劉璀，張春紅，陳凡，任海霞（.寧波明州醫(yī)院有限公司，浙江 寧波 500；.溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，浙江 寧波 5000；.天津市第一中心醫(yī)院藥學(xué)部，天津 009）

該指南由美國醫(yī)院藥師學(xué)會（American Society of Health-System Pharmacists， ASHP）、美國感染性疾 病 學(xué) 會（Infectious Diseases Society of America，IDSA）、外科感染學(xué)會（Surgical Infection Society，SIS）以及美國衛(wèi)生保健流行病學(xué)協(xié)會（Society for Health care Epidemology of America， SHEA）共同制定發(fā)布。該指南是對之前ASHP、IDSA和SIS共同制定的有關(guān)外科手術(shù)抗感染治療指南的一個更新?；诋?dāng)前有效的臨床研究和新增內(nèi)容，該指南將為醫(yī)生提供合理、安全和有效的外科手術(shù)抗感染臨床實踐方案，證據(jù)強度和推薦等級見表1。

表1 證據(jù)強度及推薦級別

1 背 景

對于多數(shù)沒有其他內(nèi)科或外科治療選擇的終末期肝病患者而言，肝移植是一個延續(xù)生命的手術(shù)［1，2］。美國器官分配網(wǎng)絡(luò)（United Network for Organ Sharing， UNOS）曾報道，2007年美國有6 494例患者進行了肝移植，其中96%來源于尸體器官供者，4%來源于親屬活體供者。其中包括5 889例成人患者和605例兒科患者（＜18歲）［3］。報道的1年患者生存率在成人患者中為76.9%～95.0%［1，4-7］，在兒科患者中為 80.0% ～ 91.7%［3，8-11］。成人患者3年和5年生存率分別為68.5%～80.9%［3］和 61.6% ～ 76.5%［1，2］。 而兒科患者的 3 年生存率和 5 年生存率分別是 73.2% ～ 86.0%［3，10，12］和69.2%～80.1%［3］。1年移植物存活率在成人患者中為 74.2% ～ 94.0%［3-5，7］，兒科患者 1 年移植物存活率為 72.1% ～ 86.1%［3，10-11］。成人患者 3 年和5年的移植物存活率范圍分別為58.9%～75.5%和51.6%～70.5%，兒科患者分別為62.5%～77.6%和68.4%～71.4%［3，10］。成人和兒科肝移植受體的尸體與親屬活體相比，其移植物存活率或患者生存率無顯著差異［3］。肝移植受者發(fā)病和致死的主要因素仍是感染。在移植3個月內(nèi)31%～83%的患者可能發(fā)生感染，并且這些感染患者中4%～53%因此死亡［3，5，9，13-20］。這些比率變化很大，雖然手術(shù)技術(shù)和內(nèi)科治療有所進步，但似乎未能改變這一現(xiàn)狀。在幾個隊列和對照研究中，圍術(shù)期預(yù)防用藥后術(shù)后30天內(nèi)手術(shù)部位感染（surgical-site injection， SSI）的發(fā)生率為 4% ～ 48%［4-7，10-11，18-19，21-34］。術(shù)后第2～3周內(nèi)常見淺表的皮膚軟組織感染，然而器官/腔體以及深部感染見于術(shù)后3～4周。

肝移植是最具技術(shù)困難的實體器官移植手術(shù)。外科手術(shù)持續(xù)時間超過8～12小時被認為是早期感染并發(fā)癥中最重要的危險因素之一，包括手術(shù)部位感染，腹腔內(nèi)感染，以及膽道感染［7-8，15，17，27，35］。其他與肝移植手術(shù)相關(guān)的感染并發(fā)癥的重要危險因素還包括既往肝膽手術(shù)史［8，15，17，22，33，35］、既往肝移植或腎移植［6，21-22，36］，以及外科并發(fā)癥如吻合口瘺［7，8，15，17，21-22，35］。肝移植后感染與患者相關(guān)的危險因素包括移植前3～4個月內(nèi)使用抗菌藥物［20，35］，移植前低血清白蛋白濃度［7，28，33］、高血清膽紅素濃度［8，15，17］、腹腔積液［7］、肥胖［33］、糖尿病以及血色沉著病［37］。手術(shù)相關(guān)的感染危險因素包括輸注＞4單位的紅細胞［21，35］，胃腸道細菌污染［33］，手術(shù)切口方式［33］，以及移植后第1周內(nèi)使用莫羅單抗 -CD3［7］。

2 微生物

早期手術(shù)部位感染和腹腔內(nèi)感染相關(guān)的常見病原微生物源自腸道內(nèi)和皮膚的正常菌群。需氧革蘭陰性桿菌包括大腸桿菌［4， 6， 8-9， 11， 15， 17-19， 21， 38， 39］、腸桿菌屬［5， 8-9， 11， 15-16， 22， 29，34， 38-39］、鮑曼不動桿菌［4-6， 11， 21］、克 雷 伯 菌 屬［2-5， 6， 8， 9， 15， 17-19， 38-40］以 及 枸 櫞 酸 桿菌種［8，9，15，17，21，29，38-39］，均是造成圍術(shù)期感染和腹膜內(nèi)感染的常見病原微生物，并且占所有病原微生物的65%。因銅綠假單胞菌引起的感染也可能發(fā)生，但在術(shù)后早期并不常見［5-6， 8-9， 11， 15， 17-18， 22， 29， 40］。腸球菌是常見致病菌，20%～46%的手術(shù)部位感染和腹膜內(nèi)感染可能由腸球菌導(dǎo)致［2， 4， 6， 7， 9， 13， 15-17， 21， 22， 25， 34， 36， 40-41］。金黃色葡萄球菌〔常為耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（methicillin resistant staphylococcus aureus， MRSA）〕和凝固酶陰性葡萄球菌也是術(shù)后手術(shù)部位感染的常見原因［5-7， 9， 11， 13，15-18， 25， 27-31， 34， 36， 42， 43］。念珠菌通常可導(dǎo)致術(shù)后早期和遠期感染［2， 5， 6， 9， 11， 13， 15-16， 19， 21， 40］。

幾項研究指出，基于對耐藥菌的監(jiān)測，包括大腸桿菌［4，6］、腸球菌屬［2，6，34，36］、腸桿菌屬［34］、克雷伯菌屬［2，6］、凝固酶陰性葡萄球菌［6，34］以及金黃色葡萄球菌［6，18，27-31，42］，關(guān)于抗菌藥物耐藥的問題正逐漸受到重視。這些指南的共同原則部分提供抗菌藥物耐藥的基本信息。特別值得關(guān)注的是移植群體中出現(xiàn)了多重耐藥的鮑曼不動桿菌［44］、耐碳青霉烯類腸桿菌科細菌［45-46］、產(chǎn)碳青霉烯酶的肺炎克雷伯菌［47］以及艱難梭菌［48-50］。

3 療 效

雖然肝移植手術(shù)直接相關(guān)的感染率很高，但仍有少數(shù)涉及最佳抗菌藥物預(yù)防的良好對照研究。在預(yù)防性方案的療效評估中，重要的是區(qū)分早期感染（術(shù)后14～30天） 和晚發(fā)感染 （術(shù)后超過30天）。術(shù)后早期發(fā)生的感染通常與移植本身的膽管、血管以及腹部手術(shù)相關(guān)，因而，這些感染是可以通過抗菌藥物預(yù)防的［8，9，13，15］。盡管使用抗菌藥物預(yù)防，但感染率仍為 10% ～ 55%［8，9，13，15，51］。降低感染率預(yù)防方案的抗菌藥物療效是很難評估的，因為這些常規(guī)的預(yù)防是參照復(fù)雜的外科手術(shù)使用的。

4 抗菌劑的選擇

抗菌藥物預(yù)防應(yīng)是直接針對早期感染分離出的常見致病菌（如需氧革蘭陰性桿菌，葡萄球菌和腸球菌）［5， 6， 13， 14， 16-18， 21-22， 24， 32， 36， 39， 51］。傳統(tǒng)的預(yù)防性方案因此由三代頭孢 （通常是頭孢噻肟，因其具有抗葡萄球菌活性）和氨芐西林組成。頭孢西丁聯(lián)用氨芐西林舒巴坦，頭孢噻肟聯(lián)用氨芐西林舒巴坦聯(lián)用慶大霉素［29-31］，頭孢呋辛聯(lián)用甲硝唑［43］，頭孢曲松聯(lián)用甲硝唑［52］，頭孢噻肟聯(lián)用甲硝唑［23］，頭孢曲松聯(lián)用氨芐西林［19］，單用頭孢唑肟［25］，頭孢噻肟聯(lián)用妥布霉素［26］，單用頭孢西?。?0-31］，單用頭孢唑啉［21］，阿莫西林克拉維酸聯(lián)用慶大霉素［42］，單用阿莫西林克拉維酸［21］，糖肽類聯(lián)用抗假單胞菌青霉素［21］，喹諾酮聯(lián)用阿莫西林克拉維酸或糖肽［21］，萬古霉素聯(lián)用氨曲南［21，53］，以及哌拉西林他唑巴坦［34，42］，這些也都曾被報道過。對于β-內(nèi)酰胺類過敏患者的替代預(yù)防性治療方案包括頭孢呋辛聯(lián)用甲硝唑［42］，克林霉素聯(lián)用慶大霉素或氨曲南［18，30-32］，環(huán)丙沙星聯(lián)用甲硝唑［42］，以及萬古霉素或環(huán)丙沙星［5］。有一項研究是在腎功能損傷的患者中單用亞胺培南［26］。很難評估上述方案的療效和頭孢噻肟聯(lián)用氨芐西林療效之間的差異，因為這些方案是在不同國家的有不同研究設(shè)計（很多單中心隊列研究）和不同感染類型。一項前瞻性非隨機研究發(fā)現(xiàn)，原位肝移植受體單用頭孢唑啉和單用阿莫西林克拉維酸作為預(yù)防用藥，SSI的發(fā)生率無顯著差異，都是在手術(shù)切口前1小時給藥，在發(fā)生嚴(yán)重出血或手術(shù)時間超過6小時的情況下給予二次劑量［4］。該研究發(fā)現(xiàn)，鮑曼不動桿菌在頭孢唑啉組的發(fā)生率顯著高于阿莫西林克拉維酸組。常規(guī)使用萬古霉素作為抗菌藥物預(yù)防是不被推薦的，因為增加了感染萬古霉素耐藥菌的風(fēng)險［20，54］，但萬古霉素可以用于MRSA或 MRSE 集中的地區(qū)［20，27-29，54］。沒有隨機對照研究針對術(shù)后早期感染其他抗菌藥物預(yù)防的療效進行比較。對于已知定植MRSA，萬古霉素耐藥腸球菌（vancomycin-resistant enterococci， VRE）或革蘭陰性菌耐藥的患者而言，考慮針對這些致病菌預(yù)防是合理的。進一步討論參考共同原則部分。

肝移植術(shù)后常出現(xiàn)念珠菌感染，尤其是在腹部，并且經(jīng)?？紤]器官/腔體手術(shù)部位感染。出于這個原因，圍術(shù)期已經(jīng)普遍使用預(yù)防性抗真菌治療。已經(jīng)證實了氟康唑［34-57］、兩性霉素B脂質(zhì)體［58-60］以及卡泊芬凈［61］的療效。最后，一項薈萃分析發(fā)現(xiàn)，這些患者預(yù)防使用抗真菌藥物盡管不能降低總病死率，但能夠降低真菌感染及其相關(guān)的死亡風(fēng)險［62］。通?？拐婢A(yù)防可能沒有必要，因為在無并發(fā)癥的情況下侵襲性念珠菌感染的風(fēng)險低。相反，在包括2個或更多以下風(fēng)險因素時患者通常預(yù)防使用抗真菌藥物：需要再次手術(shù)，再移植，腎功能衰竭，膽總管空腸吻合術(shù)和已知念珠菌的定植［63］。初次手術(shù)時間的延長或移植術(shù)中輸注＞40單位的細胞成分血也可以增加風(fēng)險，但這些情況在手術(shù)中是不能預(yù)測的。

幾項研究和一項薈萃分析評估了移植手術(shù)前清除腸道的需氧革蘭陰性桿菌和發(fā)酵菌的方法［5， 13，19， 25-26， 38-39， 52， 64-65］。這些研究聯(lián)合使用不吸收的抗菌藥物 （氨基糖苷類、多黏菌素B或多黏菌素E），抗真菌藥物（制霉菌素、兩性霉素B）和口服給藥的其他抗菌藥物（頭孢呋辛混懸液），或口咽部用藥聯(lián)合全身用抗菌藥物。結(jié)果是有爭議的，在一些研究中患者預(yù)后（如感染率和病死率）或花費方面沒有顯著差異以及關(guān)注革蘭陽性菌感染潛在耐藥的增加方面也沒有顯著差異［8，25-26，52，65］，而在其他研究中也有類似的結(jié)果［5，19］。兩項隨機對照研究發(fā)現(xiàn)早期腸內(nèi)營養(yǎng)加上乳酸菌和纖維素，在減少細菌感染方面是不顯著的［43，52］?；谀壳艾F(xiàn)有的研究數(shù)據(jù)，肝移植患者常規(guī)使用的選擇性腸道去污或乳酸菌和纖維素不被推薦。

5 持續(xù)時間

目前，沒有研究對肝移植的抗菌藥物預(yù)防最佳療程進行評估。盡管研究中抗菌藥物給藥5～7 天［6，14，16，19，27-29，34］，但最近主要的研究已限制抗菌藥物預(yù)防的時間為 24 小時［4，18，32，42］、36 小時［53］、48 小時［5， 13， 15， 22， 25-26， 30-31， 38， 41， 51-52， 65］、72 小時［53］以及單劑量使用［33］，在早期感染率中無顯著差異。一項前瞻性非隨機對照的試驗發(fā)現(xiàn)，接受頭孢噻肟聯(lián)用氨芐西林作為短期抗菌藥物預(yù)防2～3天的肝移植患者，與長期預(yù)防5～7天相比［24］，其細菌感染無顯著差異。值得注意的是，長期預(yù)防組中的11例患者中有5例患者在糞便和活動性腸炎中可發(fā)現(xiàn)艱難梭菌毒素B，而短期預(yù)防組沒有患者檢測出艱難梭菌毒素B。最近2篇文獻指出抗菌藥物預(yù)防時間應(yīng)小于 3 天［20，35］。

6 兒科療效

針對兒科患者肝移植的抗菌藥物預(yù)防數(shù)據(jù)很少。頭孢噻肟聯(lián)用氨芐青霉素的組合已經(jīng)被報道用于進行活體供肝移植的兒童，該方案是有效的［16］。一項小型回顧性單中心的隊列研究曾報道，接受肝、心臟、小腸或肺移植的兒童在手術(shù)切口前給予120～150 mg /（kg·d）哌拉西林他唑巴坦，并在術(shù)后繼續(xù)給藥48小時，其結(jié)果發(fā)現(xiàn)是有利的，淺表圍術(shù)期感染率為8%并且沒有深部圍術(shù)期感染［66］。

7 推 薦

肝移植患者推薦藥物是：哌拉西林他唑巴坦、頭孢噻肟聯(lián)用氨芐西林（預(yù)防證據(jù)強度為B）。對于β-內(nèi)酰胺類過敏的患者，給予克林霉素或萬古霉素聯(lián)用慶大霉素，氨曲南或氟喹諾酮是合理的替代方案。預(yù)防的持續(xù)時間應(yīng)限制在24小時或更少。對于念珠菌感染的高風(fēng)險患者，使用氟康唑時應(yīng)考慮患者腎功能（預(yù)防證據(jù)強度為B）。