唐翠萍 秦思 伍萬春 吳陽 張濤

原發(fā)性肺癌是全世界范圍內(nèi)最常見的惡性腫瘤[1]，我國是肺癌的高發(fā)國家，每年患病率約為130.2（1/10萬）[2]，其中非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）約占75%-80%[3]。手術為治療NSCLC的主要手段，然而大部分患者在就診時就已是局部晚期或已發(fā)生轉(zhuǎn)移，單純手術很難達根治性切除，整體療效及預后較差。

近年來，隨著腫瘤綜合治療研究的進展，新輔助化療的概念被提出，大量針對IIIa期NSCLC新輔助化療相關臨床研究涌現(xiàn)，在多項前瞻性隨機對照研究中，含鉑類的雙藥聯(lián)合新輔助化療方案在NSCLC患者中顯示出良好的應用前景，可提高包括III期在內(nèi)的NSCLC患者5年生存率約5%[4]，但目前對于新輔助化療應用于可手術切除的IIIa期NSCLC患者的確切療效尚存爭議，且其有效性及安全性有待進一步驗證。本研究旨在通過對比IIIa期NSCLC患者新輔助化療后腫瘤-淋巴結-轉(zhuǎn)移（tumor-nodemetastasis, TNM）分期變化，以及與單純手術組相比其R0切除率、手術并發(fā)癥、局部復發(fā)及遠處轉(zhuǎn)移等相關因素差異性，并對比兩組患者3年無病生存期（disease-free survival, DFS），探討新輔助化療在可手術切除IIIa期NSCLC中的術后并發(fā)癥及近期療效，為臨床上IIIa期NSCLC患者的治療方案選擇提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1 納入標準與排除標準 納入標準：①經(jīng)纖維支氣管鏡、經(jīng)皮穿刺肺組織活檢、縱隔淋巴結活檢或超聲內(nèi)鏡（endosonographic procedures, EBUS/BUS）[5]等證實為NSCLC初治患者；②治療前經(jīng)胸部增強計算機斷層掃描（computed tomography, CT）或正電子發(fā)射型計算機斷層顯像（positron emission computed tomography, PET）-CT、頭顱磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）、全身骨掃描、腹部CT檢查除外腦、骨、肝等轉(zhuǎn)移，并證實腫瘤臨床分期為IIIa期（T1-2N2M0、T3N1-2M0、T4N0-1M0）；③術后均應行4周期輔助化療；④既往無惡性腫瘤病史。排除標準：①無明確組織學或細胞學診斷；②接受過化療或其他相關抗腫瘤治療；③有嚴重心臟、肝臟或腎臟疾病，不能耐受手術或預期生存時間不長者；④術后未完成化療或于外院行化療；⑤新輔助化療期間因副反應終止原方案者；⑥隨訪期間失訪或非疾病相關死亡者。

1.1.2 研究對象 根據(jù)納入及排除標準，共收集重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院2011年1月-2013年10月收治的明確診斷為IIIa期NSCLC 370例患者完整資料，根據(jù)術前是否接受新輔助化療分為兩組，其中A組為新輔助化療+手術組共97例，B組為直接手術組共273例。A組97例患者中，男性75例（77.32%），女性22例（22.68%），中位年齡57.3（36-73）歲；B組273例患者中，男性207例（75.82%），女性66例（24.18%），中位年齡57.7（20-78）歲。一般資料見表1。兩組患者在年齡組成、性別、腫瘤病理類型、腫瘤分期等方面比較差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

1.2 方法

1.2.1 新輔助化療方案 根據(jù)美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）指南，A組患者術前選擇紫杉醇、吉西他濱、培美曲塞或多西他賽聯(lián)合鉑類的化療方案[6]，根據(jù)患者一般情況，選擇2個-3個周期療程。

1.2.2 手術治療 A組患者化療結束后4周-5周行手術，B組患者入院后直接手術，術前完善心電圖、胸部+腹部增強CT、頭顱MRI、全身骨掃描、血常規(guī)、生化常規(guī)、凝血功能、腫瘤標志物等輔助檢查，全面評估患者一般情況及腫瘤負荷，排除手術禁忌后選擇恰當?shù)氖中g方式，主要包括楔形切除、肺葉切除、袖式肺葉切除、全肺切除等方式。

1.2.3 術后輔助治療 根據(jù)患者一般情況，所有患者均于術后14天-28天起予以輔助化療，根據(jù)NCCN指南建議，術后一般選用GP（Gemcitabine+platinum）、TP（paclitaxe+platinum）、PP（pemetrexed+platinum）、DP（docetaxel+platinum）等化療方案行4個周期輔助化療，對N2及手術切緣陽性患者同時輔以術后放療。

表1 兩組患者一般臨床資料[n (%)]Tab 1 Clinical characteristics of patients in two groups [n (%)]

1.3 新輔助化療療效判斷 根據(jù)影像學檢查結果，按照國際肺癌協(xié)會（International Association for the Study of Lung Cancer, IASLC）2009年頒發(fā)的UICC第7版肺癌TNM分期標準，IIIa期包括：T1-2N2M0、T3N1-2M0、T4N0-1M0，比較A組患者新輔助化療前后腫瘤分期變化，對比A組和B組患者腫瘤達R0切除比例、手術時間、手術并發(fā)癥（術中出血，術后肺部感染、胸腔積液、胸腔積氣等）、術后平均住院日及3年DFS（局部復發(fā)和遠處轉(zhuǎn)移）等指標是否有差異。

1.4 隨訪 第1年按照每3個月隨訪1次，之后每6個月隨訪1次，2年后每年復查1次，直至術后3年，復查內(nèi)容包括胸部+腹部增強CT、頭顱MRI、全身骨掃描等指標。DFS時間計算從手術日期開始。隨訪方式采用電話隨訪。

1.5 統(tǒng)計學分析 應用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計學分析，組間計量數(shù)據(jù)比較采用t檢驗，計數(shù)資料的比較采用χ2檢驗，采用Kaplan-Meier方法進行無病生存期分析，Log-rank檢驗進行差異性分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 新輔助化療前后腫瘤分期的比較 A組患者新輔助化療方案選擇：GP方案43.30%（42/97），DP方案27.83%（27/97），TP方案22.68%（22/97），PP方案6.19%（6/97）。新輔助化療完成后行胸部+腹部增強CT、頭顱MRI、全身骨掃描等全面檢查，其結果提示所有患者均可行手術切除，術后病理分期與新輔助化療前比較：T分期中，共52例（53.60%）分期下降，其中T3降為T2/T1者共34例（35.05%），T2降為T1者18例（18.56%）；N分期中，共63例（64.95%）分期下降，其中N2降為N1/N0共53 例（54.64%），N1降為N0者10例（10.31%）。結果見表2。新輔助化療后總降期率達65.98%（64/97）。

2.2 兩組患者手術情況比較 所有患者均行手術治療，手術情況見表2，其中A組單側(cè)全肺切除4例（4.12%），R0切除率96.91%（94/97）；B組患者共30例（10.99%）行單側(cè)全肺切除，R0切除率90.48%（247/273）。新輔助化療降低了全肺切除的比例，提高了R0切除率，而兩組患者手術時間、術中出血量、術后平均住院日相比，均無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。見表2、表3。

2.3 術后并發(fā)癥 兩組患者術后主要并發(fā)癥發(fā)生率（術后感染、胸腔積液、胸腔積氣等）等方面差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），總并發(fā)癥發(fā)生率分別為76.29%（74/97）和72.52%（198/273），無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。結果見表4。

表2 兩組患者手術情況及術后病理情況比較[n (%)]Tab 2 The comparation of surgical and postoperative pathological staging in two groups [n (%)]

2.4 術后輔助放化療 兩組患者術后輔助放化療情況見表5，A組患者術后放療患者共35例，輔助化療方案選擇：TP方案25.77%（25/97），GP方案39.18%（38/97），DP方案29.90%（29/97），PP方案5.15%（5/97）；B組患者術后放療共242例，輔助化療方案選擇：TP方案31.13%（85/273），GP方案36.26%（99/273），DP方案28.21%（77/273），PP方案4.40%（12/273）。

2.5 隨訪 患者術后定期復查，包括病史、體檢、腫瘤標志物、影像學檢查（胸部增強CT、腹部彩超、頭顱增強MRI及全身骨掃描）等[7]，所有病例隨訪時間為2個月-36個月，截止時間2016年10月，中位隨訪時間12.7個月，A組3年內(nèi)復發(fā)轉(zhuǎn)移（包括局部復發(fā)、全身遠地轉(zhuǎn)移、復發(fā)轉(zhuǎn)移均有者）率63.92%（62/97），3年中位DFS 19.46個月；B組3年內(nèi)復發(fā)轉(zhuǎn)移率94.87%（259/273），3年中位DFS 11.34個月；B組3年復發(fā)轉(zhuǎn)移率顯著高于A組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。兩組患者無DFS結果見圖1，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.001）。新輔助化療在控制復發(fā)轉(zhuǎn)移率及延長患者DFS方面體現(xiàn)出一定的優(yōu)勢。

3 討論

NSCLC是一種全身性疾病，既有局部病灶，又有全身多處微轉(zhuǎn)移，對于可手術切除患者，術后輔助化療或術前新輔助化療用于提高NSCLC患者無進展生存期（progression-free survival, PFS）和總生存期（overall survival, OS）[3]。2016年NCCN指南最新建議：IIIa期患者術后應常規(guī)行化療或聯(lián)合放療。然而對于術前新輔助化療能否使IIIa期NSCLC患者獲益，目前尚未定論[8]。

表3 兩組患者手術情況比較（Mean±SD）Tab 3 The general situation of operation in two groups (Mean±SD)

表4 兩組患者術后主要并發(fā)癥比較[n (%)]Tab 4 The main postoperative complications of the patients in two groups [n (%)]

表5 兩組患者術后輔助放化療情況[n (%)]Tab 5 The adjuvant radiotherapy and chemotherapy in two groups [n (%)]

圖1 兩組NSCLC患者的無病生存曲線Fig 1 Disease-free survival curve of the NSCLC patients in two groups

新輔助化療是指在手術前進行的化療，可通過控制及縮小原發(fā)病灶、消除微小轉(zhuǎn)移灶等方式減少腫瘤負荷及降低術后復發(fā)率，并一定程度提高腫瘤患者遠期生存率，較直接手術能使腫瘤患者獲益。2013年Horita[9]的meta分析納入了7項臨床研究共1,447例患者，其結果提示：對于可手術切除的IIIa期NSCLC患者，術前新輔助化療較術后輔助化療在遠期生存方面稍顯優(yōu)勢，相對風險比更低（0.77 vs 0.83）。盡管許多醫(yī)生已將新輔助化療運用于IIIa期NSCLC的治療中，然而隨著研究的不斷深入，質(zhì)疑之聲不斷出現(xiàn)，一些學者認為，新輔助化療可能致部分患者因原發(fā)耐藥喪失根治性手術機會，或增加早期術后復發(fā)率。Berghmans[10]對1993年-2003年發(fā)表的6個III期前瞻性臨床研究進行meta分析后認為，對于IIIa期NSCLC患者，新輔助化療顯示出有益于生存的趨勢，但其結果無統(tǒng)計學差異。Nakamura[11]分析了376例IIIa期患者的資料，認為盡管新輔助化療對于IIIa期NSCLC患者顯示出有益于1年、3年、5年OS的趨勢，但其與直接手術者相比差異無統(tǒng)計學意義（P=0.052、0.108和0.212）。然而，本研究結果顯示，新輔助化療能明顯提高患者3年DFS（19.46個月 vs 11.34個月，P＜0.001），這與前面meta分析結果不一致，可能與meta分析中納入的臨床研究時間跨度太大，所使用化療方案與現(xiàn)在指南推薦方案療效存在差異，以及既往研究中臨床分期評估手段的局限性等有關，故各臨床研究結果雖提示新輔助化療對可手術切除的IIIa期NSCLC患者與直接手術相比有優(yōu)勢，但經(jīng)meta分析卻無統(tǒng)計學差異。

本研究回顧性分析了本院370例臨床分期為IIIa期患者，根據(jù)術前是否接受過新輔助化療分為兩組，通過對隨訪資料的回顧性分析，結果提示：新輔助化療可以使敏感的腫瘤組織明顯縮小，腫瘤總病理降期率達65.98%（64/97）；與直接手術相比，新輔助化療能降低全肺切除率（4.12% vs 10.99%, P＜0.05），最大程度保留正常組織，提高患者術后生活質(zhì)量。新輔助化療組與直接手術組相比，腫瘤R0切除率明顯提高，差異有統(tǒng)計學意義（96.91% vs 90.48%, P＜0.05）。新輔助化療可降低腫瘤浸潤深度及腫瘤細胞活性、侵襲性，即使術中脫落或外周血循環(huán)中殘存腫瘤細胞術后也難以生長、繁殖，從而降低了腫瘤術后局部復發(fā)和遠處轉(zhuǎn)移發(fā)生率。相關研究表明，新輔助治療后病理性降期能明顯改善患者的預后[12,13]。本研究結果顯示，新輔助化療組總復發(fā)轉(zhuǎn)移率（63.92% vs 94.87%, P＜0.05）及DFS（19.46個月 vs 11.34個月，P＜0.001）均明顯優(yōu)于直接手術組。然而Toyokawa等[14]進行的一項III期臨床試驗卻指出，病理反應及縱隔降期并未給患者帶來更好的生存獲益，可能與該試驗中完整切除率較低而全肺切除率較高有關。一些研究者提出，針對可切除的IIIa期患者，新輔助化療可能因患者對化療不敏感導致病情進展而錯過最佳手術時機。本研究中，新輔助化療后患者手術完成率為100%，術后并發(fā)癥A組稍高于B組，但并無統(tǒng)計學差異（76.29% vs 72.52%, P＞0.05），證實了術前新輔助化療的可行性。

IIIa期NSCLC具有異質(zhì)性，縱隔淋巴及受累情況、淋巴及大小、有無融合均與患者預后密切相關[15]，單純外科手術對于局部晚期IIIa期NSCLC患者療效差。本研究結果表明：新輔助化療能有效降低腫瘤分期，提高腫瘤切除率，降低術后局部復發(fā)率及遠處轉(zhuǎn)移率，提高患者DFS，并不明顯增加術后并發(fā)癥的發(fā)生率。提示新輔助化療結合手術治療可使部分IIIa期NSCLC患者受益，這與先前的一些研究結論相符合[16,17]，可推薦用于部分IIIa期NSCLC可手術切除患者。但本研究為單中心回顧性分析，存在一定局限性及選擇偏倚，更多結論需大量前瞻性研究分析。