劉曉妮，王 穎，李桃桃，馬小敏

·非酒精性脂肪性肝病·

非酒精性脂肪性肝病合并2型糖尿病患者肝組織病理學(xué)變化研究

劉曉妮，王 穎，李桃桃，馬小敏

目的 研究非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）合并2型糖尿?。═2DM）患者肝臟組織病理學(xué)變化。方法分析240例行肝活檢術(shù)的NAFLD患者臨床資料，比較NAFLD合并T2DM與未合并T2DM患者肝組織病理學(xué)表現(xiàn)和評(píng)分的差異。結(jié)果 在240例NAFLD患者中，合并2型糖尿病者80例（33.3%），未合并T2DM者160例（66.7%）；在NAFLD合并T2DM患者中非酒精性脂肪性肝炎（NASH）60例、肝纖維化20例，未合并T2DM患者中分別為68例和92例；在NAFLD合并T2DM患者中檢出肝纖維化評(píng)分≥2者30例（37.5%）、肝細(xì)胞氣球樣變?cè)u(píng)分≥2者23例（28.8%）和馬洛里小體22例（27.5%），均顯著高于未合并T2DM患者的【20例（12.5%）、22例（13.8%）和 30 例（18.8%），P＜0.05】；T2DM 為發(fā)生 NASH（OR=3.27，95%CI：1.42～7.55）和肝纖維化（OR=3.35，95%CI：1.55～7.63）的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。結(jié)論 合并T2DM的NAFLD患者肝組織病理學(xué)損傷更趨嚴(yán)重，應(yīng)注意防治。

非酒精性脂肪性肝??；2型糖尿病；非酒精性脂肪性肝炎；肝纖維化；病理學(xué)

近年來(lái)，非酒精性脂肪性肝?。╪on-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）的患病率有逐年升高的趨勢(shì)[1]。在正常體質(zhì)量人群，NAFLD患病率為10%～24%，在肥胖人群為57%～74%，在糖尿病人群為70%～80%[2]。NAFLD可分為單純性非酒精性脂肪性肝?。╯imple nonalcoholic fatty liver disease，SFL）、非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis，NASH）。NASH可進(jìn)展為肝硬化[3]。本研究采用肝穿刺活檢技術(shù)對(duì)NAFLD合并或不合并T2DM患者肝臟組織病理學(xué)差異進(jìn)行了比較研究。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2013年1月～2015年12月我科住院的NAFLD患者240例，診斷依據(jù)2006年中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝臟病學(xué)分會(huì)脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組制定的NAFLD診斷標(biāo)準(zhǔn)。T2DM的診斷采用1999年WHO發(fā)布的糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)；代謝綜合征（MS）診斷依據(jù)：①體質(zhì)指數(shù)（body mass index，BMI）≥25.0 kg/m2；②空腹血糖（FBG）≥6.1 mmol/L；③收縮壓（SBP）/舒張壓（DBP）≥140/90 mmHg；④高酯血癥：甘油三酯（TG）≥1.7 mmol/L和（或）女性高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）＜1.0 mmol/L、男性＜0.9 mmol/L。經(jīng)B超和肝穿刺活檢術(shù)檢查診斷，其中112例為SFL，男性44例，女性68例，平均年齡（44.7±10.5）歲；128例為NASH，男性49例，女性79例，平均年齡（45.8±11.6）歲。在240例NAFLD患者中，160例未合并T2DM（其中92例SFL，68例NASH）、80例合并T2DM（其中20例SFL，60例NASH）。排除標(biāo)準(zhǔn)：酒精性脂肪肝（有飲酒史或飲酒折合乙醇含量≥140 g/w（女≥70 g/w）、病毒性肝炎、肝硬化患者，繼發(fā)性糖尿病和妊娠糖尿病患者，糖尿病出現(xiàn)急性嚴(yán)重并發(fā)癥患者，合并嚴(yán)重的心、肝、腎疾病患者?；颊吆炇鹬橥鈺?shū)，本研究獲得醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 病史收集及人體學(xué)參數(shù)的測(cè)量 詢問(wèn)并記錄所有患者年齡、現(xiàn)病史、既往史、飲酒史等資料，測(cè)量血壓、身高、體質(zhì)量、腰圍、臀圍。測(cè)量體質(zhì)量時(shí)，脫鞋和外衣。經(jīng)臍水平測(cè)量腰圍；經(jīng)過(guò)股骨大轉(zhuǎn)子水平測(cè)量臀圍；在安靜狀態(tài)下測(cè)量血壓。體質(zhì)指數(shù)（BMI）=體質(zhì)量/身高2（kg/m2）；腰臀比（WHR）=腰圍/臀圍（cm/cm）。

1.3 生化指標(biāo)的測(cè)定 使用深圳雷杜公司 RT7200全自動(dòng)血液分析儀檢測(cè)血常規(guī)；使用日本奧林巴斯公司AU2700型全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定血生化指標(biāo)；采用高效液相法檢測(cè)糖化血紅蛋白（HbA1C）。1.4肝活檢 常規(guī)行肝穿刺或腹腔鏡下肝活檢。

1.5 肝纖維化評(píng)分模型指標(biāo) 應(yīng)用目前通用的肝纖維化評(píng)分模型，包括FIB-4指數(shù)、AST/ALT比值和AST/血小板比值指數(shù)（APRI）。FIB-4指數(shù)=年齡（歲）×AST（U/L）/［血小板計(jì)數(shù)（×109/L）×ALT（U/L）1/2］；APRI＝AST（U/L）/AST 的正常上限 /血小板計(jì)數(shù)（×109/L）×100。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用x2檢驗(yàn)。采用Spearman相關(guān)性分析和Logistic多元線性逐步回歸分析。以P＜0.05為差異具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＜0.01為差異具有非常顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 NAFLD合并與不合并T2DM患者臨床特征比較 兩組年齡、BMI、有無(wú)高血壓、有無(wú)血脂異常、是否存在MS、血FBG、HbA1C、AST/ALT比值和FIB-4指數(shù)升高方面比較，有非常顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.01），兩組性別和血ALT水平方面差異顯著（P＜0.05，表 1）。

表1 合并與未合并T2DM的NAFLD患者臨床特征（%，±s）比較

表1 合并與未合并T2DM的NAFLD患者臨床特征（%，±s）比較

未合并（n=160） 合并（n=80） P值年齡（歲） 42.8±11.9 48.3±10.2 ＜0.01男性 71（44.4） 22（27.5） 0.03 BMI/（kg/m2）25.0±9.8 29.3±11.3＜0.01 WHR 0.9±0.06 0.9±0.02 0.4高血壓 62（38.8） 57（71.2） ＜0.01血脂異常 83（51.9） 58（72.5） ＜0.01 MS 54（33.8） 65（81.3） ＜0.01 TP（g/L） 7.4±0.65 7.4±0.85 1 Alb（g/dL） 4.3±0.7 4.3±0.4 1 AST（U/L） 50.6±32.9 47.3±22.5 0.4 AST/ALT比值 0.6±0.7 0.8±0.4 ＜0.01 ALT（U/L） 71.6±46.4 59.2±35.9 0.02 TC（g/L） 201.9±40.3 199.0±45.9 0.6 HDL（g/L） 44.2±8.5 44.6±10.3 0.8 TG（g/L） 205.5±115.6 213.6±115.2 0.6 LDL（g/L） 117.3±32.5 113.2±30.7 0.3 FBG（g/L） 103.6±50.7 156.3±48.9 ＜0.01 HbA1C（%） 5.8±3.0 7.9±2.9 ＜0.01 FIB-4指數(shù) 1.1±0.8 1.5±1.1 ＜0.01 APRI 0.6±0.4 0.6±0.5 1.0

2.2 NASH與SFL臨床特征比較 兩組在BP、AST、ALT、是否肝硬化、肝細(xì)胞脂肪變性評(píng)分、肝纖維化評(píng)分、肝小葉炎癥評(píng)分、肝細(xì)胞氣球樣變?cè)u(píng)分方面有非常顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.01），兩者HDL差異顯著（P＜0.05，表 2）。

2.3 合并與不合并T2DM的NAFLD患者肝組織病理學(xué)表現(xiàn)比較 兩組在肝纖維化評(píng)分、肝細(xì)胞氣球樣變?cè)u(píng)分方面有非常顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.01），兩組在肝組織馬洛里小體數(shù)量評(píng)分方面差異顯著（P＜0.05，表 3）。2.4影響NASH發(fā)生的多因素Logistic回歸分析 在所有NAFLD患者中，血清ALT≥36 U/L、TP降低、合并T2DM是影響NASH發(fā)生的危險(xiǎn)因素；在NAFLD合并T2DM患者中，ALT≥36IU/L是影響NASH發(fā)生的危險(xiǎn)因素；在NAFLD不合并T2DM患者中，TP降低是影響NASH發(fā)生的危險(xiǎn)因素（表4）。在所有NAFLD患者中，血小板數(shù)量減少、合并T2DM是影響肝纖維化發(fā)生的危險(xiǎn)因素；在NAFLD合并或者不合并T2DM患者中，血小板數(shù)量減少都是影響肝纖維化發(fā)生的危險(xiǎn)因素（表5）。

表2 NAFLD患者中NASH與SFL 臨床特征（%，±s）比較

表2 NAFLD患者中NASH與SFL 臨床特征（%，±s）比較

NAFLD（n=240）NASH（n=128）SFL（n=112） P值年齡 45.2±11.4 45.8±11.6 44.7±10.5 0.46性別（男/女） 93/147 49/79 44/68 0.22 BMI/（kg/m2）27.5±10.6 27.1±9.9 28.0±11.2 0.51 WHR 0.9±0.05 0.9±0.02 0.9±0.07 1高血壓（%） 115（47.9） 88（58.7） 40（44.4） 0.1血脂異常（%） 140（58.3） 83（55.3） 35（38.9） 0.1 MS(%) 116（48.3） 80（53.3） 34（37.8） 0.1 TP（g/L） 7.4±0.82 7.4±0.51 7.4±0.89 1 Alb（g/dL） 4.3±0.6 4.3±0.8 4.3±0.5 1 AST（U/L） 49.3±33.6 56.6±30.1 42.3±31.2 ＜0.01 ALT（U/L） 70.9±45.3 80.2±43.4 59.2±35.2 ＜0.01 TC（g/L） 201.2±42.3 203.2±38.5 198.5±46.3 0.4 HDL（g/L） 44.3±9.3 43.2±8.3 45.6±8.6 0.04 TG（g/L） 208.3±111.2 211.5±111.2 206.3±109.6 0.7 LDL（g/L） 115.6±36.6 117.2±29.4 113.6±33.4 0.4 FBG（g/L） 125.3±53.6 129.3±50.3 120.1±55.4 0.2 HbA1C（%） 6.5±2.6 6.7±3.1 6.3±1.5 0.2肝硬化 14±6.02 14±6.1 0 ＜0.01肝細(xì)胞脂肪變 1.9±0.9 2.1±0.8 1.5±0.7 ＜0.01肝纖維化 0.8±1.1 1.0±1.0 0 ＜0.01肝小葉炎癥 0.4±0.6 0.6±0.5 0 ＜0.01肝細(xì)胞氣球樣變 0.8±0.6 1.1±0.6 0 ＜0.01

表3 NAFLD合并或不合并T2DM肝組織病理學(xué)表現(xiàn)（%）比較

表4 影響NASH發(fā)生的多因素Logistic回歸分析

表5 影響肝纖維化發(fā)生的多因素Logistic回歸分析

3 討論

在世界范圍內(nèi)，美國(guó)NAFLD發(fā)病率占成年人的 33%，日本為 14%，中國(guó)為 15%[1～4]。本研究結(jié)果表明，NAFLD合并高血壓、血脂異常、代謝綜合征人群的比率分別為47.9%、58.3%、48.3%，明顯高于非NAFLD人群。本研究發(fā)現(xiàn)NAFLD合并與不合并T2DM患者年齡、性別、BMI、高血壓、無(wú)血脂異常、MS、FBG、HbA1C、AST/ALT 比值、FIB-4 指數(shù)、ALT方面有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05），這些相關(guān)因素的差異有助于NAFLD合并T2DM的預(yù)測(cè)[5～8]。

本研究發(fā)現(xiàn)NASH與SFL在肝細(xì)胞脂肪變性、肝纖維化、肝小葉炎癥、肝細(xì)胞氣球樣變?cè)u(píng)分方面有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）。本研究還發(fā)現(xiàn)NAFLD合并與不合并T2DM患者肝組織病理學(xué)表現(xiàn)存在差異，研究提示肝纖維化、肝細(xì)胞氣球樣變、肝組織馬洛里小體數(shù)量是評(píng)價(jià)兩者差異的重要依據(jù)。

近幾十年來(lái)，越來(lái)越多的研究證實(shí)在NASH患者肝纖維化形成過(guò)程中存在許多危險(xiǎn)因素[9～12]。本研究結(jié)果顯示在NAFLD合并T2DM患者中，血清ALT≥36 IU/L是影響NASH發(fā)生的危險(xiǎn)因素。在NAFLD不合并T2DM患者中，TP是影響NASH發(fā)生的危險(xiǎn)因素。T2DM是影響NASH發(fā)生的危險(xiǎn)因素已經(jīng)被公認(rèn)[13～16]，ALT或許是因?yàn)樽鳛楦渭?xì)胞內(nèi)較多的酶類(lèi)，是肝功能的一個(gè)重要指標(biāo)，該指標(biāo)的升高，表明肝細(xì)胞有損傷，是出現(xiàn)NASH的征兆。此外，血液白蛋白含量偏低可能與肝組織蛋白合成功能受損相關(guān)，慢性活動(dòng)性肝炎、肝硬化、NASH等均可造成血液白蛋白含量偏低。Angulo et al[17]報(bào)道的結(jié)果與此類(lèi)似，他們?cè)?33例NAFLD患者中，發(fā)現(xiàn)與肝纖維化形成獨(dú)立相關(guān)的變量有年齡、BMI、AST/ALT比值、血糖水平、血小板計(jì)數(shù)、白蛋白水平，并強(qiáng)調(diào)血小板數(shù)量在預(yù)測(cè)肝纖維化的準(zhǔn)確性方面可達(dá)90%。

單個(gè)變量對(duì)肝纖維化的診斷價(jià)值有限，需要?jiǎng)?chuàng)建特異性強(qiáng)、靈敏度高的的非創(chuàng)傷性肝纖維化預(yù)測(cè)模型[18]。目前，通用的肝纖維化評(píng)分指標(biāo)包括FIB-4指數(shù)、AST/ALT 比值和 APRI[19，20]。在 NAFLD 合并T2DM 患者，更應(yīng)進(jìn)行 BMI、血脂、高血壓、MS、FBG、HbA1C、ALT的篩查，有助于早期發(fā)現(xiàn)T2DM。在NAFLD患者，應(yīng)充分控制血糖，采取合理適當(dāng)?shù)倪\(yùn)動(dòng)、攝入適當(dāng)?shù)娘嬍?、控制血脂等措施，防治糖尿病的發(fā)生。

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（收稿：2016-10-18）（本文編輯：陳從新）

Pathological changes o f liver tissues in patients w ith nonalcoholic fatty liver disease and type 2 diabetes m ellitus

Liu Xiaoni，Wang Ying，Li Taotao，et al.Department of Endocrinology，People's Hospital，Yan'an 716000， Shaanxi Province，China

Objective To investigate the pathological changes of liver tissues in patients with nonalcoholic fatty liver disease（NAFLD）and type 2 diabetes mellitus （T2DM）.Methods The clinical data of 240 patients with biopsy proven NAFLD were analyzed.Histopathology findings of livers were compared between patients with and without T2DM.Results Out of the 240 patients，there were 80（33.3%）patients with NAFLD and T2DM，and 160 （66.7%）patients with NAFLD without T2DM；Nonalcoholic steatohepatitis （NASH）and liver fibrosis were found in 60 and 20 patients with NAFLD and T2DM，while they were in 68 and 98 patients with NAFLD without T2DM；Patients with NAFLD and T2DM had higher rates of liver fibrosis score≥2 （37.5%，n=30），ballooning score≥2（28.8%，n=23） and Mallory body（27.5%，n=22） compared to patients with NAFLD without T2DM（12.5%，n=20；13.8%，n=22 and 18.8%，n=30，P<0.05）；T2DM was independently associated with NASH （OR=3.27，95%CI:1.42-7.55） and advanced fibrosis （OR=3.35，95%CI:1.55-7.63） in all patients with NAFLD.Conclusion The liver pathological changes in patients with NAFLD and T2DM might be severe，which warrants more attention.

Nonalcoholic fatty liver disease；Type 2 diabetes mellitus；Nonalcoholic steatohepatitis；Liver fibrosis；Pathology

716000陜西延安市人民醫(yī)院內(nèi)分泌科

劉曉妮，女，38歲，醫(yī)學(xué)碩士，副主任醫(yī)師。主要從事糖尿病、甲狀腺及脂代謝疾病的研究。E-mail:liuxiaoni1978@163.com

10.3969/j.issn.1672-5069.2017.04.010