董惠幸 崔少華 潘峰 董莉莉 牛艷潔 趙怡卓 顧愛(ài)琴 金曉燕 姜麗巖

腦部是非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）轉(zhuǎn)移最容易累及的器官，約10%-20%的NSCLC患者在就診時(shí)就發(fā)現(xiàn)發(fā)生了腦轉(zhuǎn)移[1,2]，還有約20%的NSCLC患者在發(fā)現(xiàn)原發(fā)灶之后若干時(shí)間后被發(fā)現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移[2,3]。合并腦轉(zhuǎn)移的NSCLC預(yù)后差，即使接受過(guò)規(guī)范化放療的患者，其中位生存期（median overall survival, mos）也只有8.8個(gè)月[3]。

目前對(duì)于表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor, EGFR）突變陽(yáng)性的NSCLC患者，EGFR-酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-tyrosine kinase inhibitors, EGFR-TKIs）已成為一線治療手段。第一代EGFR-TKIs的代表藥物包括吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺岬?，因其作用更精準(zhǔn)，對(duì)存在EGFR敏感突變的NSCLC，具有良好的療效和可接受的毒副反應(yīng)，患者應(yīng)用后生活質(zhì)量也較傳統(tǒng)化療有明顯提高[4,5]。然而，由于標(biāo)準(zhǔn)劑量下TKI在腦脊液中濃度不足，有效率低[6]，對(duì)于腦轉(zhuǎn)移病灶，特別是存在癥狀性腦轉(zhuǎn)移的患者，是否將EGFR-TKIs作為一線治療手段仍存在爭(zhēng)議[7]。

目前針對(duì)腦轉(zhuǎn)移患者的相關(guān)研究[8,9]顯示一代EGFRTKI可以控制EGFR突變陽(yáng)性患者的腦轉(zhuǎn)移病灶的進(jìn)展。其他一些研究[10-12]也提示EGFR突變陽(yáng)性合并腦轉(zhuǎn)移的患者接受EGFR-TKI治療聯(lián)合腦部放療較單純放療效果更好。但EGFR-TKI應(yīng)用于腦轉(zhuǎn)移顯示出療效的同時(shí)，也存在著一些困惑。部分患者在用藥期間，肺部病灶穩(wěn)定，但卻發(fā)生了腦轉(zhuǎn)移或原有腦轉(zhuǎn)移病灶治療有效后再次進(jìn)展。Omuro等[7]提出單獨(dú)采用EGFR-TKI治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移的顱內(nèi)復(fù)發(fā)率較高，而且無(wú)進(jìn)展時(shí)間較短。

以上論述表明，腦轉(zhuǎn)移NSCLC患者接受一代EGFRTKIs的生存數(shù)據(jù)，以及影響生存的因素并未完全闡明。因此，本研究擬在存在EGFR敏感突變合并腦轉(zhuǎn)移的人群中研究接受一代EGFR-TKIs治療的生存情況，并探索影響生存的因素。

1 材料與方法

1.1 研究資料 收集2012年1月1日-2013年12月31日在上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查確診NSCLC伴有腦轉(zhuǎn)移的患者作為研究對(duì)象。具體入排如下：入選標(biāo)準(zhǔn)：①患者年齡大于18歲；②經(jīng)組織病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查確診為NSCLC；③有詳細(xì)的頭顱計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography, CT）或頭顱增強(qiáng)磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）資料確診肺癌伴有腦轉(zhuǎn)移；④有明確TNM分期；⑤接受過(guò)一代EGFR-TKIs治療；⑥病理組織學(xué)標(biāo)本經(jīng)過(guò)探針擴(kuò)增阻滯突變系統(tǒng)聚合酶鏈反應(yīng)（ARMS-PCR）存在EGFR基因突變的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他系統(tǒng)的惡性腫瘤；②排除主要觀察指標(biāo)數(shù)據(jù)不完整者。

對(duì)符合入組條件的患者收集其主要的臨床信息，包括：性別、年齡、吸煙史、體力狀況評(píng)分（Eastern Cooperative Oncology Group performance status, ECOG PS）、組織病理學(xué)類型、分化程度、腦轉(zhuǎn)移病灶數(shù)、腦放療情況、EGFR突變狀況、EGFR-TKIs治療情況等。

1.2 干預(yù)措施 符合入排標(biāo)準(zhǔn)的患者均接受第一代EGFRTKIs（吉非替尼、厄洛替尼或?？颂婺幔┲委?，具體用法用量為：吉非替尼250 mg，qd口服治療，厄洛替尼150 mg，qd口服治療，?？颂婺?25 mg，tid口服。患者服藥直至出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展或出現(xiàn)不能耐受的不良反應(yīng)。若患者顱內(nèi)病灶無(wú)進(jìn)展則繼續(xù)定期觀察，若顱內(nèi)病灶進(jìn)展則加用顱腦放療治療。全部患者開(kāi)始治療后1個(gè)月復(fù)查肺部增強(qiáng)CT，腦部MRI，腹部超聲和骨掃描以評(píng)價(jià)。隨訪期間每2個(gè)月定期復(fù)查腫瘤相關(guān)影像學(xué)檢查直至疾病進(jìn)展。

1.3 觀察指標(biāo)及隨訪方法 ①主要觀察指標(biāo)是PFS和OS。PFS定義為患者開(kāi)始接受EGFR-TKIs治療至出現(xiàn)疾病進(jìn)展的時(shí)間（包括出現(xiàn)顱內(nèi)進(jìn)展或者顱外病灶進(jìn)展）。OS定義為入組患者開(kāi)始接受EGFR-TKIs治療至死亡的時(shí)間。本研究的研究節(jié)點(diǎn)為2016年10月31日；②疾病進(jìn)展數(shù)據(jù)：療效采用實(shí)體瘤療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)1.1版本（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors 1.1, RECIST 1.1）進(jìn)行評(píng)估。疾病進(jìn)展（progressive disease, PD）：以整個(gè)實(shí)驗(yàn)研究過(guò)程中所有測(cè)量的靶病灶直徑之和的最小值為參照，直徑和相對(duì)增加至少20%（如果基線測(cè)量值最小就以基線值為參照）；除此之外，必須滿足直徑和的絕對(duì)值增加至少5 mm（出現(xiàn)一個(gè)或多個(gè)新病灶也視為疾病進(jìn)展）；③生存數(shù)據(jù)：OS數(shù)據(jù)采用電話方式對(duì)所有患者進(jìn)行隨訪并記錄。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料采用“例數(shù)（構(gòu)成比）”的方式表示。采用Pearson卡方檢驗(yàn)或Fisher確切概率法（當(dāng)不符合Pearson卡方檢驗(yàn)應(yīng)用條件時(shí)采用Fisher確切概率法）分析存在19del和21L858R兩組突變患者間的臨床特征。采用Kaplan-Meier法進(jìn)行單因素生存分析，Log-rank法（pooled over strata）進(jìn)行單因素兩水平比較。采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行多因素生存分析（Enter法，因素選入標(biāo)準(zhǔn)為0.05，排除標(biāo)準(zhǔn)為0.1）。對(duì)于失訪數(shù)據(jù)，如是在用藥有效后半年內(nèi)失訪則不納入最終分析，超過(guò)半年后失訪的數(shù)據(jù)按照截尾數(shù)據(jù)進(jìn)行處理。本研究所用統(tǒng)計(jì)推斷均為雙側(cè)檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 2012年1月1日-2013年12月31日共有201例患者接受EGFR-TKIs治療。本研究最終共有138例符合具體的入排標(biāo)準(zhǔn)。患者的一般臨床資料列于表1。本研究人群大多為不吸煙、女性、腺癌亞型，患者確診時(shí)的臨床分期集中在III期（52.8%）和IV期（11.4%），確診時(shí)已發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的患者有43例（31.2%）。入組時(shí)患者均發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，都已經(jīng)進(jìn)展至IV期，多存在EGFR常見(jiàn)的19del和21L858R突變，接受吉非替尼、厄洛替尼和?？颂婺岬娜藬?shù)分別是58例、47例和33例，接受第一代EGFR-TKIs治療的時(shí)機(jī)集中在一線和二線。

2.2 總體人群生存數(shù)據(jù) 截止研究節(jié)點(diǎn)，共有131例（94.9%）患者發(fā)生PD，總體中位PFS為10.0個(gè)月（95%CI：8.3-11.7，圖1A）。電話隨訪共有14例（10.1%）失訪數(shù)據(jù)，截止研究節(jié)點(diǎn)共有82例（59.4%）患者死亡，總體中位OS為28.0個(gè)月（95%CI：22.9-33.1，圖1B）。

2.3 PFS影響因素分析結(jié)果Kaplan-Meier法單因素生存分析結(jié)果顯示，病理組織類型是患者接受EGFR-TKIs后PFS的影響因素［腺癌vs非腺癌，10.1個(gè)月（95%CI: 8.6-11.6）vs1.9個(gè)月（95%CI: 1.7-2.1），P=0.004，圖2A］，而性別、年齡、吸煙史、ECOG PS、分化程度、腦轉(zhuǎn)移病灶數(shù)、腦放療情況、EGFR突變情況、EGFR-TKIs治療時(shí)機(jī)等均不是患者接受EGFR-TKIs后PFS的影響因素。PFS的Kaplan-Meier法單因素生存分析結(jié)果詳見(jiàn)表2。

Cox多因素生存分析結(jié)果顯示，病理組織類型是患者接受EGFR-TKIs后PFS的獨(dú)立影響因素（P=0.001）。PFS的Cox多因素生存分析結(jié)果詳見(jiàn)表3。

2.4 OS影響因素分析結(jié)果Kaplan-Meier法單因素生存分析結(jié)果顯示，腫瘤分化程度是患者接受EGFR-TKIs后OS的影響因素［低分化vs其他，19.5個(gè)月（95%CI: 16.0-23.0）vs32.4個(gè)月（95%CI: 26.1-38.7），P=0.002，圖2B］，而性別、年齡、吸煙史、病理組織類型、ECOG PS、腦轉(zhuǎn)移病灶數(shù)、腦放療情況、EGFR突變情況、EGFR-TKIs治療時(shí)機(jī)等均不是患者接受EGFR-TKIs后OS的影響因素。OS的Kaplan-Meier法單因素生存分析結(jié)果詳見(jiàn)表4。

表1 138例患者的人口學(xué)和臨床病理特征Tab 1 Demographic and clinicopathologic characteristics of the patients (n=138)

圖1 總體無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間和總生存時(shí)間曲線。A：總體無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間曲線，刻度標(biāo)記代表刪失數(shù)據(jù)?？傮w中位PFS為10.0個(gè)月（95%CI: 8.3-11.7）。B：總體生存時(shí)間曲線，刻度標(biāo)記代表刪失數(shù)據(jù)。總體中位OS為28.0個(gè)月（95%CI: 22.9-33.1）。Fig 1 Survival curves for progression-free survival (PFS) and overall survival (OS) in all patients. A: A survival curve for progression-free survival in all patients, tick marks represent censored data. The median progression-free survival for all patients was 10.0 months (95%CI: 8.3-11.7). B: A survival curve for overall survival in all patients, tick marks represent censored data. The median overall survival for all patients was 28.0 months(95%CI: 22.9-33.1).

圖2 單因素生存分析相關(guān)的生存曲線。A：不同病理學(xué)類型的無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間生存曲線，刻度標(biāo)記代表刪失數(shù)據(jù)。腺癌患者 vs 非腺癌患者的中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間為10.1個(gè)月（95%CI: 8.6-11.6）vs 1.9個(gè)月（95%CI: 1.7-2.1），P=0.004。B：不同分化程度的總生存時(shí)間曲線，刻度標(biāo)記代表刪失數(shù)據(jù)。低分化 vs 其他分化總中位生存時(shí)間為19.5個(gè)月（95%CI: 16.0 -23.0）vs 32.4個(gè)月（95%CI: 26.1-38.7），P=0.002。Fig 2 Survival curves related to univariate survival analysis. A: Progression-free survival curves for in pathological type, tick marks represent censored data. The median progression-free survival for patients with adenocarcinoma vs patients with non-adenocarcinoma was 10.1 months(95%CI: 8.6-11.6) vs 1.9 months (95%CI: 1.7-2.1), P=0.004. B: Overall survival curves for patients in tumor differentiation, tick marks represent censored data. The median overall survival for patients with low tumor differentiation vs patients with other differentiation was 19.5 months(95%CI: 16.0-23.0) vs 32.4 months (95%CI: 26.1-38.7), P=0.002.

表2 無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間的Kaplan-Meier法單因素生存分析Tab 2 Univariate survival analysis by Kaplan-Meier method for PFS

表3 無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間的Cox多因素生存分析Tab 3 Cox multivariate survival analysis for PFS

Cox多因素生存分析結(jié)果顯示，腫瘤分化程度是患者接受EGFR-TKIs后OS的獨(dú)立影響因素（P=0.050）。OS的Cox多因素生存分析結(jié)果詳見(jiàn)表5。

2.5 亞組分析：存在19del和21L858R突變患者的臨床特征和生存比較 存在常見(jiàn)突變（EGFR 19del和21L858R）的患者共119例，其中存在19del和21L858R的患者分別有68例和51例，其臨床病理特征詳見(jiàn)表6。兩組間各特征的差異均沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

存在19del和21L858R患者的中位PFS分別是11.2個(gè)月（95%CI: 9.8-12.6）和8.9個(gè)月（95%CI: 7.2-10.7），兩者間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.546，圖3A）。存在19del和21L858R患者的中位OS分別是29.1個(gè)月（95%CI:23.6-36.7）和26.1個(gè)月（95%CI: 13.3-38.3），兩者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.811，圖3B）。

3 討論

本研究通過(guò)回顧性分析138例EGFR突變陽(yáng)性合并腦轉(zhuǎn)移的NSCLC的相關(guān)臨床數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)該群患者接受一代EGFR-TKIs的療效良好。此外，病理組織類型是患者接受EGFR-TKIs后PFS的影響因素及獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。而腫瘤分化程度是患者接受EGFR-TKIs后總生存時(shí)間的影響因素及獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。而19del合并腦轉(zhuǎn)移和21L858R突變合并腦轉(zhuǎn)移兩亞組的患者在接受一線EGFR-TKI治療時(shí)，雖有趨勢(shì)表明19del的生存好于21L858R，但PFS及OS在兩組間均未表現(xiàn)出統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

本研究入組女性患者居多，同時(shí)患者肺部原發(fā)病灶的病理組織學(xué)類型以腺癌居多，可能原因?yàn)榉蜗侔┰谂灾邪l(fā)病率較高，女性患者EGFR突變率高，且腺癌血道轉(zhuǎn)移多見(jiàn)且發(fā)生較早，故腦轉(zhuǎn)移患者的病理類型以腺癌為主。本研究中入組的患者年齡以60歲以下為主。目前許多研究都發(fā)現(xiàn)了類似趨勢(shì)。Bajard等[13]發(fā)現(xiàn)年齡≤62歲是發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素（HR: 2.5, 95%CI: 1.33-4.76;P=0.004）。Ceresoli等[14]認(rèn)為年齡＜60歲發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的概率更高（HR: 1.26, 95%CI: 1.03-1.53; P=0.03）。就本研究數(shù)據(jù)而言，一方面，隨著我國(guó)肺癌發(fā)病率逐年上升，青年肺腺癌人數(shù)在總體肺腺癌中所占比例也呈明顯上升的趨勢(shì)。同時(shí)與一些生物學(xué)因素有關(guān)也有關(guān)系，例如年齡更小的患者，體內(nèi)Ki-67水平更高，促進(jìn)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）的表達(dá)有關(guān)[15,16]。因此，對(duì)于年齡更小的患者更容易發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的原因有待進(jìn)一步的研究。

圖3 19del和21L858R患者的生存比較。A：19del和21L858R患者的無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間比較。存在19del和21L858R患者的中位PFS分別是11.2個(gè)月（95%CI:9.8-12.6）和8.9個(gè)月（95%CI: 7.2-10.7），兩者間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.546）。B：19del和21L858R患者的總生存時(shí)間比較。存在19del和21L858R患者的中位OS分別是29.1個(gè)月（95%CI: 23.6-36.7）和26.1個(gè)月（95%CI: 13.3-38.3），兩者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.811）。Fig 3 Comparisons of progression-free and overall survival between patients harboring EGFR 19del and 21L858R. A: Comparison of progressionfree survival between patients harboring EGFR 19del and 21L858R. The median progression-free survival for patients harboring EGFR 19del and 21L858R were 11.2 months (95%CI: 9.8-12.6) and 8.9 months (95%CI: 7.2-10.7), respectively. No statistical significance was observed between the two groups (P=0.546). B: Comparison of overall survival between patients harboring EGFR 19del and 21L858R. The median overall survival for patients harboring EGFR 19del and 21L858R were 29.1 months (95%CI: 23.6-36.7) and 26.1 months (95%CI: 13.3-38.3), respectively. No statistical significance was observed between the two groups (P=0.811).

表4 總生存時(shí)間的Kaplan-Meier法單因素生存分析Tab 4 Univariate survival analysis by Kaplan-Meier method for OS

表5 總生存時(shí)間的Cox多因素生存分析Tab 5 Cox multivariate survival analysis for OS

表6 119例存在19del或21L858R患者的臨床病理特征Tab 6 Clinicopathologic characteristics of the patients harboring 19del or 21L858R (n=119)

本研究結(jié)果顯示，對(duì)于EGFR突變陽(yáng)性合并腦轉(zhuǎn)移的患者，接受一線EGFR-TKIs治療時(shí)，組織病理學(xué)類型是無(wú)進(jìn)展生存期的獨(dú)立影響因素。其中腺癌患者的PFS要長(zhǎng)于其他病理學(xué)亞型的患者。相關(guān)研究[17]提示，對(duì)于亞裔肺癌患者，接受吉非替尼作為二線及三線治療時(shí)，腺癌患者的PFS較鱗癌患者明顯延長(zhǎng)。一個(gè)基于PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)開(kāi)展的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，對(duì)于EGFR突變的進(jìn)展期非腺癌NSCLC患者接受吉非替尼治療時(shí)，患者的有效率（response rate, RR）、疾病控制率（disease control rate,DCR）、mPFS比EGFR突變的腺癌患者要差，且其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[18]。以上相關(guān)研究結(jié)果均證實(shí)，EGFRTKIs對(duì)于EGFR突變陽(yáng)性的腺癌患者的療效要好于非腺癌NSCLC，與本研究的結(jié)果一致。該差異可能與非腺癌患者EGFR-TKIs耐藥發(fā)生率較高有關(guān)。EGFR-TKIs的耐藥機(jī)制復(fù)雜，其中磷脂酰肌醇3-激酶/絲氨酸蘇氨酸蛋白激酶/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路（PI3K/AKT/mTOR）的活化是EGFR-TKIs耐藥的常見(jiàn)原因之一[19]。研究PIK3CA基因突變與臨床資料的相關(guān)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析中發(fā)現(xiàn)，PIK3CA基因與病理類型顯著正相關(guān)（P＜0.01），即鱗癌患者的PIK3CA基因突變率比腺癌高，更易發(fā)生耐藥[20-22]。

本研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤分化程度是EGFR突變合并腦轉(zhuǎn)移患者接受EGFR-TKIs后OS的獨(dú)立影響因素。首先，眾所周知，高分化腫瘤的惡性程度相對(duì)較低，其預(yù)后一般相對(duì)較好。其次，肺癌的發(fā)生發(fā)展受多基因調(diào)控，從原位增殖性病變到侵襲、轉(zhuǎn)移等一系列復(fù)雜的過(guò)程與抑癌基因P53突變（MtP53）、VEGF密切相關(guān)。有研究提示MtP53與腫瘤分化程度有關(guān)（P＜0.05）。MtP53陽(yáng)性表達(dá)率在中低分化晚期NSCLC組織中明顯升高，而且MtP53表達(dá)越高，患者生存率越低。提示MtP53在NSCLC發(fā)生和發(fā)展的過(guò)程中起重要調(diào)控作用[23]。此外，VEGF是一組生長(zhǎng)因子，主要由腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生，與腫瘤血管形成、侵襲、轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。研究[23]表明，VEGF的表達(dá)與腫瘤分化程有關(guān)（P＜0.05），分化程度越低，表達(dá)越強(qiáng)。而VEGF表達(dá)越高，生存時(shí)間越短。以上證據(jù)及本研究結(jié)果均表明，分化程度低的EGFR突變的NSCLC合并腦轉(zhuǎn)移患者，接受一代EGFR治療時(shí)，預(yù)后可能更差。

IPASS研究[24]奠定了EGFR-TKIs在晚期NSCLC患者中一線治療的地位。目前指南也推薦將EGFR-TKI作為EGFR突變的NSCLC患者一線治療手段，因?yàn)槠銻R、PFS、患者的生活質(zhì)量均較一線使用細(xì)胞毒化療藥物的患者有明顯改善[25,26]。但也有研究[27]發(fā)現(xiàn)了不一樣的結(jié)果，西班牙肺癌組織發(fā)現(xiàn)對(duì)于EGFR突變陽(yáng)性的肺癌患者接受EGFR-TKIs治療時(shí)，治療時(shí)機(jī)對(duì)療效沒(méi)有影響。Koo等[28]在突變陽(yáng)性的亞裔人群中也發(fā)現(xiàn)了EGFR-TKI治療時(shí)機(jī)不是生存時(shí)間的獨(dú)立影響因子。目前對(duì)NSCLC合并腦轉(zhuǎn)移患者接受EGFR-TKIs治療時(shí)機(jī)比較的研究不多，本研究發(fā)現(xiàn)EGFR突變陽(yáng)性合并腦轉(zhuǎn)移的患者，接受一代EGFR-TKIs治療時(shí)，PFS是非一線治療好于一線治療，而OS是一線治療好于非一線治療。我們認(rèn)為，導(dǎo)致這一結(jié)果的原因可能是分析PFS影響因素時(shí)存在混雜因素，也可能是目標(biāo)人群不一樣導(dǎo)致，故具體還有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

盡管EGFR突變陽(yáng)性的患者接受EGFR-TKIs治療療效較好，但目前的一些研究發(fā)現(xiàn)，不同EGFR突變位點(diǎn)的患者接受EGFR-TKIs治療時(shí)的效果是有差異的[29-31]。一些臨床研究發(fā)現(xiàn)，相較于存在21L858R的患者，存在19del的患者PFS和OS更長(zhǎng)[27,32,33]。然而，一項(xiàng)日本III期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)不同EGFR突變狀態(tài)的患者PFS之間并無(wú)明顯差異[34]。本研究對(duì)于存在19del和21L858R突變患者的亞組分析發(fā)現(xiàn)，存在19del和21L858R患者在接受一代EGFRTKI治療時(shí)，其中位PFS和中位OS間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.811），但僅從生存曲線來(lái)看，有趨勢(shì)表明19del好于21L858R。除考慮到研究不足和混雜因素外，還應(yīng)注意到本研究全部患者均有腦轉(zhuǎn)移，與以往研究的入組對(duì)象有差異。因此，腦轉(zhuǎn)移患者中存在19del和21L858R的療效及生存是否有差異，還有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

采用常規(guī)化療及放療治療腦轉(zhuǎn)移病灶副作用較大且療效欠佳，靶向治療的應(yīng)用給晚期肺癌患者帶來(lái)了新的選擇。本研究初步分析了EGFR突變合并腦轉(zhuǎn)移患者接受一代EGFR-TKIs后的生存情況及生存影響因素。發(fā)現(xiàn)病理組織類型及原發(fā)腫瘤的分化程度為突變陽(yáng)性合并腦轉(zhuǎn)移患者接受EGFR-TKIs治療時(shí)預(yù)后的影響因素。但本研究仍然存在一些不足之處，首先，由于腦轉(zhuǎn)移灶組織獲取困難，故無(wú)法驗(yàn)證其與肺部病灶EGFR基因突變狀況是否一致。其次，本研究是回顧性研究，資料的收集存在一定局限性，對(duì)于確診腦轉(zhuǎn)移的患者癥狀有無(wú)、腦轉(zhuǎn)移病灶具體數(shù)目、體積和大小無(wú)法完全明確，故可能對(duì)于研究結(jié)果存在一定影響，同時(shí)不可避免的摻雜了一些沒(méi)有考慮到的因素，引起一定的偏倚。還需要今后開(kāi)展大樣本量的前瞻性隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)加以證實(shí)。