施寒艷，徐曉蓉

·短篇論著·

α-干擾素聯(lián)合恩替卡韋治療慢性乙型肝炎患者療效研究

施寒艷，徐曉蓉

目的 觀察α-干擾素聯(lián)合恩替卡韋治療對慢性乙型肝炎（CHB）患者的療效。方法 100例CHB患者被隨機分為試驗組和對照組，各50例。給予試驗組恩替卡韋聯(lián)合聚乙二醇干擾素α-2a治療，對照組患者僅接受聚乙二醇干擾素α-2a治療。治療12 m，隨訪6 m。結(jié)果 試驗組治療后6 m、12 m和隨訪6 m時，血清ALT復(fù)常率分別為66.0%、72.0%和72.0%，顯著高于對照組的38.0%、46.0%和48.0%（P＜0.05）；血清HBV DNA陰轉(zhuǎn)率分別為54.0%、72.0%和70.0%，顯著高于對照組的34.0%、50.0%和52.0%（P＜0.05）。結(jié)論 恩替卡韋聯(lián)合聚乙二醇干擾素α-2a治療CHB患者近期效果好。

慢性乙型肝炎；α-干擾素；恩替卡韋；治療

Chronic hepatitis B；Interferon-α；Entecavir；Therapy

目前，臨床普遍采用α-干擾素和核苷（酸）類似物治療慢性乙型肝炎（CHB）[1，2]，但效果仍不理想[3]。近年來，許多學(xué)者開始研究藥物聯(lián)合治療CHB的可能性[4]。我們應(yīng)用恩替卡韋聯(lián)合聚乙二醇干擾素α-2a治療CHB患者，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2015年1月～2015年6月同濟大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院診治的CHB患者100例，男性56例，女性44例；年齡18～50歲，平均年齡（30.65±9.83）歲。符合2010年發(fā)布的《慢性乙型肝炎防治指南》的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。納入患者半年內(nèi)未接受過α-干擾素或核苷（酸）類似物抗病毒治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并戊型肝炎病毒（HEV）、丁型肝炎病毒（HDV）、丙型肝炎病毒（HCV）、甲型肝炎病毒（HAV）和人類免疫缺陷病毒（HIV）重疊感染者；②伴有嚴(yán)重心、腎功能不全患者；③有神經(jīng)系統(tǒng)疾病、精神疾病史以及近期服用精神類藥物者；③妊娠期或哺乳期女性患者。

1.2 治療方法 采用隨機數(shù)字表法將100例CHB患者隨機分為試驗組50例和對照組50例。給予對照組患者聚乙二醇干擾素α-2a（上海羅氏制藥有限公司）180μg皮下注射，1次/w；給予試驗組患者皮下注射聚乙二醇干擾素α-2a的同時，給予恩替卡韋（福建廣生堂藥業(yè)股份有限司）0.5 mg口服，1次/d。兩組患者均治療12 m，治療結(jié)束后隨訪6 m。

1.3 檢測 使用ABI ViiA TM7實時熒光定量PCR儀和

PCR法檢測血清HBV DNA（Life Technologies公司）；使用PUZS-300全自動生化分析儀檢測血清ALT（北京普朗新技術(shù)有限公司）。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 19.0軟件行統(tǒng)計分析。計量資料以（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料采用 x2檢驗，P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效情況 見表1。

表1 兩組血清ALT復(fù)常和HBV DNA陰轉(zhuǎn)率（%）比較

2.2 不良反應(yīng)和安全性情況 試驗組有1例患者出現(xiàn)皮疹，1例患者出現(xiàn)腹瀉，7例患者出現(xiàn)外周血白細胞減少，對照組有1例患者出現(xiàn)腹瀉，12例患者出現(xiàn)白細胞減少。經(jīng)對癥處理后，兩組患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)均得到緩解。在整個治療過程中，兩組患者均未出現(xiàn)甲狀腺功能異?；蛞钟舭Y等情況。

3 討論

CHB患者病程一般在半年以上或無明確感染時間而出現(xiàn)慢性肝炎癥狀[6，7]。CHB易轉(zhuǎn)化為肝硬化，少數(shù)患者則惡化成原發(fā)性肝癌[8，9]。目前，臨床尚未完全闡明CHB的發(fā)病機理，主要認為是由HBV侵入人體后造成肝細胞損傷，HBV本身或許并不致病[10-12]。

在HBV的自我復(fù)制過程中，釋放在肝細胞膜上的HBeAg和HBsAg會刺激人體免疫系統(tǒng)反應(yīng)，破壞肝細胞膜，從而導(dǎo)致肝細胞本身的損傷、肝組織炎癥、壞死[13-15]。目前，臨床上治療CHB以抗病毒治療為主，其治療藥物主要為干擾素和核苷酸類似物兩種[16]。

作為環(huán)戊酰鳥苷類似物的恩替卡韋是目前臨床應(yīng)用于治療CHB較為普遍的核苷酸類似物，能夠抑制HBV多聚酶的活性，適用于病毒復(fù)制活躍，血清ALT持續(xù)升高或肝臟組織學(xué)顯示有活動性病變的成人慢性乙型肝炎患者的治療。其作用機制主要是通過磷酸化轉(zhuǎn)化成具有活性的三磷酸鹽，與HBV多聚酶的底物三磷酸脫氧鳥嘌呤核苷競爭，從而使HBV無法增殖，達到治療的目的[17]。聚乙二醇干擾素α-2a是一種長效干擾素，由重組干擾素α-2a與聚乙二醇結(jié)合形成。其主要作用機制主要是通過結(jié)合肝細胞表面的特異性受體，激活肝細胞中的信號傳導(dǎo)途徑，通過信號傳導(dǎo)途徑激活基因轉(zhuǎn)錄，調(diào)節(jié)細胞內(nèi)的多種生物化學(xué)反應(yīng)，從而抑制細胞增殖、HBV自我復(fù)制，增強免疫細胞的殺傷作用[18]。

由于單用干擾素或者核苷酸類似物治療CHB患者的臨床效果不持久，目前有學(xué)者開展了干擾素與核苷酸類似物聯(lián)合用藥治療CHB患者的臨床研究，但研究結(jié)果也各不相同[19]。基于干擾素和核苷酸類似物改善機體肝功能的作用機制與藥理機制不相同，聯(lián)合用藥具有協(xié)同作用，增強抗病毒作用[20，21]。

本研究試驗組患者在經(jīng)過恩替卡韋聯(lián)合聚乙二醇干擾素α-2a治療后，在第6個月、12個月和隨訪6個月時血清ALT復(fù)常率分別為66%、72%、72%，HBV DNA陰轉(zhuǎn)率分別為54%、72%、70%。試驗組ALT復(fù)常率和HBV DNA陰轉(zhuǎn)率均顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），提示恩替卡韋聯(lián)合聚乙二醇干擾素α-2a治療CHB患者臨床效果較單用藥物治療方案好。

在治療過程中，出現(xiàn)的主要不良反應(yīng)為皮疹、腹瀉和白細胞減少。在整個治療過程中，兩組患者均未出現(xiàn)甲狀腺功能異?；蛞钟舭Y等情況。

[1] 康海燕，王琳，李鐵牛，等.聚乙二醇干擾素在老年e抗原陰性慢性乙型肝炎治療中的療效.中國老年學(xué)雜志，2016，6（1）:191-192.

[2] Teschke R，Danan G.Drug-induced liver injury:Is chronic liver disease a risk factor and a clinical issue.Expert Opin Drug Metab Toxicol，2016，45（3）:1-14.

[3] 靳麗，李明慧，張丹，等.慢性乙型肝炎治療前X區(qū)變異與聚乙二醇干擾素α-2a治療療效的關(guān)系研究.中華實驗和臨床病毒學(xué)雜志，2016，30（4）:389-392.

[4] 張夏華，吳廣通，米麗，等.慢性乙型肝炎治療中影響HBeAg轉(zhuǎn)陰和定量的有關(guān)因素分析.胃腸病學(xué)雜志，2013，18（11）:683-685.

[5]中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會和感染病學(xué)分會.慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）.實用肝臟病雜志，2011，14（2）：81-89.

[6]王靈臺.關(guān)于慢性乙型肝炎治療的幾點新認識.傳染病信息，2012，25（3）:132-134.

[7] 劉樹人，歐陽石，陳漢先，等.慢性乙型肝炎治療達標(biāo)停藥后復(fù)發(fā)與HBV-DNA載量關(guān)系.中華實用診斷與治療雜志，2013，27（7）:663-664，667.

[8] Liang LB，Zhu X，Yan LB，et al.Quantitative intrahepatic HBV cccDNA correlates with histological liver inflammation in chronic hepatitis B virus infection.Int Infect Dis，2016，52（7）:77-82.

[9] 官亮，鄧歡，龔輝，等.恩替卡韋聯(lián)合胸腺肽對HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者病毒動力學(xué)的影響.中國老年學(xué)雜志，2014，45（23）:6791-6792.

[10]Liu F，Duan X，Wan Z，et al.Lower number and decreased function of natural killer cells in hepatitis B virus related acute-on-chronic liver failure.Clin Res Hepatol Gastroenterol，2016，40（5）:605-613.

[11]藺詠梅，楊雪亮，葉峰，等.恩替卡韋對HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者的免疫調(diào)節(jié)作用.西安交通大學(xué)學(xué)報（醫(yī)學(xué)版），2014，35（5）:655-658，689.

[12]聶尚燕，宋歡歡，王敏，等.干擾素α2b聯(lián)合拉米夫定治療慢性乙型肝炎患者血清HBeAg陰轉(zhuǎn)和肝功能的變化.實用肝臟病雜志，2016，13（1）:86-87.

[13]Sun M，Tan G，Song J，et al.Profile of HBV polymerase gene mutations during entecavir treatment in patients with chronic hepatitis B. Clin Res Hepatol Gastroenterol，2016，40（5）:590-596.

[14]肖寒，馬陳斌，張利霞，等.恩替卡韋對慢性乙型肝炎患者血清中HBV DNA載量與TGF-β1的影響.南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2012，32（4）:589-592.

[15]倫秀英.血清HBeAg定量變化與慢性乙型肝炎治療應(yīng)答的相關(guān)性研究.中華實驗和臨床病毒學(xué)雜志，2012，26（4）:295-297.

[16]Karacaer Z，Cakir B，Erdem H，et al.Quality of life and related factors among chronic hepatitis B-infected patients:a multi-center study，Turkey.Health Qual Life Outcomes，2016，14（1）:153.

[17]馬宏，黃 祎諾，魏書堂，等.胸腺肽α1在慢性乙型肝炎治療中的研究進展. 醫(yī)學(xué)綜述，2016，22（10）:1895-1899.

[18]肖素芬，舒永水，張光榮，等.干擾素輔助治療對慢性乙型肝炎患者血清TH1/TH2及IL-12水平影響研究.中國生化藥物雜志，2015，34（11）:83-85.

[19]Ormeci A，Aydin Y，Sumnu A，et al.Predictors of treatment requirement in HBeAg-negative chronic hepatitis B patients with persistently normal alanine aminotransferase and high serum HBV DNA levels.Int Infect Dis，2016，52（6）:68-73.

[20]溫?zé)ㄟB，楊海紅，曾文鋌，等.恩替卡韋對不同性別慢性乙型肝炎患者的療效比較. 廣東醫(yī)學(xué)，2015，26（3）:457-459.

[21]李媚，唐保東，楊琛，等.α-干擾素聯(lián)合恩替卡韋治療慢性乙型肝炎患者療效 Meta分析.實用肝臟病雜志，2014，36（6）:583-587.

（收稿：2016-11-30）

（本文編輯：陳宗炳）

10.3969/j.issn.1672-5069.2017.04.028

200092上海市 上海同濟大學(xué)醫(yī)學(xué)院

施寒艷，女，36歲，碩士研究生（在讀），主治醫(yī)師。E-mail：13916929412@163.com

徐曉蓉，Lotuser2005@hotmail.com

Peg-interferon-α2a and entecavir in treatm ent of patients w ith chronic hepatitis B Shi Hanyan，Xu Xiaorong.Department of Gastroenterology，Tenth People's Hospital，Tongji University，Shanghai 200072