陶明玲，張世斌，吳燕京，郭曉紅，丁惠國(guó)

·肝硬化·

原發(fā)性膽汁性肝硬化患者食管靜脈曲張?zhí)攸c(diǎn)及其無(wú)創(chuàng)預(yù)測(cè)指標(biāo)研究*

陶明玲，張世斌，吳燕京，郭曉紅，丁惠國(guó)

目的 總結(jié)原發(fā)性膽汁性肝硬化(PBC)患者食管靜脈曲張?zhí)攸c(diǎn)，探索食管靜脈曲張發(fā)生的無(wú)創(chuàng)預(yù)測(cè)指標(biāo)。方法 2010年1月～2014年12月期間我院住院治療的122例PBC患者，常規(guī)行電子胃鏡檢查明確食管靜脈曲張程度，應(yīng)用Logistic回歸分析血常規(guī)、肝功能、凝血功能指標(biāo)、免疫球蛋白、腹部增強(qiáng)CT血管重建、腹部彩色超聲多普勒檢查測(cè)量門靜脈（PV）和脾靜脈（SV）直徑以及Child-Pugh評(píng)分、MELD評(píng)分和Mayo評(píng)分共18項(xiàng)指標(biāo)對(duì)預(yù)測(cè)PBC患者食管靜脈曲張發(fā)生的價(jià)值。結(jié)果 在122例PBC患者中，16例（13%）無(wú)食管靜脈曲張，106例（87%）存在不同程度的食管靜脈曲張；PBC患者有食管靜脈曲張與無(wú)食管靜脈曲張患者M(jìn)ayo評(píng)分、白蛋白、膽堿酯酶、血小板計(jì)數(shù)、門靜脈和脾靜脈直徑具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）；多因素分析顯示，脾靜脈直徑在兩組之間具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.016）；ROC曲線下面積為0.843，當(dāng)以SV=8.5 mm為截?cái)帱c(diǎn)時(shí)，其診斷存在靜脈曲張的靈敏度為72.0%，特異度為92.9%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為98.6%，陰性預(yù)測(cè)值為31.7%。結(jié)論 脾靜脈內(nèi)徑可較好地預(yù)測(cè)PBC患者食管靜脈曲張發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，而既往國(guó)外報(bào)道的具有預(yù)測(cè)價(jià)值的血小板計(jì)數(shù)和Mayo評(píng)分在本研究中未顯示出預(yù)測(cè)價(jià)值。

原發(fā)性膽汁性肝硬化；食管靜脈曲張；脾靜脈；無(wú)創(chuàng)預(yù)測(cè)

本文就PBC患者EV特點(diǎn)及其無(wú)創(chuàng)預(yù)測(cè)指標(biāo)進(jìn)行了初步的探索性研究。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 2010年1月～2014年12月于北京佑安醫(yī)院住院治療的PBC患者477例，其中122例PBC患者進(jìn)行了常規(guī)電子內(nèi)鏡檢查。PBC診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)2009年EASL和美國(guó)肝病學(xué)會(huì)（AASLD）推薦的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]，當(dāng)滿足以下3條標(biāo)準(zhǔn)中的2條時(shí)即診斷為PBC：（1）ALP＞2倍正常值上限或GGT＞5倍正常值上限，彩色超聲或64排螺旋CT檢查符合肝硬化表現(xiàn)；（2）AMA 或 AMA-M2 陽(yáng)性；（3）病理學(xué)改變符合非化膿性破壞性膽小管炎及葉間小膽管破壞，顯著的肝纖維化及假小葉形成。

1.2 實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)項(xiàng)目 采用電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)免疫球蛋白（immunoglobulin A、G、M，即 IgA、IgG、IgM ，E170，Roche）；采用間接免疫熒光法檢測(cè)自身抗體（試劑盒來(lái)自德國(guó)Euroimmun公司）。

1.4 門脈系統(tǒng)血管參數(shù)檢測(cè) 使用64排螺旋CT（GE Lightspeed VCT 64層CT掃描儀）檢查，常規(guī)行門靜脈系統(tǒng)血管重建，測(cè)量門靜脈（PV）和脾靜脈（SV）直徑。

1.5 EV的診斷 使用Olympus260型電子胃鏡（Oly-mpus，日本）。按EV形態(tài)及出血危險(xiǎn)程度分為輕、中、重3級(jí)：輕度（G1），EV呈直線形或略有迂曲，無(wú)紅色征；中度（G2），EV呈直線形或略有迂曲，有紅色征或EV呈蛇形迂曲隆起，但無(wú)紅色征；重度（G3），EV呈蛇形迂曲隆起，且有紅色征或EV呈串珠狀、結(jié)節(jié)狀或瘤狀（不論是否有紅色征）[2～4]。

1.6 Mayo評(píng)分及MELD評(píng)分計(jì)算公式 Mayo評(píng)分=0.871×loge（膽紅素 mg/dl）-2.53×loge（白蛋白g/dl）+0.039×（年齡）+2.83×loge（凝血酶原時(shí)間 s）+0.859×（水腫）；MELD 評(píng)分 =0.957×loge（肌酐mg/dl）+0.378 loge（膽紅素 mg/dl）+1.120 loge（凝血酶原時(shí)間國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值）+0.643。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以（±s）表示，對(duì)正態(tài)分布的資料應(yīng)用t檢驗(yàn)，多組樣本均數(shù)的比較采用隨機(jī)區(qū)組設(shè)計(jì)的方差分析，對(duì)非正態(tài)分布的資料則采用Friedman秩和檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用x2檢驗(yàn)。應(yīng)用多因素Logistic回歸分析影響食管靜脈曲張的預(yù)測(cè)因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 在122例進(jìn)行過(guò)電子胃鏡檢查的

PBC患者中，男性16例，女性106例；平均年齡（55.85±11.42）歲；無(wú) EV 者 16例（13%），存在 EV者共106例（87%），其中輕度EV 者19例（16%），中度EV者21例（17%），重度EV者66例（54%）。2.2不同Child-Pugh分級(jí)患者EV發(fā)生率比較 在Child-Pugh A級(jí)患者中，無(wú)EV者為18%（9/50），有EV者82%（41/50）；在Child-Pugh B級(jí)患者中，無(wú)EV者10%（7/67），有EV者90%（60/67）；在Child-Pugh C級(jí)患者中，無(wú)EV者0例，有EV者100%（5/5，圖1）。EV組和無(wú)EV組患者基線資料及單因素比較結(jié)果見(jiàn)表1。

圖1 不同Child-Pugh評(píng)分患者食管靜脈曲張分布情況

2.3 無(wú)創(chuàng)指標(biāo)預(yù)測(cè)EV的多因素分析 將上述單因素比較中具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的ALB、CHE、PLT、門靜脈直徑（PV）、脾靜脈直徑（SV）、Mayo評(píng)分和 WBC計(jì)數(shù)（P=0.057）等指標(biāo)進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示僅有SV是EV發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素（P=0.016，OR 1.937,95%CI 1.133～3.309,）見(jiàn)表2。將SV作為PBC患者有無(wú)EV的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，進(jìn)行ROC曲線分析，其曲線下面積為0.843（圖2）。當(dāng)取SV=8.5 mm為確定存在EV的截?cái)帱c(diǎn)時(shí)，其預(yù)測(cè)的靈敏度為72.0%，特異度為92.9%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為98.6%，陰性預(yù)測(cè)值為31.7%。

圖2 SV預(yù)測(cè)食管靜脈曲張的ROC曲線

表1 有與無(wú)靜脈曲張患者基線資料（%，±s）比較

表1 有與無(wú)靜脈曲張患者基線資料（%，±s）比較

EV組（n=106） 無(wú)EV組（n=16） P值女性 96（90.6） 11（68.8） 0.027年齡（歲） 56.03±11.20 53.75±12.01 0.454 ALT（U/L） 63.64±76.59 68.35±50.49 0.812 AST（U/L） 87.77±84.34 77.53±53.44 0.639 TBIL（μmol/L） 58.45±88.06 41.91±45.32 0.464 DBIL（μmol/L） 26.13±44.42 17.35±25.22 0.443 ALB（g/L） 33.48±5.59 38.01±5.21 0.003 GGT（U/L） 202.66±203.42 230.97±193.90 0.603 AKP（U/L） 238.37±164.03 226.41±227.86 0.797 CHE（U/L） 3638.03±1866.18 5530.75±3034.50 0.027 WBC（×109/L） 3.72±2.08 4.81±1.87 0.057 PLT（×109/L） 107.50±85.35 182.80±82.52 0.002 IgG（g/L） 17.60±7.16 15.63±5.78 0.345 IgM（g/L） 3.73±2.83 3.66±2.15 0.933門靜脈（mm） 13.02±2.15 11.71±1.14 0.028脾靜脈（mm） 10.16±2.46 7.43±1.09 0.000 MELD 評(píng)分 10.32±3.52 9.56±2.61 0.410 Mayo評(píng)分 5.98±1.25 5.10±1.04 0.008

表2 無(wú)創(chuàng)指標(biāo)預(yù)測(cè)食管靜脈曲張的多因素Logistic回歸分析

3 討論

PBC為肝內(nèi)膽管進(jìn)行性非化膿性破壞為主的自身免疫性肝病，是一種慢性疾病[5]。與其他肝臟疾病相似，門靜脈高壓的臨床表現(xiàn)多發(fā)生在PBC的中后期，也就是當(dāng)肝硬化的病理改變完全形成后的階段。但是，對(duì)于PBC來(lái)說(shuō)，門靜脈高壓的形成也可以在疾病的早期階段，即病理上還沒(méi)有形成肝硬化時(shí)就可以出現(xiàn)[6]?；颊呖梢?yàn)槭彻芪胳o脈曲張破裂、門脈高壓性胃病而出現(xiàn)上消化道出血，而此時(shí)患者的肝臟合成指標(biāo)尚處于基本正常或完全正常的狀態(tài)[7，8]。因此，無(wú)論國(guó)內(nèi)、還是國(guó)外的肝硬化門靜脈高壓食管胃靜脈曲張?jiān)\治指南中，均指出PBC患者食管胃靜脈曲張?zhí)攸c(diǎn)不同于常見(jiàn)的肝炎肝硬化、酒精性肝硬化[5，9]。目前，國(guó)內(nèi)關(guān)于PBC患者食管胃靜脈曲張?zhí)攸c(diǎn)的報(bào)道非常少見(jiàn)。我們的研究結(jié)果顯示，在Child-Pugh A級(jí)患者中，存在EV的患者就高達(dá)82%，B級(jí)為90%，顯著高于以往文獻(xiàn)報(bào)道的相同Child-Pugh評(píng)分而由其它病因引起的肝硬化患者。不同Child-Pugh評(píng)分患者間，其EV發(fā)生率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。在臨床工作中，不能依據(jù)PBC患者Child-Pugh分級(jí)預(yù)判其EV的實(shí)際情況。雖然國(guó)內(nèi)外的指南均強(qiáng)調(diào)，判斷是否存在食管胃靜脈曲張最可靠的方法仍然是胃鏡檢查，但在臨床實(shí)際工作中，有大量的患者因?yàn)榭謶植唤邮芪哥R檢查。因此，探索可預(yù)測(cè)PBC患者是否存在EV的無(wú)創(chuàng)檢測(cè)指標(biāo)具有重要的臨床意義。

前期國(guó)外研究發(fā)現(xiàn)，EV的形成及發(fā)生破裂出血提示PBC患者的預(yù)后不良。Bressler et al[10]發(fā)現(xiàn)血小板計(jì)數(shù)降低、低白蛋白血癥和高膽紅素血癥可預(yù)測(cè)EV的形成。Levy[11]發(fā)現(xiàn)，當(dāng)血小板計(jì)數(shù)低于14×109/L和（或）Mayo風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分大于或等于4.5時(shí)，提示存在EV的可能，建議胃鏡檢查。Angulo[12]發(fā)現(xiàn)，在所有無(wú)創(chuàng)預(yù)測(cè)指標(biāo)中，只有Mayo風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分可作為EV的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。迄今為止，Mayo風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分是唯一被廣為接受的PBC患者的預(yù)后評(píng)估指標(biāo)。但Mayo風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分更適用于評(píng)估中后期PBC患者的預(yù)后，對(duì)于早期階段的PBC患者，預(yù)測(cè)作用有限。

Ikeda F et al[13]連續(xù)觀察了256例經(jīng)肝穿刺活檢證實(shí)為PBC的患者，共有22例存在EV。其中組織病理學(xué)檢查為1期和2期的217例患者中有12例（5.5%）存在EV，3期和4期的39例患者中有10例（25.6%）存在EV。對(duì)于早期PBC患者而言，較高的堿性磷酸酶水平和血小板水平低下是發(fā)生EV的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。

我們的研究結(jié)果顯示，在單因素分析中，ALB、CHE、PLT、PV、SV、Mayo評(píng)分在有EV組和無(wú)EV 組之間具有顯著差異，這與前期國(guó)外報(bào)道的預(yù)測(cè)指標(biāo)有相似之處。但進(jìn)一步行多因素分析發(fā)現(xiàn)，只有SV可作為預(yù)測(cè)EV發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。經(jīng)ROC曲線分析顯示，其具有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值。當(dāng)取其截?cái)帱c(diǎn)為8.5 mm時(shí)，其診斷的特異度為92.9%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為98.6%。

基于上述研究結(jié)果，我們建議，對(duì)于所有PBC患者在明確診斷后，應(yīng)盡可能完善胃鏡檢查，以明確是否存在EV，并判斷曲張靜脈破裂出血的風(fēng)險(xiǎn)，盡早治療。對(duì)于在就診初期不愿意接受胃鏡檢查的患者，通過(guò)完善腹部超聲或腹部CT血管重建，根據(jù)其SV直徑預(yù)判患者發(fā)生EV的風(fēng)險(xiǎn)，從而有助于患者接受進(jìn)一步的胃鏡檢查。此外，依據(jù)無(wú)創(chuàng)預(yù)測(cè)指標(biāo)預(yù)判EV的發(fā)生與否，接受有針對(duì)性的胃鏡檢查，可以提高檢查的陽(yáng)性率，減少不必要的醫(yī)療開(kāi)支。

在本研究中，因接受肝穿刺活檢的患者極少，無(wú)法將患者EV情況與其病理學(xué)檢查結(jié)果進(jìn)行相關(guān)性分析。近年來(lái)，應(yīng)用Fibroscan測(cè)定肝臟硬度值，從而判斷肝硬化患者門靜脈壓力的研究越來(lái)越多。我們將進(jìn)一步探索不同病理分期PBC患者肝臟硬度值的變化及其與EV發(fā)生的相關(guān)性。

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（收稿：2016-05-23）

（本文編輯：陳從新）

Non-invasive predictors of esophageal varices in patients w ith prim ary biliary cirrhosis

Tao Mingling， Zhang Shibin，Wu Yanjing，et al.Department of Gastroenterology and Hepatology，You’an Hospital，Capital Medical University，Beijing 100069，China

Objective To explore the non-invasive predictors of esophageal varices in patients with primary biliary cirrhosis（PBC）.Methods A total of 122 hospitalized PBC patients were retrospectively analyzed in this study.The degree of esophageal varices was judged by endoscopy，and other examinations including routine blood biochemical tests and abdominal ultrasonic as well as computer tomography were conducted.Child-Pugh score，model for end stage liver disease（MELD）score and Mayo score were calculated.Logistic regression analysis was used to identify the predictors of esophageal varices in PBC patients.The best cut-off values were calculated based on receiver operating characteristic curves （ROC）.Results Out of 122 PBC patients，16（13.0%）were found without，while 106 （87.0% ） with mild to severe degree of esophageal varices；Mayo score，albumin，cholinesterase，platelet count and the diameters of portal vein（PV）and splenic vein（SV）between the two groups were found with statistical difference in univariate analysis，but only the diameter of SV was found with statistical difference in the further multivariate analysis；When the cut-off value of SV was set as 8.5 millimeter，the area under ROC was 0.843 and the sensitivity，specificity，positive predictive value and negative predictive value were 72%，92.9%，98.6%and 31.7%，respectively.Conclusions The diameter of SV is the only predictor of esophageal varices in patients with PBC.

Primary biliary cirrhosis；Esophageal varices；Splenic vein；Non-invasive predictor

北京市醫(yī)院管理局臨床醫(yī)學(xué)發(fā)展專項(xiàng)（編號(hào)：ZYLX201610）；首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院肝病艾滋病基金研究項(xiàng)目（編號(hào)：YNKT20160010）；北京市市屬醫(yī)院科研培育計(jì)劃項(xiàng)目（編號(hào)：PX2016054）

100069 北京市 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院肝病消化中心

陶明玲，女，45歲，醫(yī)學(xué)碩士，副主任醫(yī)師。主要從事肝病及肝病相關(guān)消化系統(tǒng)疾病的臨床及科研工作。E-mail:taomingling71@163.com

共同第一作者：張世斌，45歲，醫(yī)學(xué)博士，主任醫(yī)師。主要從事消化系統(tǒng)疾病及消化內(nèi)鏡的診斷及治療研究。E-mail:zhangshibinyayy@163.com

丁惠國(guó)，E-mail：dinghuiguo@medmail.com.cn

10.3969/j.issn.1672-5069.2017.04.015