竇學軍 王志遠 王亮 路偉強 馬云雷 許紹發(fā)

肺癌是目前世界最常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率和死亡率逐年上升，在發(fā)達國家居癌癥死因的首位[1,2]，肺癌已成為我國惡性腫瘤中致死的首要疾病。小細胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC）是肺癌的一種特殊類型，占肺癌總數(shù)的15%-20%，起源于支氣管粘膜上皮和粘液腺內的嗜銀細胞，主要特征為腫瘤分化程度低、惡性程度高、倍增時間短等[3,4]。因此，SCLC進展快、容易較早發(fā)生淋巴結及全身轉移，初始治療對化療、放療較敏感，緩解率較高，但治療后容易發(fā)生耐藥，且很容易復發(fā)，一旦復發(fā)或轉移尚沒有特別有效的治療方法[5,6]。20世紀60、70年代以前曾經(jīng)以手術治療為主[7-9]，在有關外科治療SCLC的早期報道中，英國醫(yī)學研究協(xié)會開展的外科治療和放療的前瞻性隨機分組對照研究是最重要的報道之一，其得出的結論是根治性放療優(yōu)于化療[10-12]，結果手術被放棄，從那時起放療成為SCLC的常規(guī)治療，后來許多藥物試驗用于治療SCLC，并表現(xiàn)出比較滿意的緩解率[13-15]，使得后來化療或化療+放療聯(lián)合模式成為治療SCLC的常規(guī)模式。然而大部分患者在治療后短期內復發(fā)，Lichter等報道化療+放療治療SCLC后，仍有28%-47%病例原發(fā)部位復發(fā)[16-18]，如何有效控制腫瘤局部復發(fā)成為了一個重要的問題，使得學者們逐漸又認識到外科手術在治療期SCLC中所發(fā)揮的重要作用。目前國內外專家及學者們對于外科手術在I期-II期的SCLC治療中已基本達成共識，但是對于外科手術在III期SCLC治療中的利弊，目前仍存在較大差異[19-22]。本文通過回顧我院胸外科治療SCLC的經(jīng)驗及結合近年來文獻對IIIa期SCLC外科治療地位的重新評價進行系統(tǒng)闡述，以便進一步了解SCLC外科治療的臨床研究進展。

1 材料與方法

1.1 實驗對象 通過回顧性分析1995年1月-2010年12月首都醫(yī)科大學附屬北京胸科醫(yī)院收治手術治療的78例IIIa期SCLC患者的臨床資料。所有病例均經(jīng)術后病理證實為SCLC。病理分期［依據(jù)2007年國際抗癌聯(lián)盟（Union for International Cancer Control, UICC）腫瘤-淋巴結-轉移（tumor-node-metastasis, TNM）分期標準］。其中男性65例，女性13例，年齡27歲-75歲，平均51.8歲。

1.2 檢查 入院后常規(guī)行心功能、肝功能、肺功能等檢查評估手術風險。留取痰液查癌細胞及支氣管鏡檢查。行胸部增強計算機斷層掃描（computed tomography, CT）、頭顱磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）、腹部超聲、頸部淋巴結超聲及全身骨掃描等檢查，排除其他部位轉移。

1.3 手術治療

1.3.1 手術時機選擇 如術前明確為SCLC患者行化療2周期后復查胸部CT，如顯示腫塊影及縱隔淋巴結明顯縮小，肺復張、呼吸道癥狀顯著改善。白細胞、血小板、肝腎功能正常后即可行手術治療。

1.3.2 手術方式 原則上是行腫瘤的根治手術，完整切除腫瘤、最大限度保護健康肺組織。手術方式包括全肺切除48例，肺葉切除30例，其中支氣管或（和）肺動脈袖式切除重建8例，所有患者均行系統(tǒng)淋巴結清掃術。

1.4 術前、術后輔助治療方式

1.4.1 新輔助化療 術前明確為SCLC行術前化療+術后化療+放療。

1.4.2 化療方案 VP-16+順鉑（或卡鉑）為主，化療4個-6周期。

1.4.3 放療照射靶區(qū) 肺門殘端及縱隔，雙側鎖骨上淋巴結，腦部放療等。

1.5 隨訪 所有病例資料均采用信件、電話隨訪5年。隨訪率91%。

1.6 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 19.0進行統(tǒng)計學分析。處理生存率及預后單因素分析采用Kaplan-Meier法，生存率差異采用Log-rank法檢驗，Cox回歸行多因素預后分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 患者預后生存 本組患者中，圍手術期死亡2例（術后1個月內死于肺感染和左心衰竭），患者的隨訪時間為60個月，至隨訪截止78例患者全部死亡，中位生存期為13.93個月，l年、3年、5年生存率分別為66.7%、29.4%、2.5%（圖1A）。

2.2 術前化療與術后化療生存對比 輔助化療+放療：術前化療+手術+化療+（或）放療47例，中位生存期為14.25個月；手術+化療+（或）放療31例，中位生存期為13.83個月；兩者生存期無明顯統(tǒng)計學差異（圖1B）。

2.3 肺葉切除與全肺切除生存對比 全肺切除48例，中位生存期為13.3個月； 肺葉切除30例，中位生存期為15.2個月。兩者生存期無明顯統(tǒng)計學差異（圖1C）。

2.4 淋巴結微轉移與廣泛性轉移生存對比 單站單個（微轉移）淋巴結轉移28例中位生存期為17.1個月，l年、3年、5年生存率分別為87.6%、39.3%、10.7%；多站多個淋巴結轉移（廣泛轉移）50例，中位生存期為11.9個月，l年、3年、5年生存率分別為54%、11.2%、0；在生存時間上微轉移組要明顯長于廣泛轉移組（P＜0.01）（圖1D）。

3 討論

肺癌是當今最常見的惡性腫瘤之一，目前對于肺癌的治療方法還是傳統(tǒng)的手術、化療和放療，但是5年生存率仍較低，其中大部分患者一經(jīng)確診已是中晚期，失去了最佳治療機會[22-24]。特別是SCLC，由于其病變的特殊性，預后更差。外科治療經(jīng)歷了爭議、矛盾和反復的過程[25-28]。對于SCLC的手術治療特別對于IIb期-IIIa期SCLC的患者目前存在很大爭議。隨著近幾年來多學科的合作及綜合治療模式的逐漸成熟，外科參與治療的SCLC患者生存率得到了明顯提高，國內張湘茹、廖美林等[8,9]報道化療輔助手術治療局限期SCLC的5年生存率為36%和36.8%，王云杰等[10]報道采用術前新輔助化療，后手術，術后再化療加或不加放療的綜合治療方法，5年生存率高達46.5%。但對于IIIa期SCLC外科的干預是否使SCLC受益，目前國內外文獻報道較少，本組實驗表明部分IIIa期SCLC患者外科手術干預而受益。

手術時機的選擇與術前化療周期相關，與預后生存時間無關。在II期和III期的患者中，化療聯(lián)合放療是標準的治療方式，但也有研究[29-31]表明，手術聯(lián)合輔助化療同樣可以提高生存率及改善預后。有人主張術前化療至少3個-4個周期。我們認為過多的化療會引起骨髓嚴重的抑制，白細胞和血小板的降低，造成凝血機制破壞，肝腎功能不全等并發(fā)癥。而且糾正這些并發(fā)癥需要花費較長時間，致使化療中斷，手術延遲甚至失去手術機會。另外胸部影像學上陰影的消失并不代表肺組織內無癌細胞[32-34]。本組資料顯示新輔助化療與生存時間無明顯關系。

手術方式的選擇與預后生存時間無關。我們選擇手術方式的原則是盡可能地進行根治性切除，周圍型病變行肺葉切除+縱膈淋巴結清掃，中心型病變則根據(jù)病變范圍，選擇全肺切除者或行袖式切除以保證術后良好的肺功能。本組資料顯示術式與術后并發(fā)癥、切緣癌殘留以及肺功能相關，生存時間無明顯關系。

單站單個（微轉移）淋巴結轉移生存時間明顯長于多站多個淋巴結轉移（廣泛轉移）。本組單因素和多因素分析顯示N2轉移組數(shù)是影響預后的重要因素，單組N2轉移的1年、3年、5年生存率分別為87.6%、39.3%、10.7%。兩組以上N2轉移的1、3、5年生存率分別為54%、11.2%、0（P＜0.01）。N2淋巴結轉移個數(shù)與生存率有關（P＜0.01），本組資料顯示對于淋巴結廣泛轉移的SCLC患者預后較差，手術干預對于這部分患者受益較小。

圖1 生存曲線。A：患者預后生存曲線；B：術前化療與術后化療對比生存曲線；C：肺葉切除與全肺切除對比生存曲線；D：淋巴結微轉移與廣泛性轉移對比生存曲線。Fig 1 Survival curves. A: Survival curve of patients; B: Comparison of survival curves between preoperative chemotherapy and postoperative chemotherapy; C: Comparison of survival curves between lobectomy and pneumonectomy; D: Comparison of survival curves between micrometastases and extensive metastases of lymph node.

與非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）相比，長期以來人們大多認為外科手術治療SCLC效果較差，而放化療效果較好。但國內外許多研究表明手術治療結合化療+放療對于SCLC仍能達到比較好的效果。但是IIb期-IIIa期患者是否適合手術仍存在較大的爭議。由于新輔助化療的毒副作用，術前應該進行化療的次數(shù)療程，是否應根據(jù)不同的化療藥物制定不同周期的術前化療療程，這方面的研究很少[35]。由于對SCLC來說，化療是主要的治療方法。手術治療主要目的是切除原發(fā)灶，防止復發(fā)，減輕瘤負荷，那么楔形手術是否更有利于患者，而不是目前依照NSCLC的手術方式行肺葉切除+縱隔淋巴結清掃，目前涉及此方面的研究較少[36]?？傊饪剖中g作為SCLC多學科綜合治療的一部分，其作用越來越明顯，根據(jù)患者的機體狀況、腫瘤的臨床分期以及對各種治療的耐受程度具體選擇，如何采取以外科手術為主的綜合治療，患者從各種治療中最大程度的獲益，才是我們需要進一步研究的問題[37-39]。