，可以抑制腦神經(jīng)異常信號(hào)來達(dá)到治療帕金森、癲癇等神經(jīng)性疾病的目的[2]。目前，耦合神經(jīng)元同步問題的研究已經(jīng)有較為豐富的成果，而去同步方面則較為滯后。Benabid及其同事提出使用腦深部刺激術(shù)(deep brain stimulation，DBS)治療帕金森病[3]，于蘇文等分析了高頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(rTMS)對(duì)帕金森病(PD)的治療作用及機(jī)理[4]。但上述治療手段均存在一定的局限性：腦深部刺激術(shù)(DBS)是一種侵入性治療方法；經(jīng)顱磁刺激(TMS)具有非接觸、非侵入、無痛等優(yōu)點(diǎn)，但同時(shí)也存在空間分辨率低、穿透深度不足的缺點(diǎn)。針對(duì)以上技術(shù)的不足，Norton提出了經(jīng)顱磁聲刺激技術(shù)[5]。經(jīng)顱磁聲刺激技術(shù)(transcranial magneto-acoustical stimulation，TMAS)是一種利用靜磁場(chǎng)和超聲波作用于神經(jīng)組織或組織液產(chǎn)生電流，從而對(duì)神經(jīng)組織進(jìn)行刺激的新型腦刺激技術(shù)[6]，與傳統(tǒng)的經(jīng)顱磁刺激技術(shù)相比，經(jīng)顱磁聲刺激技術(shù)不僅繼承了經(jīng)顱磁刺激無創(chuàng)性的優(yōu)勢(shì)，而且擁有更高的穿透深度 (其穿透深度大于10 cm) 和更高的空間分辨率 (其分辨率小于2 mm)[7]。

目前，由于人們對(duì)經(jīng)顱磁聲刺激影響生物神經(jīng)電活動(dòng)的內(nèi)在機(jī)制還不夠了解，本研究旨在探討經(jīng)顱磁聲刺激對(duì)耦合神經(jīng)元去同步的作用機(jī)制。首先建立了經(jīng)顱磁聲刺激作用下的HR耦合神經(jīng)元系統(tǒng)模型，然后分別研究了磁場(chǎng)強(qiáng)度、超聲強(qiáng)度、調(diào)制波占空比和調(diào)制波周期等參數(shù)對(duì)耦合神經(jīng)元去同步作用的影響。

1 建模和方法

1.1 建模

1.1.1 經(jīng)顱磁聲刺激的物理原理

經(jīng)顱磁聲刺激的物理原理是神經(jīng)組織中的離子在超聲波的作用下發(fā)生振動(dòng)。因?yàn)殪o磁場(chǎng)與帶電離子的運(yùn)動(dòng)方向垂直，所以在組織中的帶電離子間產(chǎn)生洛倫茲力，此力把正負(fù)離子帶往相反的方向，從而形成電流Iext刺激神經(jīng)元。在本研究中[7]，推導(dǎo)出刺激電流密度與超聲、磁場(chǎng)的定量關(guān)系，有

(1)

式中：f是超聲頻率電流密度，ρ是組織密度，c0為超聲的傳播速度，σ是組織的電導(dǎo)率，組織的電導(dǎo)率的典型值為0.5 S/m，I表示超聲強(qiáng)度，Jy對(duì)應(yīng)于電流Iext，用來刺激神經(jīng)元。

1.1.2 去同步系統(tǒng)模型

1982年，Hindmarsh和Rose提出著名的Hindmarsh-Rose神經(jīng)元模型，并于1984年對(duì)原模型進(jìn)行了修改?？紤]兩個(gè)全同HR神經(jīng)元通過雙向點(diǎn)突觸耦合，其中一個(gè)神經(jīng)元受到經(jīng)顱磁聲刺激的控制。它們的動(dòng)力學(xué)模型由以下微分方程描述，有

(2)

式中：下角標(biāo)1、2分別代表神經(jīng)元N1、N2；x為神經(jīng)元細(xì)胞膜電位、y是與內(nèi)電流(如 Na+和 K+)相關(guān)的恢復(fù)變量，z表示與Ca2+激活的K+離子電流相關(guān)的慢變調(diào)節(jié)電流；I表示外界直流激勵(lì)，I=1.4 mA，Iext為經(jīng)顱磁聲刺激作用于神經(jīng)組織或組織液產(chǎn)生的電流；其中a=1.0，b=3.0，c=1.0，d=5.0，r=0.006，s=4.0，χ=-1.6，取值見參考文獻(xiàn)[8]；C是神經(jīng)元N1、N2之間的耦合強(qiáng)度，設(shè)為0.02。

1.2 方法

1.2.1 模型參數(shù)設(shè)置

仿真時(shí)間設(shè)定為4 100 ms，超聲基波頻率為50 kHz，選擇方波作為調(diào)制波。當(dāng)外界直流激勵(lì)I(lǐng)=1.4 mA時(shí)，單個(gè)HR神經(jīng)元的放電模式為周期峰放電，放電間期約為156 ms，故選擇與單HR神經(jīng)元放電周期相近的時(shí)間作為調(diào)制方波周期，令T=170 ms。從式(1)可以看出，超聲強(qiáng)度和磁場(chǎng)強(qiáng)度均與電流Iext強(qiáng)度呈正比關(guān)系，故只需要研究超聲強(qiáng)度對(duì)耦合神經(jīng)元去同步的影響。為在仿真中全面反應(yīng)超聲強(qiáng)度對(duì)耦合神經(jīng)元去同步的影響，在固定磁場(chǎng)強(qiáng)度數(shù)值時(shí)，應(yīng)選擇較小的值，從而使Iext從較小的值開始變化。對(duì)超聲強(qiáng)度取30個(gè)樣本點(diǎn)，超聲強(qiáng)度以0.1 W/cm2為變化間隔從0.1 W/cm2增加到3.0 W/cm2。分別記錄各樣本點(diǎn)神經(jīng)元N1、N2在仿真時(shí)間內(nèi)的放電波峰數(shù)B1和B2。

由于耦合神經(jīng)元在Iext較小時(shí)改變占空比D或周期T對(duì)耦合神經(jīng)元系統(tǒng)同步性幾乎沒有影響，而在Iext較大時(shí)，神經(jīng)元的放電模式會(huì)發(fā)生改變，因此在考慮調(diào)制波占空比和周期的變化對(duì)耦合神經(jīng)元去同步影響時(shí)，應(yīng)選擇Iext恰好使耦合神經(jīng)元處于去同步狀態(tài)時(shí)的數(shù)據(jù)作為初始參數(shù)。實(shí)驗(yàn)中筆者對(duì)調(diào)制波占空比取9個(gè)樣本點(diǎn)，選擇調(diào)制波占空比從10%變化到90%，變化間隔為10%；對(duì)調(diào)制波周期取11個(gè)樣本點(diǎn)，選擇調(diào)制波周期以10 ms為變化間隔從110 ms變化至210 ms。分別記錄各樣本點(diǎn)神經(jīng)元N1和神經(jīng)元N2在仿真時(shí)間內(nèi)的放電波峰數(shù)B1和B2。

1.2.2 構(gòu)建去同步度量指標(biāo)

根據(jù)相對(duì)誤差的定義[9]，可以利用神經(jīng)元放電的峰峰間期來構(gòu)造度量去同步指標(biāo)Q[10]。兩個(gè)神經(jīng)元在0～4 100 ms內(nèi)的峰放電次數(shù)分別是B1和B2，選擇B1和B2的差的絕對(duì)值作為分子，選擇B1和B2中較小的為分母，則

(3)

Q值為非負(fù)表征同步性大小，Q值越大則兩個(gè)神經(jīng)元放電節(jié)律差別越大，去同步性越強(qiáng)。

2 結(jié)果

2.1 超聲強(qiáng)度對(duì)耦合神經(jīng)元去同步的影響

如圖1(a)～(e)所示，在經(jīng)顱磁聲刺激作用下

圖1 B=0.021 T,D=50%,T=170 ms時(shí)，不同超聲強(qiáng)度下的膜電勢(shì)時(shí)間歷程和去同步指數(shù)。(a)W=0.1 W/cm2；(b)W=0.6 W/cm2；(c)W=1.2 W/cm2；(d)W=2.4 W/cm2；(e)W=3.0 W/cm2；(f)去同步指數(shù)Fig.1 The time course of coupled neurons and desynchronization indices at different ultrasonic intensities，B=0.021、D=50%、T=170 ms.(a)W=0.1 W/cm2；(b)W=0.6 W/cm2；(c)W=1.2 W/cm2；(d)W=2.4 W/cm2；(e)W=3.0 W/cm2；(f) Desynchronization indices

耦合神經(jīng)元先后經(jīng)歷了同步狀態(tài)、一個(gè)神經(jīng)元出現(xiàn)周期靜息態(tài)、去同步狀態(tài)和其中一個(gè)神經(jīng)元轉(zhuǎn)遷為周期簇放電4種情況。隨著超聲強(qiáng)度的增加，兩個(gè)神經(jīng)元的峰峰間期變大，放電間隔變長(zhǎng)，其中經(jīng)顱磁聲刺激直接作用的神經(jīng)元N1的變化速度遠(yuǎn)大于神經(jīng)元N2。

如圖1(f)所示，當(dāng)超聲強(qiáng)度W=0.1～0.5 W/cm2時(shí)，神經(jīng)元N1、N2峰峰間期逐漸加大，但由于在0～4 100 ms時(shí)間內(nèi)統(tǒng)計(jì)神經(jīng)元N1、N2的峰放電次數(shù)之差小于一個(gè)波峰，Q值為0，耦合神經(jīng)元表現(xiàn)為同步放電。當(dāng)W=0.6 W/cm2時(shí)，神經(jīng)元N1進(jìn)入周期靜息放電狀態(tài),Q值為0.190 5；當(dāng)W=0.7～0.8 W/cm2時(shí)，神經(jīng)元N1、N2的峰放電次數(shù)之差大于等于一個(gè)波峰，Q值為0.041 7，耦合神經(jīng)元出現(xiàn)去同步現(xiàn)象。當(dāng)W=0.9～1.2 W/cm2變化時(shí)，由于統(tǒng)計(jì)的神經(jīng)元N2放電次數(shù)減少，神經(jīng)元N1、N2的峰放電次數(shù)之差小于一個(gè)波峰，Q值變?yōu)?，但系統(tǒng)仍處于去同步狀態(tài)。當(dāng)W=1.3～3.0 W/cm2時(shí)，神經(jīng)元N1的放電模式發(fā)生改變，轉(zhuǎn)變?yōu)橹芷诖胤烹姞顟B(tài)，Q值從0.041 7到0.625不斷增大。以上結(jié)果表明，增大超聲強(qiáng)度可以改變耦合神經(jīng)元系統(tǒng)的同步狀態(tài)，并且可以使神經(jīng)元出現(xiàn)多種放電模式。

系統(tǒng)同步狀態(tài)(0.1～0.5 W/cm2)和系統(tǒng)去同步狀態(tài)(0.7～1.2 W/cm2)分別占樣本量的16.7%和20%；其中一個(gè)神經(jīng)元轉(zhuǎn)變?yōu)橹芷诖胤烹姞顟B(tài)(1.3～3.0 W/cm2)所占比例最大，為60%；而一個(gè)神經(jīng)元進(jìn)入周期靜息放電狀態(tài)(0.6 W/cm2)所占比例最小，僅為3.33%。由統(tǒng)計(jì)結(jié)果可以看出，不同放電模式所需超聲強(qiáng)度的大小有所不同，一定強(qiáng)度下，系統(tǒng)產(chǎn)生去同步現(xiàn)象，超出一定范圍神經(jīng)元放電模式會(huì)發(fā)生改變。

2.2 占空比對(duì)耦合神經(jīng)元去同步的影響

如圖2(a)～(c)所示，不同的占空比使得神經(jīng)元N1、N2之間的去同步性出現(xiàn)很大的差異性。當(dāng)占空比D=10%～30%時(shí)，耦合神經(jīng)元隨著占空比的增加，開始出現(xiàn)去同步的趨勢(shì)。但它們的平均峰峰間期相差不大，神經(jīng)元N1、N2的峰放電次數(shù)之差小于一個(gè)波峰，Q值為0，兩個(gè)神經(jīng)元仍然具有較強(qiáng)的同步性。當(dāng)D=40%～70%時(shí)，兩個(gè)神經(jīng)元間的平均峰峰間期已經(jīng)不再相等，Q值為0.041 7，耦合神經(jīng)元出現(xiàn)去同步現(xiàn)象。當(dāng)D=80%～90%時(shí)，兩個(gè)耦合HR神經(jīng)元的平均峰峰時(shí)間又開始趨同，Q值變?yōu)?，兩個(gè)神經(jīng)元的去同步性逐漸減弱。以上的結(jié)果表明，當(dāng)占空比在40%～70%之間時(shí)耦合神經(jīng)元系統(tǒng)對(duì)經(jīng)顱磁聲刺激呈現(xiàn)敏感性。

圖2 W=0.9 W/cm2、B=0.02 T、T=170 ms時(shí)，不同占空比下的膜電勢(shì)時(shí)間歷程和去同步指數(shù)。(a)D=10%；(b)D=60%；(c)D=90%；(d)去同步指數(shù)Fig.2 The time course of coupled neurons and desynchronization indices at different duty cycles, W=0.9 W/cm2,B=0.02 T,T=17 ms. (a)D=10%；(b)D=60%；(c)D=90%；(d) Desynchroniz-ation indices

系統(tǒng)的同步狀態(tài)分布在10%～30%和80%～90%之間，占樣本總量的55.6%，系統(tǒng)的去同步狀態(tài)集中于40%～70%，占樣本量的44.4%。仿真結(jié)果表明，占空比可以影響經(jīng)顱磁聲刺激的去同步效果，耦合神經(jīng)元系統(tǒng)對(duì)調(diào)制波的占空比具有選擇性。

2.3 調(diào)制波周期對(duì)耦合神經(jīng)元去同步的影響

如圖3(a)～(c)所示，隨著調(diào)制波周期的增大，耦合神經(jīng)元的去同步性出現(xiàn)了先增后減的變化。當(dāng)調(diào)制波周期T=110～140 ms時(shí)，神經(jīng)元N1、N2平均峰峰間期變化不大，神經(jīng)元N1N2的峰放電次數(shù)之差小于一個(gè)波峰，Q值為0。當(dāng)T=160 ms時(shí)，神經(jīng)元平均峰峰間期與經(jīng)顱磁聲刺激的調(diào)制波周期相等，兩個(gè)神經(jīng)元呈現(xiàn)完全同步的狀態(tài)。當(dāng)T=170～180 ms時(shí)，神經(jīng)元N1、N2的峰放電次數(shù)之大于等于一個(gè)波峰，Q值為0.041 7，兩個(gè)神經(jīng)元呈現(xiàn)去同步狀態(tài)。當(dāng)調(diào)制波周期T=190～210 ms時(shí)，神經(jīng)元N1、N2的峰放電次數(shù)之差小于一個(gè)波峰，Q值為0，兩個(gè)神經(jīng)元的去同步性在逐漸減弱。以上結(jié)果表明，當(dāng)T=160～190 ms之間時(shí)，經(jīng)顱磁聲刺激對(duì)耦合神經(jīng)元系統(tǒng)去同步作用明顯。結(jié)果顯示，調(diào)制波周期可以影響經(jīng)顱磁聲刺激的去同步效果。

圖3 W=0.9 W/cm2、B=0.02 T、D=50%時(shí)，不同調(diào)制波周期的膜電勢(shì)時(shí)間歷程圖和去同步指標(biāo)點(diǎn)狀圖。(a)T=140 ms；(b)T=160 ms；(c)T=170 ms；(d)去同步指數(shù)Fig.3 The time course of coupled neurons, and desynchronization indices at different periods，W=0.9 W/cm2,B=0.02 T,D=50%.(a)T=140 ms；(b)T=160 ms；(c)T=170 ms；(d)Desynchronization indices

系統(tǒng)去同步狀態(tài)集中于170～180 ms，占樣本量的18%。系統(tǒng)同步狀態(tài)分布在110～160 ms和190～210 ms之間，占樣本量的82%。結(jié)果顯示，調(diào)制波周期可以影響經(jīng)顱磁聲刺激的去同步效果，耦合神經(jīng)元系統(tǒng)對(duì)外加刺激的周期具有選擇性。

3 討論

已有的研究表明，外加電流刺激可以改變神經(jīng)元的放電節(jié)律[11]。由于Iext的強(qiáng)度與超聲強(qiáng)度和磁場(chǎng)強(qiáng)度成正比關(guān)系，因此在試驗(yàn)中只要調(diào)節(jié)超聲強(qiáng)度或磁場(chǎng)強(qiáng)度，就可以改變Iext的大小，進(jìn)而改變神經(jīng)元的放電節(jié)律[7]。從本文第2.1節(jié)的結(jié)果可以看出，不同強(qiáng)度Iext刺激下的神經(jīng)元會(huì)產(chǎn)生不同的放電模式，適當(dāng)強(qiáng)度的Iext可以有效地控制耦合神經(jīng)元去同步。由于調(diào)制波的周期與占空比等同于Iext的周期與占空比，所以實(shí)驗(yàn)中可以通過改變調(diào)制波的周期或占空比來改變神經(jīng)元放電節(jié)律[7]。從本文第2.2節(jié)的結(jié)果可以看出，占空比過大或過小都會(huì)影響經(jīng)顱磁聲刺激去同步的效果。當(dāng)占空比過小時(shí)，經(jīng)顱磁聲刺激接近脈沖刺激，對(duì)神經(jīng)元影響不夠；而當(dāng)占空比過大時(shí)，經(jīng)顱磁聲刺激接近直流，對(duì)于已經(jīng)產(chǎn)生耦合關(guān)系的兩個(gè)神經(jīng)元起不到控制去同步的作用。從本文第2.3節(jié)的結(jié)果可以看出，神經(jīng)元對(duì)外界刺激頻率的改變非常敏感，神經(jīng)元只對(duì)周期與其放電節(jié)律相近的外界刺激有明顯反應(yīng)。經(jīng)顱磁聲刺激應(yīng)選擇適中的占空比和與神經(jīng)元自身放電節(jié)律相近的周期。

國(guó)內(nèi)有研究證實(shí)，癲癇的引起發(fā)作的本質(zhì)都是神經(jīng)元的過度同步放電[12]。研究表明，經(jīng)顱磁聲刺激可以控制神經(jīng)元同步放電，具有治療癲癇等神經(jīng)性疾病的潛力。同時(shí)研究還表明超聲強(qiáng)度等參數(shù)可以影響經(jīng)顱磁聲刺激的去同步效果，因此可以通過調(diào)節(jié)這些參數(shù)，達(dá)到最佳治療效果。

由于經(jīng)顱磁聲刺激作用下神經(jīng)元放電具有很強(qiáng)的多樣性，本研究對(duì)神經(jīng)元放電次數(shù)的統(tǒng)計(jì)存在一定的誤差，希望在下一步工作中做出改進(jìn)。本研究通過采用放電次數(shù)構(gòu)造去同步指標(biāo)，只針對(duì)了磁聲刺激作用下放電次數(shù)的變化情況。當(dāng)放電次數(shù)相同，峰峰間隔也有變化，即存在相位差，不能用該方法去定量的評(píng)價(jià)，需在下面的工作中圍繞該問題開展相關(guān)的研究。

4 結(jié)論

筆者基于HR神經(jīng)元模型和經(jīng)顱磁聲刺激原理，研究了經(jīng)顱磁聲刺激對(duì)耦合神經(jīng)元系統(tǒng)同步活動(dòng)的影響。仿真結(jié)果表明，靜磁場(chǎng)和超聲波作用于神經(jīng)組織或組織液產(chǎn)生的Iext的強(qiáng)度、周期和占空比都對(duì)神經(jīng)元的同步放電有影響。適當(dāng)參數(shù)的經(jīng)顱磁聲刺激可以有效控制神經(jīng)元的同步放電。本研究的結(jié)果對(duì)經(jīng)顱磁聲刺激應(yīng)用于耦合神經(jīng)元去同步有一定的參考價(jià)值，為進(jìn)一步研究經(jīng)顱磁聲刺激應(yīng)用于耦合神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)去同打下了基礎(chǔ)，并且能夠?yàn)榻?jīng)顱磁聲刺激在臨床上的應(yīng)用提供一定的參考。

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Study on Desynchronization of Coupled Neurons with Transcranial Magneto-acoustical Stimulation

Yuan Yi1*Sun Hongbao1Chen Yudong1Pang Na1Li Xiaoli2

1(InstituteofElectricalEngineering,YanshanUniversity,Qinhuangdao066004,Hebei,China)2(CenterforCollaborationandInnovationinBrainandLearningSciences,BeijingNormalUniversity,Beijing100875,China)

10.3969/j.issn.0258-8021. 2017. 04.016

2016-07-19， 錄用日期:2017-03-19

國(guó)家自然科學(xué)基金青年基金(61503321)；秦皇島市科學(xué)技術(shù)研究與發(fā)展計(jì)劃 (F201601B042)

*通信作者(Corresponding author)，E-mail:yuanyi513@ysu.edu.cn