阿麗米娜·阿文·

關(guān)麗娜 GUAN Li'na

虎曉梅 HU Xiaomei

穆玉明 MU Yuming

攜尿激酶靶向微泡在超聲介導(dǎo)下對兔股動脈溶栓的作用

阿麗米娜·阿文A Limina·A Wen

關(guān)麗娜GUAN Li'na

虎曉梅HU Xiaomei

穆玉明MU Yuming

目的觀察不同超聲頻率聯(lián)合攜尿激酶的靶向微泡造影劑對兔股動脈血栓的溶解作用，探討影響溶栓作用的主要因素，尋找微循環(huán)再栓塞的相關(guān)指標(biāo)。材料與方法72只新西蘭大白兔制作單側(cè)股動脈血栓模型，按照完全隨機(jī)分組方法分為12組，每組6只。根據(jù)超聲頻率（1.6、2.2、2.8 MHz）、超聲照射時間（30、60 min）、尿激酶劑量（3、6 mg）3因素不同水平進(jìn)行實(shí)驗(yàn)組合。靶向微泡攜帶尿激酶在低頻超聲輔助照射下溶栓，觀察血管的溶通情況，并通過HE染色證實(shí)有無微循環(huán)再栓塞。抽取兔血檢測6-酮-前列腺素Fla（6-keto-PGF1a）、血栓素B2（TXB2）、P/T比值（6-keto-PGF1a/TXB2）及P-選擇素（SP）等指標(biāo)。結(jié)果超聲頻率2.2 MHz、超聲照射時間30 min、尿激酶劑量3 mg組血管全部溶通且無微栓塞發(fā)生；其余各組均有未溶通或合并微循環(huán)再栓塞發(fā)生的情況。溶栓后無微栓塞組的兔6-keto-PGF1a含量明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；而其他指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論超聲頻率2.2 MHz、超聲照射時間30 min、尿激酶低劑量3 mg的條件下溶栓可實(shí)現(xiàn)血管的完全溶通。超聲頻率、超聲照射時間及尿激酶劑量一定時可有效溶解血栓，但在溶栓的過程中可能會發(fā)生微循環(huán)的再栓塞。6-keto-PGF1a含量的升高對降低微循環(huán)再栓塞具有一定作用。

血栓栓塞；股動脈；超聲檢查，多普勒，彩色；微循環(huán)；血栓溶解療法；造影劑；尿纖溶酶原激活物；疾病模型，動物；兔

急性冠狀動脈綜合征行藥物溶栓或經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)（percutaneous transluminal coronary intervention，PCI）后出現(xiàn)的遠(yuǎn)端微循環(huán)再栓塞是一種嚴(yán)重的術(shù)后并發(fā)癥[1-2]。微血管栓塞是一個復(fù)雜的多因素現(xiàn)象，是血管痙攣、血小板聚集和微血管血栓形成的過程[3-4]。遠(yuǎn)端微血管栓塞與惡性心律失常有關(guān)，可引起射血分?jǐn)?shù)降低，并誘發(fā)充血性心力衰竭導(dǎo)致猝死。因此，對于微血管栓塞的有效治療和預(yù)防不僅能改善急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）的臨床癥狀，還能對疾病的預(yù)后起到積極作用。本研究應(yīng)用靶向微泡聯(lián)合超聲溶栓技術(shù)，擬在既往實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)上將新型靶向微泡Targestar-SA以生物素化法與精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-絲氨酸片段（Arg-Gly-Asp-Ser，RGDS）、尿激酶結(jié)合，并形成攜尿激酶的靶向微泡，經(jīng)靜脈注射聯(lián)合超聲溶栓治療。根據(jù)不同超聲頻率、照射時間及不同尿激酶劑量進(jìn)行組合，了解股動脈血栓在體溶栓及微循環(huán)再栓塞的發(fā)生情況[5]。

1 材料與方法

1.1 實(shí)驗(yàn)動物模型制備 72只新西蘭大白兔由新疆醫(yī)科大學(xué)動物中心提供，體重1.8～2.8 kg，本實(shí)驗(yàn)經(jīng)新疆醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動物倫理委員會同意（批件號：20140403003）。采用戊巴比妥鈉（30～40 mg/kg）麻醉實(shí)驗(yàn)兔，建立靜脈通道，仰臥位固定，腹股溝區(qū)脫毛、備皮，鈍性分離組織，分離股動脈，結(jié)扎其相應(yīng)的深支和淺支。在該段股動脈后壁放置大小為2.5 cm×2.5 cm 的橡膠薄膜以保護(hù)動脈周圍組織。在橡膠薄膜與股動脈后壁放置大小約0.5 cm×0.5 cm浸有15%三氯化鐵溶液濾紙片環(huán)繞包裹股動脈，接觸面約為股動脈周徑的3/4。待血流穩(wěn)定后，將股動脈的遠(yuǎn)端用動脈夾夾閉，7～8 min后取出動脈夾，約20 min后取出濾紙片，用生理鹽水沖洗局部組織。血栓模型制作成功標(biāo)準(zhǔn)[6]：①在30 min內(nèi)形成完全閉塞性血栓；②脈沖多普勒血流儀（Transonic，TS420，美國）監(jiān)測血流量，血流量＜0.05 ml/min；③二維和彩色多普勒超聲顯示閉塞性血栓；④經(jīng)HE染色證實(shí)為以血小板為主的混合性血栓。以上標(biāo)準(zhǔn)如有1項(xiàng)不符合即為陰性結(jié)果。自制作模型開始觀察，觀察120 min后終止實(shí)驗(yàn)。

1.2 攜RGDS的靶向微泡尿激酶制備 Targestar-SA（美國Targeson公司提供） 0.3 ml，生物素化的尿激酶（南京源端生物科技有限公司提供）3 ml，RGDS（南京源端生物科技有限公司提供）3 ml。用注射器抽取以上3種藥物，將SA與尿激酶和RGDS混合，在室溫下靜置后輕微搖蕩30 s，待出現(xiàn)白色乳狀懸浮液后在常溫下靜置20 min。

1.3 實(shí)驗(yàn)設(shè)備及分組方法 采用意大利百勝公司Mylab90型彩色多普勒超聲診斷儀，LA 240探頭，頻率1～4 MHz。選用3×2×2析因?qū)嶒?yàn)設(shè)計(jì)，將不同超聲頻率（ 因 素 A1：1.6 MHz、A2：2.2 MHz、A3：2.8 MHz）、不同超聲照射時間（因素B1：30 min、B2：60 min）、不同尿激酶劑量（因素C1：3 mg、C2：6 mg）的3因素不同水平進(jìn)行實(shí)驗(yàn)組合。根據(jù)溶栓參數(shù)對72只兔進(jìn)行分組。各組溶栓參數(shù)組合見表1。

表1 析因設(shè)計(jì)下72只兔各組溶栓參數(shù)設(shè)定方案

1.4 溶栓過程 待血栓形成后，經(jīng)耳緣靜脈緩慢注射攜RGDS的靶向微泡尿激酶。同時將探頭置于血栓處，選擇爆破條件，待微泡到達(dá)血栓處（圖1），爆破約10 min，待股動脈內(nèi)觀察不到造影劑即可停止爆破，并用探頭照射血栓處30 min，觀察2 h。采用脈沖多普勒血流儀持續(xù)監(jiān)測血栓形成前和給予溶栓治療10、20、30、60、90、120 min后血流量。以脈沖血流計(jì)血流量恢復(fù)正?；A(chǔ)血流定義為溶通，進(jìn)一步通過二維和彩色多普勒超聲加以確定。

1.5 血清學(xué)檢測 每組大白兔分別在造栓前和溶栓治療后抽取靜脈血3 ml，EDTA-消炎痛抗凝，4℃條件下3500 r/min離心15 min，離心半徑14 cm。離心后吸取上清液，－20℃保存。采用酶聯(lián)免疫吸附（ELISA）雙抗體夾心法測定標(biāo)本中兔6-keto-PGF1a、兔血栓素B2（TXB2）、6-keto-PGF1a/TXB2（P/T 比值）、兔可溶性P-選擇素（SP）水平。

1.6 病理檢查 實(shí)驗(yàn)結(jié)束后即刻結(jié)扎遠(yuǎn)、近端血管，取出血管后，給予過量麻醉藥處死動物，切開兔后肢小腿背側(cè)皮膚，鈍性分離筋膜組織，取腓腸肌組織2.0 cm×1.5 cm，厚度為0.2 cm，標(biāo)本用4%甲醛溶液固定，常規(guī)脫水，石蠟包埋切片，HE染色，觀察組織末端血管內(nèi)有無微血栓存在。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 23.0軟件，不同水平組合下血清學(xué)的差值用析因設(shè)計(jì)的方差分析，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 超聲檢查結(jié)果 經(jīng)過不同超聲頻率聯(lián)合攜尿激酶的靶向微泡造影劑溶栓治療，超聲照射血栓處30 min或60 min后，根據(jù)彩色多普勒血流顯像（CDFI）血流頻譜特點(diǎn)觀察血管的溶通情況。溶通組管腔內(nèi)可見CDFI血流信號；未通組CDFI未見血流信號，管腔未被溶通。見圖1。

圖1 靶向微泡、尿激酶溶栓后血管再通的超聲圖像。溶通組股動脈血栓形成處經(jīng)過溶栓后，管腔內(nèi)有血流通過，血流信號表示血管被溶通（箭，A）；股動脈血栓形成處經(jīng)過溶栓后，管腔內(nèi)無血流通過，血流信號表示血管未被溶通（箭，B）

2.2 病理結(jié)果 72只實(shí)驗(yàn)兔中，11只出現(xiàn)微循環(huán)再栓塞，電鏡下可見組織存在較明顯的淤血和出血，白細(xì)胞聚集，組織呈蠟樣變性，提示骨骼肌壞死，微血管中血栓由血小板纖維素和（或）紅細(xì)胞組成，HE 染色呈粉紅色證明微血栓形成。見圖2。

圖2 病理鏡下溶栓后腓腸肌組織血管染色顯示由纖維素及血小板組成的粉紅色血栓，略透明（箭，HE，×400）

2.3 不同條件溶栓結(jié)果 實(shí)驗(yàn)中僅A2B1C1組的6只實(shí)驗(yàn)兔血栓均被溶通且無微栓塞發(fā)生。其他各組溶栓后，股動脈血栓均有未溶通或出現(xiàn)微循環(huán)再栓塞情況。見表2。

2.4 溶栓后6-keto-PGF1a、TXB2、P/T比值及SP變化溶栓后，無微栓塞組兔血漿6-keto-PGF1a明顯升高，與有微栓塞組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；而兩組TXB2、P/T比值以及SP差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表 3。

2.5 不同水平組合下血清學(xué)的差值比較 根據(jù)析因設(shè)計(jì)的方差分析，通過股動脈溶栓后血清學(xué)指標(biāo)與不同時間點(diǎn)血清學(xué)指標(biāo)的差值比較，得出最佳溶栓組合。A2B1C1組各值的差值變化最小，超聲頻率、超聲照射時間和尿激酶劑量單個因素對溶栓效果的影響差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；但當(dāng)超聲頻率、超聲照射時間、尿激酶劑量3個作用相互交聯(lián)溶栓時，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表 4、5。

表2 不同條件下溶栓后血管溶通情況及發(fā)生微栓塞情況（只）

表3 溶栓后6-keto-PGF1a、TXB2、P/T 比值及SP的變化（±s）

表3 溶栓后6-keto-PGF1a、TXB2、P/T 比值及SP的變化（±s）

分組 動物數(shù)（只） 6-keto-PGF1a（ng/L） TXB2（ng/L） P/T比值 SP（ng/ml）有微栓塞組 11 152.71±5.20 126.00±15.38 1.24±0.15 160.47±11.31無微栓塞組 61 194.15±24.56 132.12±7.72 1.49±0.23 157.21±7.79t值 10.64 1.73 0.32 0.20P值 ＜0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05

表4 溶栓與造栓前、溶栓與血栓形成時6-keto-PGF1a、TXB2、P/T 比值及SP的差值（±s）

表4 溶栓與造栓前、溶栓與血栓形成時6-keto-PGF1a、TXB2、P/T 比值及SP的差值（±s）

注：SP1、SP2、TXB2-1、TXB2-2、P-GF1、P-GF2、P/T-1、P/T-2中的1代表溶栓后2 h造栓前，2代表溶栓后2 h造栓形成后

超聲頻率 超聲照射時間 尿激酶 SP1 SP2 TXB2-1 TXB2-2 1.6 MHz 30 min 3 mg －0.03±9.24 －59.58±21.34 11.73±33.24 －104.79±24.14 6 mg －8.43±25.48 －103.81±20.78 10.26±25.64 －102.22±21.94 60 min 3 mg －15.99±37.61 －95.86±33.23 7.51±28.17 －100.40±20.00 6 mg －11.18±39.33 －62.21±35.59 14.68±26.84 －82.23±28.83 2.2 MHz 30 min 3 mg －24.21±32.22 －108.52±46.60 －18.86±26.27 －124.09±27.62 6 mg 12.57±45.94 －97.10±60.14 3.80±24.94 －98.12±16.29 60 min 3 mg 7.98±31.74 －60.00±32.23 4.42±37.19 －99.13±25.68 6 mg －3.26±28.45 －77.15±34.12 21.30±15.65 －91.14±15.73 2.8 MHz 30 min 3 mg －7.63±27.67 －66.45±24.00 17.43±4.84 －92.21±17.10 6 mg －9.94±12.66 －106.78±27.85 28.79±19.66 －81.11±28.26 60 min 3 mg －4.59±50.77 －98.98±24.96 5.08±27.04 －110.21±29.81 6 mg －0.53±69.85 －82.4±65.87 12.88±14.41 －101.42±27.23超聲頻率 超聲照射時間 尿激酶 P-GF1 P-GF2 P/T-1 P/T-2 1.6 MHz 30 min 3 mg －6.79±31.62 －69.13±30.23 －0.21±0.48 0.25±0.20 6 mg －25.65±24.33 －78.21±24.79 －0.31±0.35 0.17±0.13 60 min 3 mg －12.01±35.01 －83.04±16.10 －0.18±0.28 0.17±0.18 6 mg 39.85±64.89 － 39.30±56.38 0.09±0.43 0.41±0.28 2.2 MHz 30 min 3 mg －12.76±17.47 －107.85±18.04 0.08±0.37 0.32±0.27 6 mg 38.18±50.91 － 52.19±46.86 0.27±0.53 0.50±0.47 60 min 3 mg 64.62±59.93 － 26.70±26.90 0.50±0.55 0.69±0.45 6 mg 1.81±35.50 －65.63±61.56 －0.25±0.24 0.28±0.49 2.8 MHz 30 min 3 mg 37.73±42.98 － 43.79±45.69 0.06±0.30 0.46±0.33 6 mg 14.13±57.53 －85.41±43.87 －0.16±0.39 0.04±0.24 60 min 3 mg 17.91±26.06 － 67.95±23.74 0.06±0.26 0.43±0.13 6 mg 1.88±46.54 －85.15±32.11 －0.12±0.35 0.11±0.20

3 討論

目前超聲溶栓的基本方法包括通過導(dǎo)管外部傳感器超聲溶栓、經(jīng)皮超聲波不添加藥物或微泡和超聲結(jié)合溶栓藥物和（或）結(jié)合微泡共同溶栓。低頻超聲波與全身系統(tǒng)性（靜脈）藥結(jié)合可增加超聲波溶栓的療效[7]。然而近來研究發(fā)現(xiàn)，無論何種溶栓方式，溶栓后均有致血栓物質(zhì)的再釋放，斑塊破裂后脂質(zhì)碎片、基質(zhì)成分及內(nèi)皮細(xì)胞、炎癥細(xì)胞脫落、血小板及白細(xì)胞黏附聚集等造成微循環(huán)再栓塞[8]。因此，使血栓完全溶解并防止溶栓后微血栓形成具有重要的臨床意義。

既往實(shí)驗(yàn)應(yīng)用診斷超聲聯(lián)合靶向微泡攜帶尿激酶完全溶解股動脈內(nèi)血栓；但在實(shí)現(xiàn)血栓的有效溶解后，其末端的分支小血管伴隨微循環(huán)的再栓塞[9]。本研究在前期實(shí)驗(yàn)研究的基礎(chǔ)上，通過調(diào)整超聲頻率、超聲照射時間和溶栓藥物劑量這3大因素，使靶向血管內(nèi)的血栓有效溶解，同時避免微循環(huán)栓塞。結(jié)果提示在12個不同溶栓組中，A2B1C1組，即超聲頻率2.2 MHz、超聲照射時間30 min、尿激酶3 mg的溶栓效果最佳。通過多普勒血流儀監(jiān)測溶栓過程時發(fā)現(xiàn)，該組所有動物治療后全部實(shí)現(xiàn)了血管的溶通，經(jīng)HE染色證實(shí)血栓纖維網(wǎng)架被破壞，證實(shí)血栓完全溶解且遠(yuǎn)端未見直徑＜150 μm的栓子游離。本研究發(fā)現(xiàn)與高頻超聲比較，低強(qiáng)度超聲功率可獲得最佳的溶栓效果，而高強(qiáng)度超聲不僅未能觀察到有增強(qiáng)溶栓的效果，反而發(fā)現(xiàn)其可激活血小板[10]。超聲照射時間方面，不斷增加超聲照射時間會對機(jī)體造成傷害，且溶栓效果也并未由于照射時間的增加而有所提升[11]。使用低劑量尿激酶是由于微泡具有靶向性，實(shí)現(xiàn)了靶向血栓的有效溶解。

表5 交互作用下溶栓與造栓前、溶栓與血栓形成時6-keto-PGF1a、TXB2、P/T 比值及SP的差值

正常情況下前列腺環(huán)素（prostacyclin，PGI2）是血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的前列腺素物質(zhì)，也有抑制血小板聚集的作用。TXB2可刺激PGI2的合成。P/T比值的變化可反映血管舒縮狀態(tài)和血小板聚集能力，兩者平衡可維持正常的組織灌注。一旦平衡失調(diào)即可能導(dǎo)致血小板黏附、聚集，微血管痙攣，微血栓形成，組織灌注不良等一系列病理改變[12]。SP是常用的血小板活化指標(biāo)，可反映血小板的活化程度，且敏感度、特異度均較高，可作為檢測早期動脈血栓的靶標(biāo)。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，溶栓后所有無微栓塞組的6-keto-PGF1a含量均明顯高于有微栓塞組，故認(rèn)為6-keto-PGF1a是溶栓后發(fā)生微栓塞的影響因素。

總之，本研究顯示A2B1C1組所有動物均實(shí)現(xiàn)了血栓的溶通，并無遠(yuǎn)端微循環(huán)再栓塞發(fā)生。由此推斷，超聲頻率2.2 MHz、照射時間30 min、尿激酶低劑量3 mg的條件組合可獲得最佳的溶栓后血管微栓塞預(yù)防效果；且6-keto-PGF1a可作為界定溶栓后微循環(huán)是否發(fā)生微栓塞的重要指標(biāo)。

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（本文編輯 聞 浩）

Thrombolytic Effect of Urokinase-containing Targeted Microbubble on Rabbit Femoral Artery Under Ultrasonic Guidance

PurposeTo observe the thrombolytic effect of different ultrasonic frequencies combined with urokinase-containing targeted microbubble contrast agent on rabbit femoral artery, to explore the main in fl uencing factors, and to determine the potential indicators related to recurrent embolism in the microcirculation.Materials and MethodsUnilateral femoral arterial thrombosis models were established in the selected 72 New Zealand white rabbits, which were randomly divided into 12 groups, 6 rabbits in each group. This study was performed on an experimental combination of three factors and different levels,including different ultrasonic frequencies (1.6, 2.2, 2.8 MHz), different ultrasonic irradiation time (30 and 60 min), and different urokinase dose (3 and 6 mg). Thrombolysis with urokinase-containing targeted microbubble was performed under low frequency ultrasonic assisted irradiation, the recanalization status of blood vessels was observed, and recurrent embolism in the microcirculation was con fi rmed by HE staining. Furthermore,rabbit blood samples were collected, with indicators, including 6-keto-prostaglandin F1a(6-keto-PGF1a), Thromboxane B2(TXB2), P/T ratio (6-keto-PGF1a/TXB2) and P-selectin(SP) being detected.ResultsAll the vessels were recanalized. There was no occurrence of recurrent embolism in the group with ultrasonic frequency of 2.2 MHz, radiation time of 30 min, and urokinase dose of 3 mg. Rabbits' blood vessels were observed to be not completely recanalized in other groups, accompanied with different degree of recurrent embolism in the microcirculation. 6-keto-PGF1a content of the rabbits in the group without recurrent embolism obviously increased after thrombolysis, and the difference was statistically significant (P＜0.05). While, there was no statistical difference in other indicators (P＞0.05).ConclusionThe thrombolysis with ultrasound frequency of 2.2 MHz,irradiation time of 30 min, and urokinase dose of 3 mg could achieve complete recanalization of blood vessels. Under the certain conditions of ultrasonic frequency,irradiation time and urokinase dosage, thrombus can be effectively dissolved. However,there may be risk of recurrent embolism in the microcirculation during thrombolysis process. The increase of 6-keto-PGF1a content has a certain effect on reducing the formation of recurrent embolism in the microcirculation.

Thromboembolism; Femoral artery; Ultrasonography, Doppler, color;Microcirculation; Thrombolytic therapy; Contrast media; Urinary plasminogen activator;Disease models, animal; Rabbits

新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院心臟超聲診斷科新疆烏魯木齊 830054

穆玉明

Department of Echocardiography, the First Af fi liated Hospital of Xinjiang Medical University, Urumqi 830054, China

Address Correspondence to:MU Yuming

E-mail: mym1234@126.com

國家自然科學(xué)基金（81301230）。

R445.1；R543

2017-02-07

修回日期：2017-04-05

中國醫(yī)學(xué)影像學(xué)雜志

2017年 第25卷 第8期：561-565，571

Chinese Journal of Medical Imaging

2017 Volume 25 (8): 561-565, 571

10.3969/j.issn.1005-5185.2017.08.001