張 偉，陳 剛，孫密密，安 永，王永清，商慶華

·肝癌·

經(jīng)導(dǎo)管肝動(dòng)脈化療栓塞聯(lián)合射頻消融治療原發(fā)性肝癌患者臨床療效評(píng)價(jià)*

張 偉，陳 剛，孫密密，安 永，王永清，商慶華

目的 評(píng)價(jià)經(jīng)導(dǎo)管肝動(dòng)脈化療栓塞（TACE）與射頻消融（RFA）聯(lián)合治療原發(fā)性肝癌患者的臨床療效。方法 采用隨機(jī)數(shù)字表法將60例原發(fā)性肝癌患者分為聯(lián)合組30例和TACE組30例，分別給予TACE聯(lián)合RFA或TACE治療，對(duì)比分析兩組患者的近期和遠(yuǎn)期臨床療效。結(jié)果 聯(lián)合組完全緩解和部分緩解率分別為26.7%和50.0%，顯著高于TACE組的6.7%和23.3%，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；聯(lián)合組患者生存時(shí)間為（2.86±0.48）年，顯著長(zhǎng)于TACE組的（0.93±0.27）年，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；聯(lián)合組患者治療后1年、2年、3年血清AFP 水平分別為（475.4±200.7）μg/L、（416.4±229.0）μg/L、（320.4±243.5）μg/L，顯著低于 TACE 組的（639.1±190.9）μg/L、（623.4±234.6）μg/L、（674.4±300.2）μg/L，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；聯(lián)合組患者 1 a、2 a、3 a生存率分別為86.7%、66.7%、56.7%，顯著高于TACE組的46.7%、26.7%、10.0%，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論 TACE與RFA聯(lián)合治療原發(fā)性肝癌患者，臨床療效顯著。

原發(fā)性肝癌；經(jīng)導(dǎo)管肝動(dòng)脈化療栓塞；射頻消融；治療

目前，原發(fā)性肝癌非手術(shù)治療包括無(wú)水乙醇注射、放療、化療、免疫治療、經(jīng)導(dǎo)管肝動(dòng)脈化療栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）和射頻消融（radiofrequency ablation，RFA）等手段[1]。對(duì)于早期的局灶性肝癌，除了傳統(tǒng)的手術(shù)切除之外，采用RFA治療，同樣可以達(dá)到根治的目的，而且并發(fā)癥較少，病人耐受性較好，但是單純RFA治療的適用范圍較少，如果腫瘤直徑較大，就會(huì)導(dǎo)致消融范圍不完全，影響RFA的臨床療效[2]。對(duì)于已失去手術(shù)切除機(jī)會(huì)的中、晚期肝癌，多采用非手術(shù)治療手段，TACE作為首選的非手術(shù)治療手段，具有適用范圍廣、疼痛程度輕和不良反應(yīng)少等優(yōu)勢(shì)，但是由于肝癌血供豐富、TACE后新生血管的產(chǎn)生、側(cè)支循環(huán)的建立等因素的制約，單純的TACE不容易達(dá)到理想的治療效果，綜合治療才是TACE技術(shù)的發(fā)展方向[3，4]。本研究觀察了TACE單獨(dú)治療、TACE與RFA聯(lián)合治療兩種方案治療肝癌患者的臨床療效，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2012年4月～2013年3月我中心收治的原發(fā)性肝癌患者60例，男33例，女27例；年齡 27～66歲，平均年齡（44.07±7.56）歲。HBsAg陽(yáng)性49例。Child-Pugh A級(jí)44例，Child-Pugh B級(jí)16例。腫瘤數(shù)量為1個(gè)者38例，多于1個(gè)者22例。腫瘤直徑≤5 cm者40例，5～15 cm 者20例。經(jīng)計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT）或磁共振（magnetic resonance imaging，MRI）和血清甲胎蛋白（α-fetoprotein，AFP）檢查診斷為原發(fā)性肝癌[5]，無(wú)手術(shù)指征或無(wú)法耐受手術(shù)。納入腫瘤數(shù)量＜4個(gè)，最大腫瘤直徑≤15 cm，非彌漫性肝癌，Child-Pugh A級(jí)或B分級(jí)。排除標(biāo)準(zhǔn)：惡性腫瘤肝轉(zhuǎn)移，肝癌肝外轉(zhuǎn)移，伴有黃疸、腹水、門靜脈癌栓，存在精神性疾病。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為聯(lián)合組和TACE組，每組30例，兩組在性別、年齡、HBsAg陽(yáng)性、肝功能狀態(tài)、腫瘤數(shù)量和腫瘤直徑等一般資料方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 TACE治療 在數(shù)字減影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）輔助下，采用 Seldinger技術(shù)經(jīng)皮行股動(dòng)脈穿刺，選擇性插管插入腹腔干動(dòng)脈和腸系膜上動(dòng)脈，行動(dòng)脈造影，明確腫瘤供血、大小和部位等情況。根據(jù)造影結(jié)果，將導(dǎo)管超選擇性插入腫瘤供血?jiǎng)用}，并根據(jù)腫瘤大小和肝功能指標(biāo)情況，選擇合適的碘化油和化療藥物劑量。對(duì)于病灶直徑＞5 cm，肝功能Child A級(jí)患者，采用碘化油10 mL，經(jīng)導(dǎo)管緩慢灌注吡喃阿霉素40 mg，絲裂霉素8 mg。在DSA監(jiān)視下經(jīng)導(dǎo)管注入腫瘤供血?jiǎng)用}，行栓塞治療；對(duì)于病灶直徑＜5 cm或肝功能Child B級(jí)患者，則對(duì)上述碘化油和化療藥物劑量進(jìn)行酌情減量或減半后注入，采用明膠海綿顆粒栓塞供血?jiǎng)用}主干，栓塞后造影，進(jìn)一步注入明膠海綿顆粒，直至供血?jiǎng)用}完全栓塞。根據(jù)腫瘤數(shù)量和腫瘤直徑，確定TACE治療次數(shù)，一般1～3次，間隔4周。

1.3 RFA治療 在最后1次TACE治療后2周，使用1500型射頻消融治療儀（美國(guó)RITA醫(yī)療器械公司）、700-101320型一次性射頻電極針（美國(guó)ANGIODYNAMICS醫(yī)療器械公司），先行超聲檢查明確穿刺部位、進(jìn)針深度和方向，局部麻醉后經(jīng)皮穿刺至腫瘤中心，準(zhǔn)確將射頻電極插入腫瘤靶區(qū)域。根據(jù)病灶大小和形態(tài)，選取合適的消融功率，行RFA單點(diǎn)或多點(diǎn)疊加治療，每點(diǎn)消融10～15 min。對(duì)于腫瘤直徑＜3 cm病灶，采用單點(diǎn)治療；對(duì)于腫瘤直徑≥3 cm的病灶，采用多點(diǎn)、多層面治療。根據(jù)病灶大小、形態(tài)和數(shù)目，制定RFA治療方案，以使整個(gè)消融治療范圍超過(guò)病變區(qū)邊緣1 cm。

1.4 近期療效考核 參照世界衛(wèi)生組織（world health organization，WHO）標(biāo)準(zhǔn)[5]評(píng)價(jià)實(shí)體瘤治療的近期臨床療效，即完全緩解（complete remission，CR）、部分緩解（partial remission，PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）和疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）。

1.5 生存情況 采用門診或電話隨訪，隨訪3年，起始時(shí)間為治療前，終止時(shí)間為治療后3年或患者死亡時(shí)間，并計(jì)算生存時(shí)間和生存率。

1.6 血清AFP檢測(cè) 使用日本東曹AIA-360免疫發(fā)光分析儀測(cè)定AFP，所用試劑為儀器配套試劑盒。1.7統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料以（±s）表示，采用 t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，采用 x2檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期臨床療效比較 聯(lián)合組患者有效率顯著高于TACE組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表1）。

2.2 生存情況比較 聯(lián)合組患者生存時(shí)間為（2.86±0.48）年，顯著長(zhǎng)于 TACE 組的（0.93±0.27）年，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；聯(lián)合組患者1 a、2 a、3 a生存率顯著高于TACE組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表 2）。

表1 兩組近期臨床療效[n（%）]比較

表2 兩組生存率[n（%）]比較

2.3 兩組治療前后血清AFP水平比較 治療后，聯(lián)合組血清AFP水平顯著低于TACE組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表3）。

2.4 聯(lián)合組典型病例治療前后MRI圖像表現(xiàn) 例1男，46歲。治療前肝膽MRI檢查提示肝右后葉下段可見(jiàn)一3.1×2.8 cm占位性病變，治療后1年復(fù)查發(fā)現(xiàn)占位病變縮小至2.6×2.3 cm（圖1）；例2男，42歲。治療前肝膽MRI檢查提示肝右葉可見(jiàn)一14.3×12.1 cm占位，治療后1年復(fù)查見(jiàn)占位縮小至11.1×10.3 cm，治療后2年復(fù)查見(jiàn)占位縮小至9.4×8.1 cm（圖 2）。

表3 兩組血清AFP水平（±s）比較

表3 兩組血清AFP水平（±s）比較

與TACE組比，①P＜0.05

例數(shù) 血清 AFP（μg/L）聯(lián)合組 治療前 30 565.2±206.7治療后1年 26 475.4±200.7①2 年 20 416.4±229.0①3 年 17 320.4±243.5①TACE 組治療前 30 543.4±196.7治療后1年 14 639.1±190.9 2年 8 623.4±234.6 3年 8 674.4±300.2

圖1 腹部MRI表現(xiàn) 顯示治療后占位性病變體積縮小，血供減少

圖2 腹部MRI表現(xiàn) 顯示治療后腫瘤體積逐漸縮小

3 討論

TACE治療的實(shí)質(zhì)是化療性栓塞，一方面栓塞腫瘤組織的供血?jiǎng)用}，使腫瘤細(xì)胞發(fā)生缺血缺氧壞死；另一方面向腫瘤供血?jiǎng)用}內(nèi)注入化療藥物，殺滅腫瘤細(xì)胞[7]。TACE治療的優(yōu)勢(shì)在于：①在局部化療的同時(shí)進(jìn)行血管栓塞，腫瘤組織的供血?jiǎng)用}被栓塞后，血液的流動(dòng)性降低，增加了化療藥物作用于腫瘤細(xì)胞的時(shí)間，從而達(dá)到殺滅更多腫瘤細(xì)胞的目的[8]；②化療藥物僅在局部作用于腫瘤細(xì)胞，不會(huì)擴(kuò)散至全身，避免了對(duì)正常組織細(xì)胞的損傷，大大降低了發(fā)熱、惡心、嘔吐、肝功能損害及骨髓抑制等不良反應(yīng)發(fā)生率[9]。TACE治療的缺點(diǎn)是容易出現(xiàn)栓塞不完全、栓塞血管再通和側(cè)支循環(huán)形成等，尤其是在病灶組織與正常組織的交界處，腫瘤細(xì)胞缺血壞死率較低，腫瘤難以得到根治[10]。另有研究表明，TACE治療后腫瘤組織內(nèi)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的表達(dá)明顯增加，導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)增高[11]。

RFA治療通過(guò)高頻電磁波激發(fā)離子振蕩，在射頻電極周圍可以產(chǎn)生50～110℃高溫，人體細(xì)胞在超過(guò)55℃的環(huán)境下，僅需數(shù)秒即可出現(xiàn)細(xì)胞膜破壞，酶蛋白變性，細(xì)胞死亡。腫瘤細(xì)胞的耐熱能力更差。若將局部腫瘤病灶溫度上升至39℃，則嚴(yán)重影響腫瘤細(xì)胞分裂；若將局部腫瘤病灶溫度上升至41℃，則造成腫瘤細(xì)胞DNA嚴(yán)重?fù)p傷，從而殺死腫瘤細(xì)胞[12]。另外，RFA治療使腫瘤周圍的血管組織凝固形成一個(gè)反應(yīng)帶，阻斷腫瘤的供血，防止腫瘤的轉(zhuǎn)移[13]。RFA治療的優(yōu)勢(shì)在于：①在一定大小的腫瘤組織，能夠達(dá)到根治腫瘤的目的[14]；②純粹的物理療法，不良反應(yīng)小，病人耐受性較好[15]。RFA治療的缺點(diǎn)是適用范圍較小。如果腫瘤直徑較大，就會(huì)導(dǎo)致消融范圍不完全，進(jìn)而影響RFA治療的臨床療效16]。針對(duì)這一缺點(diǎn)，可以聯(lián)合TACE和RFA治療，TACE治療能夠使腫瘤組織縮小進(jìn)入RFA治療的適用范圍，再用RFA治療達(dá)到根治腫瘤的目的[17]。

本研究結(jié)果顯示，TACE聯(lián)合RFA治療患者CR和PR顯著高于單純TACE治療者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），提示TACE聯(lián)合RFA治療原發(fā)性肝癌患者的近期臨床療效顯著優(yōu)于單純TACE治療。另一方面，TACE聯(lián)合RFA治療患者生存時(shí)間顯著長(zhǎng)于單純TACE治療者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），TACE 聯(lián)合 RFA 治療患者 1 a、2 a、3 a生存率顯著高于單純TACE治療者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），且聯(lián)合組患者治療后血清AFP下降更明顯，提示TACE聯(lián)合RFA治療原發(fā)性肝癌的遠(yuǎn)期臨床療效顯著優(yōu)于單純TACE治療。其可能的原因是：①TACE的栓塞作用能有效地減少腫瘤的血供，減少由于血液流動(dòng)造成的“熱降效應(yīng)”,使射頻電極有效升溫，提高了RFA的治療效果[18]；②栓塞所使用的碘化油是熱的良導(dǎo)體，能增加RFA的熱效應(yīng)。因此，碘油沉積區(qū)的腫瘤細(xì)胞被更大程度地殺滅[19]；③化學(xué)藥物可以增加腫瘤細(xì)胞在熱療過(guò)程中的壞死率，在RFA前先行TACE治療,可使腫瘤組織更易發(fā)生凝固壞死，提高臨床療效[20]。

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（收稿：2016-11-08）

（本文編輯：陳從新）

Clinical efficacy of TACE and radiofrequency ablation in treatm ent of patients w ith prim ary liver cancer

Zhang Wei，Chen Gang，Sun Mimi，et al.Diagnosis and Treatment Centre for Liver Disease，88th Hospital， Tai'an 271000，Shandong Province，China

Objective To evaluate the clinical efficacy of TACE and radiofrequency ablation（RFA） in treatment of patients with primary liver cancer（PLC）.Methods Sixty patients with PLC in the center of liver diseases in our hospital between April 2012 and March 2013 were randomly divided into two groups，with 30 cases in each group，and the patients were given RFA after TACE or TACE alone therapy.The short-and longterm clinical response were compared.Results There was no significant difference at baseline between the two groups as respect to gender，age，hepatitis B surface antigen positive，liver function index，α -fetoprotein （AFP），tumor numbers and tumor diameters（P＞0.05）；the complete and partial remission rates in the combination group（26.7%and 50.0%，respectively）were much higher than those（6.7%and 23.3%，respectively）in the TACE group（P＜0.05）；the survival periods in the combination group（2.86±0.48 years）was much longer than that （0.93±0.27 years）in the TACE group（P＜0.05）；serum AFP level at the end of first，second and third year after treatment in the combination group[（475.4±200.7）μg/L，（416.4±229.0）μg/L and （320.4±243.5）μg/L]were lower than those[（639.1±190.9）μg/L，（623.4±234.6）μg/L and（674.4±300.2 ）μg/L]in TACE group（P＜0.05）；the 1 a，2 a and 3 a survival rates after treatment in the combination group（86.7%，66.7%and 56.7%）were significantly higher than those（46.7%，26.7%and 10.0%）in the TACE group（P＜0.05）.Conclusion Combination of TACE and RFA has a remarkable clinical efficacy for patients with PLC，which is worthy of further investigation.

Hepatoma；Transcatheter arterial chemoembolization；Radiofrequency ablation；Therapy

原濟(jì)南軍區(qū)“十一五”科研計(jì)劃課題（編號(hào)：J115N009）；泰安市科技發(fā)展計(jì)劃課題（編號(hào)：2015NS1132）

271000 山東省泰安市 解放軍第88醫(yī)院全軍肝病診治中心

張偉，男，34歲，醫(yī)學(xué)碩士，主治醫(yī)師。主要從事肝臟疾病的診療研究。E-mail：15505386060@163.com

商慶華，E-mail：shangqh@163.com

10.3969/j.issn.1672-5069.2017.04.023