魏 勇,楊瑞芳,朱立新

(1.濱州醫(yī)學(xué)院煙臺(tái)附屬醫(yī)院肝膽外科,山東煙臺(tái) 264100；2.濱州醫(yī)學(xué)院煙臺(tái)附屬醫(yī)院臨床檢驗(yàn)中心，山東煙臺(tái) 264100；3.安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院外科實(shí)驗(yàn)中心，合肥 230022)

·經(jīng)驗(yàn)交流·

老年膽道感染患者病原菌分布及抗菌藥物的選擇應(yīng)用

魏 勇1,楊瑞芳2,朱立新3

(1.濱州醫(yī)學(xué)院煙臺(tái)附屬醫(yī)院肝膽外科,山東煙臺(tái) 264100；2.濱州醫(yī)學(xué)院煙臺(tái)附屬醫(yī)院臨床檢驗(yàn)中心，山東煙臺(tái) 264100；3.安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院外科實(shí)驗(yàn)中心，合肥 230022)

目的 了解老年(年齡大于或等于65歲)膽道感染患者膽汁中菌群情況及其耐藥性,為臨床醫(yī)師正確選擇敏感抗菌藥物提供參考依據(jù)。方法 采集302例膽道感染老年患者的膽汁，并行細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn),對(duì)結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。結(jié)果 302例膽道感染患者膽汁標(biāo)本培養(yǎng)陽(yáng)性185例，陽(yáng)性率為61.3%，共分離出病原菌192株；其中革蘭陰性菌146株占76.0%,產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(ESBLs)細(xì)菌55株占37.7%；革蘭陽(yáng)性菌46株占11.0%，以腸球菌為主；引起膽道感染的主要病原菌依次為大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、腸球菌、陰溝腸桿菌。藥敏試驗(yàn)結(jié)果顯示：革蘭陰性菌對(duì)厄他培南、亞胺培南敏感性最高，接近100.0%；其次為阿米卡星、哌拉西林他唑巴坦，耐藥率7.5%、8.9%；對(duì)氨芐西林、哌拉西林、頭孢唑啉、頭孢呋辛高度耐藥。革蘭陽(yáng)性菌對(duì)利奈唑胺、替加環(huán)素、萬(wàn)古霉素耐藥率最低，對(duì)喹諾酮類(lèi)、氨基糖苷類(lèi)、四環(huán)素類(lèi)耐藥嚴(yán)重。結(jié)論 老年患者膽道感染細(xì)菌仍以革蘭陰性菌為主，對(duì)哌拉西林/他唑巴坦高敏感；腸球菌呈上升趨勢(shì)，尤其是鶉雞腸球菌(D群)。

膽道感染；病原菌；耐藥性；老年患者

膽道感染是普外科常見(jiàn)的急腹癥，常表現(xiàn)為膽囊炎、膽管炎。老年性膽道感染可以理解為發(fā)生在特殊人群的感染性疾病，主要特點(diǎn)起病急驟，病情進(jìn)展迅速，短時(shí)間內(nèi)即可出現(xiàn)感染性休克或多臟器功能損害(MOF)，是引起患者死亡的重要原因之一[1]。針對(duì)較重的膽道感染常見(jiàn)處理方式為手術(shù)或膽道置管引流，老年患者常因伴有嚴(yán)重心肺疾病而難以實(shí)施有效的外科手術(shù)治療，抗菌藥物的應(yīng)用尤其重要，但隨著抗菌藥物的濫用，細(xì)菌耐藥性明顯增加，菌群不斷變遷。為了解老年患者菌群變化、針對(duì)性選用最有效的抗菌藥物，現(xiàn)將濱州醫(yī)學(xué)院煙臺(tái)附屬醫(yī)院2013年1月至2015年12月住院患者膽汁培養(yǎng)結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 標(biāo)本來(lái)源 302例標(biāo)本來(lái)源于濱州醫(yī)學(xué)院煙臺(tái)附屬醫(yī)院2013年1月至2015年12月住院患者(年齡大于或等于65歲)；其中男137例，女165例，年齡65～98歲；中位數(shù)年齡76歲；所有患者均急診入院，診斷為伴有或不伴有結(jié)石的急性膽囊炎或膽管炎，并于入院24 h內(nèi)行經(jīng)皮經(jīng)肝膽囊穿刺引流(PTGD)或經(jīng)皮經(jīng)肝膽管穿刺引流(PTCD)[2]，獲得膽汁標(biāo)本。其中，膽道手術(shù)史為53例(17.5%)；右上腹或劍突下疼痛為302例(100.0%)；Murphy陽(yáng)性為256例(84.8%)；體溫大于或等于38.5 ℃為221例(73.2%)；白細(xì)胞大于或等于10.0×109/L為270例(89.4%)；急性結(jié)石性膽囊炎為148例(49.0%)；急性非結(jié)石性膽囊炎為8例(2.6%)；膽管結(jié)石伴急性膽管炎為61例(20.2%)；膽道結(jié)石引起急性膽囊炎并急性膽管炎為77例(25.5%)；膽道狹窄引起急性膽管炎為2例(0.7%)；膽道腫瘤引起膽道感染為6例(2.0%)。

1.2 病原菌培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn) 儀器及試劑：采用法國(guó)梅里埃公司生產(chǎn)的VITEK全自動(dòng)細(xì)菌鑒定儀及其配套提供的原裝生化鑒定板，藥敏試紙為杭州濱和微生物公司產(chǎn)品。

1.3 標(biāo)準(zhǔn)菌株 大腸埃希菌ATCC25922，銅綠假單胞菌ATCC27853，金黃色葡萄球菌ATCC25923。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 數(shù)據(jù)分析用世界衛(wèi)生組織細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)提供的WHONET 5.6軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，該軟件為分析軟件，是世界衛(wèi)生組織推薦的用于管理、分析微生物試驗(yàn)結(jié)果的數(shù)據(jù)庫(kù)管理軟件。

2 結(jié) 果

2.1 病原菌分布 本組總共行膽汁細(xì)菌培養(yǎng)302例，其中185例培養(yǎng)出細(xì)菌生長(zhǎng)，陽(yáng)性率為61.3%；共培養(yǎng)出病原菌192株。革蘭陰性菌146株(76.0%，146/192)；具體為大腸埃希菌79株(41.2%)，肺炎克雷伯菌33株(17.2%)，產(chǎn)酸克雷伯菌8株(4.2%),銅綠假細(xì)胞菌4株(2.1%)，陰溝腸桿菌13株(6.8%)，其他9株(4.7%)；革蘭陰性菌中ESBLs細(xì)菌檢出率為37.7%(55/146)；革蘭陽(yáng)性菌(G+)46株(11.0%)，以腸球菌為主，糞腸球菌16株(8.3%)，屎腸球菌11株(5.7%)，鶉雞腸球菌(D群)9株(4.7%)，鉛黃腸球3株(1.6%)，其他5株(2.6%)；1例培養(yǎng)混合真菌感染。

2.2 病原菌對(duì)抗菌藥物的耐藥率

2.2.1 革蘭陰性菌 革蘭陰性菌146株，對(duì)厄他培南、亞胺培南敏感性最高，接近100.0%；其次為阿米卡星、哌拉西林他唑巴坦，耐藥率7.5%、8.9%，對(duì)三代頭孢類(lèi)抗菌藥物耐藥率普遍升高，對(duì)第四代抗菌藥物仍有較高敏感性(表1)，對(duì)氨芐西林、哌拉西林、頭孢唑啉、頭孢呋辛高度耐藥。產(chǎn)ESBLs細(xì)菌對(duì)厄他培南、亞胺培南敏感性最高，其次為哌拉西林他唑巴坦、阿米卡星、頭孢替坦、頭孢哌酮/舒巴坦。見(jiàn)表1。

2.2.2 革蘭陽(yáng)性菌 革蘭陽(yáng)性菌46株，除外3株鉛黃腸球菌對(duì)萬(wàn)古霉素及克林霉素耐藥率為100.0%及9株鶉雞腸球菌對(duì)萬(wàn)古霉素天然耐藥；革蘭陽(yáng)性菌對(duì)利奈唑胺、替加環(huán)素、萬(wàn)古霉素耐藥率最低，對(duì)喹諾酮類(lèi)、氨基糖苷類(lèi)、四環(huán)素類(lèi)耐藥較嚴(yán)重。見(jiàn)表2。

表1 革蘭陰性菌對(duì)常用抗菌藥物耐藥率(%)

3 討 論

膽道感染的細(xì)菌主要來(lái)源于腸道，最常見(jiàn)的腸源性革蘭陰性菌，以大腸埃希菌及克雷伯菌為主[2]；在機(jī)體免疫力減弱、膽道梗阻或Oddi括約肌功能紊亂的情況下極易引起膽系感染。既往文獻(xiàn)報(bào)道的感染菌株有所不同，有的報(bào)道大腸埃希菌、肺炎克雷白菌分別占第1、第2位[3]，有的則以腸球菌為主[4]。與既往文獻(xiàn)[5]比較，本組老年人膽汁細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果整體陽(yáng)性率偏高，腸球菌比例有所升高，菌譜相對(duì)簡(jiǎn)單。引起膽道感染的主要病原菌依次為大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、腸球菌、陰溝腸桿菌。本組老年人的185例陽(yáng)性膽汁細(xì)菌培養(yǎng)仍以革蘭陰性菌為主，大腸埃希菌占絕對(duì)優(yōu)勢(shì)41.2%，其次為肺炎克雷伯菌17.2%；但腸球菌比例明顯上升，占20.3%(39/192)，尤其鶉雞腸球菌(D群)陽(yáng)性率較既往報(bào)道明顯升高[6]，本組占4.7%。分析腸球菌升高原因：(1)可能由于隨著抗菌藥物的大量應(yīng)用，尤其是第三代抗菌藥物的廣泛使用，導(dǎo)致敏感菌死亡，耐藥菌及對(duì)其不敏感等腸球菌成為膽道感染主因。(2)鶉雞腸球菌檢出率高可能與膽道感染患者年齡大，機(jī)體免疫力差有關(guān)。因其在老年人群中高比例，需引起重視。另外1例混合真菌感染的患者膽道感染反復(fù)發(fā)作，并反復(fù)應(yīng)用抗菌藥物，對(duì)此患者應(yīng)注意真菌感染可能。

隨著抗菌藥物的濫用，膽道感染細(xì)菌譜不斷發(fā)生變化，耐藥菌株不斷出現(xiàn)。本組的老年患者，膽道病史多年且機(jī)體免疫力低下，有些患者長(zhǎng)期反復(fù)使用抗菌藥物，更易產(chǎn)生耐藥性。藥敏試驗(yàn)結(jié)果顯示，革蘭陰性菌對(duì)氨芐西林、哌拉西林、頭孢唑啉、頭孢呋辛高度耐藥；對(duì)膽道感染常用的三代頭孢，如頭孢噻污、頭孢他啶、頭孢曲松、頭孢哌酮均有較高的耐藥率，提示應(yīng)用第三代頭孢治療膽道感染已不一定有效；對(duì)第四代頭孢吡污敏感性相對(duì)較高，為71.2%；對(duì)β內(nèi)酰胺酶抑制劑，如哌拉西林他唑巴坦耐藥率低 (8.9%)，因此在缺乏藥敏試驗(yàn)結(jié)果等證據(jù)之前，可作為膽道感染一線經(jīng)驗(yàn)用藥。氨基糖苷類(lèi)抗菌藥物如阿米卡星敏感性同樣較高，可能與臨床應(yīng)用較少有關(guān)，因其腎毒性及耳毒性，對(duì)老年患者不易采用。對(duì)革蘭陰性菌敏感度最高的為碳青霉烯類(lèi)，如厄他培南及亞胺培南。因其超低的耐藥性，易用于嚴(yán)重復(fù)雜的膽道感染。

編碼ESBLs的耐藥基因的質(zhì)粒往往同時(shí)攜帶多種耐藥基因，這些存在于質(zhì)粒的耐藥基因不斷變化，是細(xì)菌產(chǎn)生多重耐藥性重要原因之一[7]。本研究結(jié)果產(chǎn)ESBLs細(xì)菌總檢出率為37.7%(55/146)；低于既往研究結(jié)果[8]，其大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌的檢出率分別為60.6%、35.8%；本組ESBLs檢出率與患者反復(fù)感染、膽道手術(shù)病史、長(zhǎng)期多次使用抗菌藥物等因素有關(guān)。研究顯示，產(chǎn)ESBLs細(xì)菌對(duì)厄他培南、亞胺培南敏感性最高，其次為哌拉西林他唑巴坦、阿米卡星、頭孢替坦、頭孢哌酮/舒巴坦。但頭孢替坦對(duì)陰溝腸桿菌耐藥率高(53.8%)，所以哌拉西林他唑巴坦或頭孢哌酮/舒巴坦可考慮作為具有以上臨床特征的患者的一線經(jīng)驗(yàn)用藥。

本組革蘭陽(yáng)性菌藥敏試驗(yàn)結(jié)果與既往文獻(xiàn)[9]無(wú)明顯差別，糞腸球菌及屎腸球菌仍對(duì)萬(wàn)古霉素、替加環(huán)素、利奈唑胺高敏高性，對(duì)克林霉素天然耐藥。糞腸球菌對(duì)莫西沙星敏感性相對(duì)較高，但屎腸球菌對(duì)其有較高耐藥率。鶉雞腸球菌及鉛黃球菌為少見(jiàn)條件致病菌，是禽獸類(lèi)及人類(lèi)腸道的自然菌群。近年來(lái)，隨著抗菌藥物的廣泛應(yīng)用、侵入性的治療手段，導(dǎo)致兩種細(xì)菌感染逐年增加[10]。本組這兩種細(xì)菌所占比例較王德等[11]報(bào)道高。鶉雞腸球菌染色體上攜帶Van C基因?qū)θf(wàn)古霉素天然耐藥，鉛黃腸球菌對(duì)萬(wàn)古霉素及克林霉素耐藥率亦為100.0%；利奈唑胺為新型噁唑酮類(lèi)藥物，對(duì)革蘭陽(yáng)性球菌的抗菌活性與萬(wàn)古霉素相識(shí)，對(duì)耐萬(wàn)古霉素等腸球菌有效。這兩種細(xì)菌感染后應(yīng)用利奈唑胺等敏感抗菌藥物治療2周左右，大部分可治愈。本組研究未行厭氧菌培養(yǎng)，既往文獻(xiàn)顯示約40.8%的膽道感染，合并厭氧菌感染[1]，治療上可聯(lián)合應(yīng)用甲硝唑；Lachowicz等[12]發(fā)現(xiàn)厭氧菌對(duì)抗菌藥物耐藥也呈上升趨勢(shì)，臨床治療中應(yīng)引起注意。

老年患者一般合并多種基礎(chǔ)疾病，且多夜間急診入院患者，病情一般較重，無(wú)法耐受復(fù)雜手術(shù)，多行非手術(shù)引流處理。膽道減壓同時(shí)，合理選用敏感抗菌藥物很重要。理想的抗菌藥物聯(lián)合用藥能廣泛覆蓋抗菌譜，并可維持較長(zhǎng)時(shí)間的有效血藥濃度及膽汁內(nèi)高濃度。一般情況下，革蘭陰性細(xì)菌占大多數(shù)，臨床經(jīng)驗(yàn)治療上，一般首先選用革蘭陰性菌敏感抗菌藥物，如果治療3～5 d后效果不明顯，排除繼發(fā)性肝膿腫，應(yīng)該考慮存在腸球菌感染可能。藥敏試驗(yàn)結(jié)果出來(lái)前，治療腸球菌感染比較棘手，對(duì)于輕度的感染，筆者認(rèn)為可根據(jù)近期其他患者藥敏試驗(yàn)結(jié)果經(jīng)驗(yàn)用藥，對(duì)于中重度的感染可考慮聯(lián)合應(yīng)用萬(wàn)古霉素或林奈唑胺。

膽道病史的老年人，往往被疾病折磨多年，體質(zhì)較差，不能耐受手術(shù)，可在急診行PTGD或PTCD同時(shí)，最初給予經(jīng)驗(yàn)應(yīng)用廣譜抗菌藥物治療。但隨著抗菌藥物等大量應(yīng)用，膽道感染等菌群不斷變遷，老年患者更易產(chǎn)生耐藥菌。住院期間同一患者不同時(shí)期可培養(yǎng)出不同菌群，結(jié)合老年人的心肺、肝腎功能等情況，根據(jù)細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏合理選擇有針對(duì)性的抗菌藥物治療，避免濫用；并建議多次行膽汁培養(yǎng)，根據(jù)結(jié)果，交替使用抗菌藥物，或由廣譜改換為窄譜抗菌藥物，避免進(jìn)一步耐藥菌株的產(chǎn)生[13-14]。本文獻(xiàn)不足之處為本次研究?jī)H對(duì)老年患者的臨床資料進(jìn)行分析，對(duì)于年齡小于65歲患者膽汁培養(yǎng)的細(xì)菌分布及抗菌藥物敏感度未做統(tǒng)計(jì)分析，將會(huì)進(jìn)一步分析非老年患者的研究結(jié)果，并觀察兩者之間有無(wú)差異。

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魏勇(1980-)，主治醫(yī)師，碩士，主要從事膽道疾病診治研究。

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.24.029

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1671-8348(2017)24-3406-03

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