黃苑銘

黃冬平 HUANG Dongping

鐘 偉 ZHONG Wei

江 瑋 JIANG Wei

陳 燕 CHEN Yan

陳以榮 CHEN Yirong

超聲診斷胎兒側腦室擴張合并畸形及其與染色體異常的關系

黃苑銘HUANG Yuanming

黃冬平HUANG Dongping

鐘 偉ZHONG Wei

江 瑋JIANG Wei

陳 燕CHEN Yan

陳以榮CHEN Yirong

目的探討胎兒側腦室擴張合并畸形及其與染色體異常的關系，為臨床咨詢提供參考。資料與方法回顧性分析150例經超聲診斷為側腦室擴張?zhí)旱某晥D像、染色體核型分析及高分辨微陣列比較基因組雜交技術（aCGH）結果。結果150例側腦室擴張?zhí)褐?，孤立性側腦室擴張81例，合并胎兒超聲軟指標30例，合并其他中樞神經系統(tǒng)畸形22例，合并其他畸形17例。以上4組染色體核型分析中，異常核型13例，aCGH異常15例。各組染色體異常及aCGH檢出率差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），其中超聲軟指標組染色體及aCGH異常率顯著高于單純性側腦室擴張組（P＜0.05），其余各組兩兩比較差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。結論產前超聲發(fā)現(xiàn)側腦室擴張應仔細檢查胎兒各系統(tǒng)。合并胎兒超聲軟指標或其他結構畸形時，染色體異常的幾率明顯增加；孤立性側腦室擴張也需排除染色體異常并定期超聲隨訪。

側腦室；擴張，病理性；超聲檢查，產前；染色體畸變；微陣列分析；核酸雜交；胎兒

產前超聲檢查可分辨出側腦室并測量其后角寬度[1]。研究表明，側腦室擴張與染色體或基因異常、腦部出血及宮內感染有關[2]。因此，側腦室被認為是超聲觀察胎兒情況的一個常規(guī)指標。檢測染色體異常的主要方法是G顯帶核型分析，但該法對于細微的染色體結構異常（5 Mb以下）無法識別。微陣列比較基因組雜交技術（Array CGH，aCGH）的出現(xiàn)解決了這一難題。該方法除對已知染色體重排異常進行精細定位外，還可發(fā)現(xiàn)大量未知并導致異常表型的染色體微缺失與微重復[3]。本文通過對胎兒側腦室擴張合并畸形的觀察，分析其與染色體異常的關系，為孕婦是否終止妊娠或胎兒分娩后治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2014年1月1日－2015年12月31日在廣東省婦幼保健院行產前超聲檢查診斷為胎兒側腦室擴張，并行介入性產前診斷染色體核型分析及aCGH檢查的產婦150例。診斷胎兒側腦室擴張孕周18～30周，平均（24.5±3.4）周，側腦室寬度10～20 mm，平均（11.5±0.7）mm。男性胎兒98例、女性胎兒52例，單側側腦室擴張40例，雙側側腦室擴張46例，孤立性側腦室擴張81例，側腦室擴張合并胎兒超聲軟指標30例，合并其他中樞神經系統(tǒng)畸形22例，合并其他畸形17例；染色體核型中，異常核型13例，aCGH陽性結果15例。因雙胎妊娠胎兒姿勢局限，有可能難以獲取側腦室測量的標準平面，從而造成測量誤差，故將其排除。

1.2 儀器與方法 應用GE Kretz Voluson E8型彩色多普勒超聲診斷儀，四維經腹部探頭，頻率4～8 MHz。借助van den Hof等[4]提出在標準測量平面對側腦室進行測量。如果不能獲取該平面，也可以通過在側腦室的冠狀面觀察[5]。經過脈絡叢球部后緣測量側腦室外側壁和內側壁之間的垂直距離（圖1）；并采用系統(tǒng)性超聲篩查胎兒各系統(tǒng)結構。

圖1 女，28歲，經腹二維超聲顯示30周+胎兒側腦室擴張（白色線條所示為側腦室后角寬度測量）

1.2.1 側腦室擴張情況分組 超聲檢測到胎兒一側或雙側側腦室≥10 mm即診斷為側腦室擴張。根據胎兒側腦室寬度分為輕度組（10.0～12.0 mm）、中度組（12.1～15.0 mm）和重度組（＞15.0 mm）[6]；根據單側或雙側側腦室≥10 mm分為單側側腦室擴張組和雙側側腦室擴張組。對于側腦室擴張輕度組、中度組的胎兒，每2～3周超聲復查胎兒情況，記錄雙側側腦室寬度；對于重度側腦室擴張及輕度、中度側腦室擴張合并神經系統(tǒng)或其他畸形的胎兒，部分行終止妊娠術，故不納入超聲復查范疇。側腦室經超聲復查后，其寬度＜10 mm定義為正常；寬度減少＞0.5 mm定義為好轉；其寬度變化在0.5 mm以內者定義為穩(wěn)定；其寬度增加0.5 mm以上者定義為進展。

1.2.2 合并其他異常分組 根據胎兒合并其他異常情況分為孤立性側腦室擴張組、側腦室擴張合并胎兒超聲軟指標組、側腦室擴張合并其他中樞神經系統(tǒng)畸形組、側腦室擴張合并其他畸形組。各組病例分布見表1。中孕期常用于篩查胎兒超聲軟指標包括頸部皮膚皺褶增厚（nuchal fold thickness，NF）、心內強回聲灶、腸管強回聲、腎盂分離、脈絡叢囊腫、單臍動脈和后顱窩池增寬。用于全面分析的胎兒超聲軟指標包括鼻骨缺失、短股骨、短肱骨和第5指彎曲[4]。側腦室擴張合并其他畸形指合并除神經系統(tǒng)在外的其他結構異常。

1.2.3 介入性產前診斷 根據胎兒孕周選擇羊膜腔或臍靜脈穿刺術，抽取樣本進行G顯帶染色體核型分析及aCGH檢查。

1.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 13.0軟件。計量資料以±s表示；計數(shù)資料以n（%）表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 胎兒側腦室擴張情況以及合并超聲異常與染色體及aCGH異常的關系 各組染色體異常檢出率差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。其中胎兒超聲軟指標組染色體異常率顯著高于單純性側腦室擴張組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），其余各組兩兩比較差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。各組aCGH異常檢出率差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），其中胎兒超聲軟指標組染色體異常率顯著高于單純性側腦室擴張組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），其余各組間兩兩比較差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。G顯帶與aCGH總檢出率差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），各組G顯帶與aCGH檢出率差異亦無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表2。

在側腦室雙側擴張組和單側擴張組中，aCGH異常率差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.21，P＞0.05）；按側腦室擴張類型進行分類，G顯帶與aCGH檢出率差異亦無統(tǒng)計學意義（χ2=0.012，P＞0.05）。在側腦室輕度擴張、中度擴張組和重度擴張組，染色體異常率差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），aCGH異常率差異亦無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表 2。

表1 胎兒側腦室擴張以及合并其他異常分布[n（%）]

表2 染色體和aCGH異常率和胎兒側腦室擴張程度的關系

2.2 胎兒側腦室擴張輕度及中度組超聲隨訪結果胎兒側腦室擴張輕度及中度組中，側腦室擴張隨訪結果情況見表3。側腦室擴張輕度組與中度組的轉歸情況差異有統(tǒng)計學意義（χ2=10.12，P＜0.01）。在側腦室擴張轉歸情況中，側腦室擴張輕度組恢復正常率（50.0%）高于側腦室擴張中度組（17.2%）；輕度及中度孤立性側腦室擴張組與輕度及中度側腦室擴張合并胎兒超聲軟指標組的轉歸情況差異有統(tǒng)計學意義（χ2=30.72，P＜0.001），輕度及中度孤立性側腦室擴張組恢復正常率（60.0%）高于輕度及中度側腦室擴張合并胎兒超聲軟指標組（11.9%）。

2.3 染色體和（或）aCGH異常胎兒的超聲異常情況150例胎兒側腦室擴張病例中，15例合并染色體和（或）aCGH異常，其中超聲發(fā)現(xiàn)其他胎兒結構異常14例。未發(fā)現(xiàn)病例染色體G顯帶正常而aCGH異常。超聲發(fā)現(xiàn)胎兒結構異常包括胎兒超聲軟指標、神經、消化、循環(huán)、骨骼、泌尿等系統(tǒng)和胎兒附屬物等異常，見表4。其中1例染色體G顯帶結果見圖2。

3 討論

胎兒側腦室擴張是胎兒超聲軟指標之一，其寬度在整個孕程中基本恒定，范圍為7.0～8.2 mm，10 mm被認為是正常上限[7]。腦脊液主要由側腦室的脈絡叢產生，腦脊液經室間孔流入第三腦室，再經中腦導水管流入第四腦室。各腦室脈絡叢產生的腦脊液均匯至第四腦室，并經第四腦室的正中孔和外側孔流入腦和脊髓的蛛網膜下腔。最后經矢狀竇旁的蛛網膜顆粒將腦脊液回滲到上矢狀竇，使腦脊液回流至靜脈系統(tǒng)。

3.1 胎兒側腦室擴張與解剖結構異常的關系 胎兒側腦室擴張除與腦脊液的產生與吸收平衡失調關系密切以外，還與一些先天性異常相關。按照發(fā)生時間先后可分為先天性和后天獲得性；按照腦脊液循環(huán)通暢與否可分為梗阻性和非梗阻性。先天性梗阻性疾病包括中樞神經系統(tǒng)疾病，如Dandy-Walker畸形和Arnold-Chiari II型畸形；神經元增殖障礙（巨腦回、小頭畸型），移行障礙（腦裂畸形、無腦回)，胼胝體發(fā)育不良，器官失調（全前腦）。后天獲得非梗阻性疾病如脈絡叢乳頭狀瘤，腦脊液生成過多；后天獲得梗阻性疾病包括顱內感染性疾病，如弓形體病、巨細胞病毒；腦部腫瘤或孕婦凝血功能障礙導致胎兒顱內出血等[7]。有學者認為胎兒神經系統(tǒng)發(fā)育延遲與側腦室擴張呈正相關，產前側腦室擴張是早期大腦皮質發(fā)生改變的結構性標志[8-9]。另有學者認為血管損傷或顱內感染所產生的“碎屑”脫落至腦脊液循環(huán)系統(tǒng)引起阻塞[10]。本研究中，胎兒側腦室擴張合并其他中樞神經系統(tǒng)異常共22例，占14.6%（22/150）；合并其他畸形17例，占11.3%（17/150）。在側腦室擴張輕、中、重度組中，合并其他神經系統(tǒng)異常率分別是12.0%、15.5%、33.0%，合并其他畸形率分別是9.6%、12.0%、22.0%。側腦室擴張合并其他神經系統(tǒng)畸形發(fā)生率高于合并其他畸形。側腦室擴張程度越嚴重，伴隨其他神經系統(tǒng)畸形及其他畸形的發(fā)生率越高，與既往研究結果相似[5]；但本研究尚未對胎兒側腦室擴張合并具體的其他中樞神經系統(tǒng)異常成因做出分析。

表3 超聲隨訪胎兒側腦室擴張輕、中度轉歸情況比較[n（%）]

表4胎兒染色體和（或）aCGH異常的超聲表現(xiàn)

續(xù)表

圖2 胎兒染色體G顯帶結果為46，xn，+21

3.2 胎兒側腦室擴張合并其他胎兒超聲軟指標染色體異常風險提高 胎兒超聲軟指標指胎兒正常結構的變異，不同于結構畸形，一般無臨床意義，但是與染色體異常有一定的關聯(lián)，可用于篩查胎兒染色體非整倍體[11]。單一軟指標對于胎兒染色體異常檢出意義不大，但出現(xiàn)在高齡孕婦中或同時出現(xiàn)多個軟指標，即應高度懷疑胎兒染色體異常的可能。大多胎兒超聲軟指標有對應的似然比（likelihood ratio，LR）。盡管出現(xiàn)較低LR的胎兒超聲軟指標不增加染色體異常的風險，但也不能進一步降低染色體異常的風險[12]。目前公認NF和鼻骨缺失與21-三體綜合征密切相關。NF和鼻骨缺失在21-三體綜合征中的LR分別高達17和51[4]。本研究中3例除側腦室中度擴張合并多發(fā)胎兒超聲軟指標，高度提示染色體異常的可能，產前診斷臍靜脈穿刺證實為21-三體。各組染色體異常檢出率差異有統(tǒng)計學意義，胎兒超聲軟指標組在各組中染色體及aCGH異常檢出率最高，與文獻報道接近[13]。

3.3 胎兒側腦室擴張與染色體及aCGH異常的關系當側腦室擴張合并結構畸形時，胎兒染色體異常的幾率將大幅提高（＞15%），這可能與染色體異常時中腦膠質增生、中腦導水管狹窄和隔膜有關[14]。相反，孤立性的側腦室擴張則胎兒罹患染色體異常的幾率相對較低[15]。本研究中，孤立性側腦室擴張組發(fā)生染色體異常的幾率最低（3.7%）；既往文獻輕度組、中度組孤立性側腦室擴張染色體異常的幾率有較大差異，故仍需警惕染色體異常的風險[16]。另有研究指出，嚴重的胎兒側腦室擴張（＞15 mm），其發(fā)生染色體異常的幾率低于輕度組、中度組側腦室擴張的胎兒[14]。本研究中輕度組、中度組及重度組側腦室擴張發(fā)生染色體異常，分別占組內7.2%、8.6%、11.1%；aCGH異常分別占組內9.6%、10.3%、11.1%。即使單側側腦室擴張也不能忽略胎兒染色體異常的可能，重度側腦室擴張組的染色體異常檢出率高于輕度組、中度組側腦室，不同于文獻報道，可能與重度側腦室擴張組樣本量較小有關[14]。150例胎兒側腦室擴張，檢出染色體異常12例，aCGH異常13例，其中21-三體3例，18-三體1例。21-三體中超聲檢出以胎兒超聲軟指標為主，僅1例合并心臟發(fā)育異常。胎兒側腦室擴張可增加胎兒染色體異常的風險，尤其是21-三體綜合征。胎兒側腦室作為一個在21-三體獨立的胎兒超聲軟指標，其LR為9。本研究發(fā)現(xiàn)3例aCGH異常的胎兒，染色體G顯帶結合aCGH檢查具有重要意義。

3.4 胎兒側腦室擴張過程 輕度及中度孤立性側腦室擴張在宮內恢復至正常的百分比為50%，高于輕度及中度側腦室擴張合并胎兒超聲軟指標17.2%。孤立性輕度側腦室擴張有“自愈”傾向，而側腦室擴張合并胎兒超聲軟指標異常組的“自愈”傾向則大大減少?？梢妭饶X室擴張合并胎兒超聲軟指標提示胎兒在宮內的不良結局。輕度、中度側腦室擴張發(fā)展為重度擴張并不常見；一旦成為重度側腦室擴張，提示胎兒預后不良[17]。Goldstein等[17]對30例側腦室擴張的胎兒連續(xù)超聲隨訪，發(fā)現(xiàn)1/3的胎兒側腦室擴張恢復至正常。這一現(xiàn)象可能與腦脊液短暫的生成過多或吸收延遲有關[18]。本研究中胎兒側腦室擴張恢復正常范圍共44例，占總例數(shù)的29.3%，接近文獻報道[18]。

3.5 胎兒側腦室擴張與性別、單/雙側關系 既往研究表明，側腦室擴張更容易發(fā)生于男性胎兒[19]。Nadel等[20]對42例側腦室擴張的胎兒研究發(fā)現(xiàn)男女比例為2∶1。本研究男女比例為1.88∶1，與既往研究大致相符。150例胎兒側腦室擴張，雙側、單側比例為1.24∶1，雙側較單側側腦室擴張常見。

產前超聲易于對胎兒側腦室進行測量。然而，對于輕度、中度胎兒側腦室擴張，產科醫(yī)師卻很難在產前咨詢中給予孕婦及其家屬一個明確的終止妊娠提示。胎兒側腦室擴張作為一個獨立的危險因素，一旦產前超聲診斷，無論單、雙側及擴張嚴重程度，均應告知孕婦及其家屬胎兒側腦室擴張的風險所在；且側腦室擴張的程度越重，合并胎兒超聲軟指標或畸形越多，提示胎兒發(fā)生不良結局的幾率越高。產科醫(yī)師在排除孕婦自身因素，如感染弓形蟲、巨細胞病毒和凝血功能障礙等導致胎兒側腦室擴張外，還應建議胎兒進行染色體檢查以確診胎兒是否存在染色體異常?？傊簜饶X室擴張還需要后續(xù)大樣本研究以明確其發(fā)病機制、預后及最佳處理策略。

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（本文編輯 聞 浩）

Fetal Lateral Ventricular Dilatation Complicated with Malformation Diagnosed by Ultrasound and Its Relationship with Chromosome Abnormalities

PurposeTo investigate the relationship between fetal lateral ventricle dilatation complicated with malformation and chromosome abnormalities, so as to provide reference for clinical consultation.Materials and MethodsThe ultrasound images,karyotype analysis and high resolution microarray comparative genomic hybridization(aCGH) results of 150 fetuses with lateral ventricular dilatation diagnosed by ultrasound were analyzed retrospectively.ResultsAmong 150 lateral ventricular dilatation fetuses,81 cases were isolated lateral ventricle dilatation, 30 cases were found complicated with fetal ultrasound soft index, 22 cases with other CNS malformations and 17 cases with other malformations. Karyotype analysis of the above 4 groups showed 13 cases of abnormal karyotypes and 15 cases of aCGH abnormalities. There was statistical signi fi cant difference(P＜0.05) in each group of abnormal chromosome and aCGH detection rate, in which the softer marker's group had a signi fi cantly higher rate than the isolated ventriculomegaly's group in abnormal chromosome and aCGH (P＜0.05). There was no statistical signi fi cant difference in any other groups (P＞0.05).ConclusionFetal systems should be carefully examined when prenatal ultrasound reveals lateral ventricular dilatation. The probability of abnormal chromosome increases signi fi cantly when complicated with fetal ultrasound soft index or other structural abnormalities. Chromosomal abnormalities need to be excluded and regular ultrasound follow-up is necessary in fetuses with isolated lateral ventricles.

Lateral ventricles; Dilatation, pathologic; Ultrasonography, prenatal;Chromosome aberrations; Microarray analysis; Nucleic acid hybridization; Fetus

廣東省婦幼保健院超聲診斷科 廣東廣州510010

黃冬平

Department of Ultrasound, Guangdong Women and Children's Hospital, Guangzhou 510010,China

Address Correspondence to:HUANG Dongping

E-mail: hdpaaa@126.com

廣東省科技廳計劃項目（2016ZC0187）。

R445.1；R715

2016-12-31

2017-03-21

中國醫(yī)學影像學雜志

2017年 第25卷 第8期：617-622，624

Chinese Journal of Medical Imaging 2017 Volume 25 (8): 617-622, 624

10.3969/j.issn.1005-5185.2017.08.015