馮 莉，呂雅蕾，常 靚，劉 妍，王 龍，徐志宏，王貴英

(河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院：1.腫瘤內(nèi)科，2.外二科，石家莊 050011)

論著·臨床研究

老年直腸癌患者外周血與癌組織miR-141的表達及其臨床相關(guān)性

馮 莉1，呂雅蕾1，常 靚1，劉 妍1，王 龍1，徐志宏1，王貴英2△

(河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院：1.腫瘤內(nèi)科，2.外二科，石家莊 050011)

目的 研究老年直腸癌患者外周血與癌組織微小RNA(miR)-141的表達及臨床相關(guān)性。方法 75例直腸癌患者取直腸癌組織及癌旁正常組織并抽取肘靜脈血，應(yīng)用實時聚合酶聯(lián)法檢測直腸癌、癌旁正常組織標本和外周血中miR-141的表達水平，分析直腸癌組織和外周血miR-141的相關(guān)性，外周血miR-141與臨床病理特征和臨床預(yù)后的關(guān)系。結(jié)果 (1)與健康體檢者外周血或者與正常癌旁組織相比，miR-141的表達水平在直腸癌患者外周血和直腸癌組織中均明顯下調(diào)(P<0.01)；(2)有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者中直腸癌組織miR-141水平與外周血miR-141水平呈正相關(guān)(r=0.694，P<0.01)，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者中直腸癌組織miR-141水平與外周血miR-141水平呈正相關(guān)(r=0.725，P<0.01)；(3)直腸癌患者外周血miR-141表達與腫瘤分期、腫瘤分化程度和有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)；(4)術(shù)后6個月隨訪顯示，75例患者中有13例(17.33%)患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移，復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移患者外周血miR-141水平為(2.64±0.34)，顯著低于未復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移患者(P<0.01)。結(jié)論 miR-141在直腸癌患者外周血中表達與在癌組織中表達變化趨勢一致，可反映直腸癌的臨床病理特征。

直腸腫瘤；老年人；微RNAs;預(yù)后；miRNA-141

直腸癌是常見的消化道惡性腫瘤之一，目前隨著社會發(fā)展和人民生活水平的提高，其發(fā)病率也呈上升趨勢，居消化道腫瘤第2位[1]，并且以4.2%的平均速度逐年遞增[2-3]。結(jié)直腸癌的早期篩查與診斷越來越受到人們的關(guān)注。近年來新發(fā)現(xiàn)的微小RNA(microRNA，miR) 是一類非編碼小RNA分子，由20～24個核苷酸組成。miR可抑制miR的翻譯，并誘導(dǎo)miR的切割降解[4]。近年來大量研究證實，miR可發(fā)揮抑癌基因或癌基因的作用，通過負調(diào)控基因表達，參與惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程，miR有望成為腫瘤的早期診斷、特異性治療及評估預(yù)后的標志物。目前對miR在腫瘤患者中表達的研究主要集中于腫瘤組織樣品中，而以血清作為樣品的研究較少。已有研究顯示，miR-21在結(jié)直腸癌、食管鱗狀細胞癌等患者血清中表達上調(diào)，提示其有望應(yīng)用于多種惡性腫瘤的早期診斷和預(yù)后評估[5-6]。有報道發(fā)現(xiàn)，miR-141在結(jié)直腸癌患者血清中的表達水平顯著高于健康人，結(jié)腸癌血清miR-141水平與臨床分級和預(yù)后密切相關(guān)[7]。由于miR-141在不同腫瘤中作用不同，如在頭頸部鱗狀細胞癌、非小細胞肺癌、女性生殖系統(tǒng)腫瘤和腎細胞癌中具有抑制腫瘤遷移、侵襲、增殖和耐藥的作用[8-10]，但在卵巢癌中miR-141會促進腫瘤細胞增殖和耐藥性[11-12]。本研究探討直腸癌組織與血清miR-141的相關(guān)性，分析其與直腸癌的發(fā)展和預(yù)后的相互關(guān)系，為結(jié)直腸癌預(yù)后的推測及治療尋求一種簡便、可靠的檢測方法。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究的直腸癌患者為 2014年1～12月在本院收治的患者，最后共納入75例?；颊叩募{入標準：(1)年齡大于或等于60歲；(2)經(jīng)過組織病理學(xué)確診為直腸癌；(3)為避免治療的影響，所有納入對象均未經(jīng)過放療或化療。對象納入的直腸癌患者中男43例(57.33%)，女32例(42.67%)；年齡60～72歲，平均(65.26±6.52)歲；腫瘤直徑2.4～7.3 cm，平均(4.63±1.58)cm；腫瘤TNM分期Ⅰ期13例(17.33%)、Ⅱ期31例(41.33%)、Ⅲ期24例(32.00%)、Ⅳ期7例(9.34%)；黏膜下層浸潤46例(61.33%)、黏膜層浸潤29例(38.67%)；距肛緣距離大于或等于5 cm 40例(53.33%)，距肛緣距離小于5 cm 35例(46.67%)；高度分化16例(21.33%)、中度分化23例(30.67%)和低度分化36例(48.00%)；無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移31例(41.33%)、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移44例(58.67%)。同時按照年齡和性別配比選取同期在本院體檢中心健康體檢者40例作為對照，年齡60～75歲，平均(66.45±5.96)歲；男22例(55.00%)、女18例(45.00%)。兩組受試者年齡和性別差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。所有對象均簽署知情同意書，研究經(jīng)本院倫理委員會審核通過。

1.2 主要試劑 mirVanaTMPARISTMmiRNA試劑盒，由美國Applied Biosystems提供；FAST1000試劑盒，由北京先鋒生物公司提供；Affymetrix 逆轉(zhuǎn)錄試劑盒，由美國Qiagen 公司提供；Micrornas實時聚合酶聯(lián)反應(yīng)(real time-polymerase chain reaction，RT-PCR)檢測試劑盒，由北京艾德萊生物科技公司；miR-141及內(nèi)參U6引物設(shè)計與合成由北京艾德萊生物科技公司提供，miR-141的引物序列為5′-CCG GTA ACA CTG TCT GGT AA-3′，內(nèi)參U6的引物序列為5′-GCT TCG GCA GCA CAT ATA CTA AAA T-3′。

1.3 主要儀器 紫外可見分光光度儀，由德國Eppendorf公司提供；ABI step one熒光定量PCR儀，由美國ABI公司提供；GeneGenius全自動凝膠成像系統(tǒng)，由美國Syngene公司提供。

1.4 試驗方法 提取受試者外周血和直腸標本的RNA，采用Real-time PCR法測定直腸病理組織。

1.4.1 RNA提取 抽取受試者空腹肘靜脈血5 mL，室溫下靜置30 min，待血液完全凝固后離心分離血清。取血清采用mirVanaTMPARISTMmiRNA試劑盒提取總RNA。直腸組織RNA提取采用FAST1000試劑盒進行。稱取100 mg直腸癌組織或癌旁正常組織并加入裂解液，研磨，吸取裂解液后加入氯仿進行混勻，離心，加入聚合液并轉(zhuǎn)移至內(nèi)套管，洗脫液洗脫2次，高速離心，將內(nèi)套管移入EP內(nèi)，膜中央加洗脫液RNase-free H2O，靜置，離心，即得。所得RNA 經(jīng)紫外分光光度法測定濃度，吸光度A260/A280為1.8～2.1的RNA樣品于-80 ℃保存。

1.4.2 RT-PCR 采用Affymetrix one-cycle cDNA Synthesis Kit，以總RNA為模板，miR-141 特異性逆轉(zhuǎn)錄引物進行逆轉(zhuǎn)錄反應(yīng)得cDNA。逆轉(zhuǎn)錄條件如下：16 ℃ 30 min；42 ℃ 30 min；85 ℃ 5 min。將逆轉(zhuǎn)錄所得cDNA純化后應(yīng)用Micrornas RT-PCR檢測試劑盒在ABI step one熒光定量PCR儀進行PCR擴增。反應(yīng)總體積為20 μL：1.5 μL cDNA 模板，1 μL miR-141或U6引物，10 μL miRNA qPCR Mix，7.5 μL H2O。PCR反應(yīng)條件為:94 ℃預(yù)變性3 min，然后以94 ℃ 20 s、60 ℃ 20 s和72 ℃ 40 s，循環(huán)40次。以U6 為參照，采用2-△△Ct計算目標基因的相對表達量。

1.5 臨床治療和療效評價 所有Ⅰ期患者根治術(shù)后觀察隨訪，Ⅱ～Ⅲ期患者根治術(shù)后接受輔助放化療，Ⅳ期患者姑息術(shù)后接受一線化療?；煼桨妇捎胢FOLFOX6方案(奧沙利鉑85 mg/m2，靜脈滴注大于2 h，第1天；四氫葉酸鈣400 mg/m2，靜脈滴注2 h，第1天；氟尿嘧啶0.4 g/m2，靜脈推注，2.4 g/m2，持續(xù)靜脈輸注46～48 h；每2周為1個周期)或XELOX方案(奧沙利鉑130 mg/m2，靜脈滴注大于2 h，第1天；卡培他濱 850～1000 mg/m2，每天兩次口服，第1～14天；每3周為1個周期)。術(shù)后輔助放療于術(shù)后2個月內(nèi)在本院放療科實施。術(shù)后6個月觀察腫瘤復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移情況。

2 結(jié) 果

2.1 組織及外周血miR-141的表達 直腸癌患者直腸癌組織miR-141表達水平(5.13±0.62)較癌旁正常組織(8.67±0.95)明顯下調(diào)(t=27.025，P<0.01)；直腸癌患者外周血miR-141水平(3.54±0.44)較健康體檢者(6.24±0.76)明顯下調(diào)(t=20.409，P<0.01)。見圖1、2。

A、B、C：直腸癌組織，D、E、F：癌旁正常組織。

圖1 直腸癌組織和癌旁正常組織miR-141的表達

A、B、C：直腸癌患者，D、E、F：正常體檢者。

圖2 直腸癌患者和健康體檢者外周血miR-141的表達

2.2 直腸癌組織與外周血miR-141水平的相關(guān)性分析 有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者中直腸癌組織miR-141水平與外周血miR-141水平呈正相關(guān)(r=0.694，P<0.01)，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者中直腸癌組織miR-141水平與外周血miR-141水平亦呈正相關(guān)(r=0.725，P<0.01)。

2.3 外周血miR-141表達與直腸癌臨床病理特征的單因素分析 對外周血miR-141的表達水平與直腸癌臨床病理特征進行單因素分析后，發(fā)現(xiàn)miR-141表達水平與研究對象的年齡、性別、腫瘤直徑、浸潤程度、距肛緣距離不存在明顯的關(guān)聯(lián)(P>0.05)，但是隨著患者腫瘤分期的增大血液miR-141表達下調(diào)(P<0.01)，隨著患者腫瘤分化程度降低而血液miR-141表達下調(diào)(P<0.01)，有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者較無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者其血液miR-141表達下調(diào)(P<0.01)。見表1。

2.4 外周血miR-141水平與臨床療效的相關(guān)性分析 術(shù)后6個月隨訪時共有13例(17.33%)患者出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移。出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移的患者和未出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移的患者其術(shù)前外周血miR-141水平分別為(2.64±0.34)和(5.65±0.56)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=18.613，P<0.01)。

表1 外周血miR-141表達與直腸癌臨床病理特征的關(guān)系

3 討 論

近年來由于生活方式加快、飲食習慣等改變，直腸癌發(fā)病率、病死率呈不斷上升趨勢[13]。伴隨老齡化現(xiàn)象，直腸癌老年患者的數(shù)量增長更為顯著[14]。miRs 是一類內(nèi)生、小分子非編碼的調(diào)控RNAs，由20～24 個核苷酸短序列組成，3′端有1～2個堿基長度變化。在人類基因組中約有900多種特定的miR，其中1/3由miRs調(diào)控[15]。miRs 在機體各種生理及病理過程中發(fā)揮重要作用，并且有可能成為腫瘤的早期診斷、特異性治療及評估預(yù)后的標志物。miRs在腫瘤中具有特定的表達模式，在腫瘤患者的循環(huán)核酸中存在源自腫瘤的miRs 分子，并且較高的穩(wěn)定性和特異性，因此血清miRs有望成為腫瘤無創(chuàng)診斷的新型分子標志物。由于外周血樣品檢測具有非創(chuàng)傷性、可重復(fù)測試、多指標及同時檢測等優(yōu)點，適合于所有癌癥患者尤其適用于年老體弱患者的隨訪，故血清miRs的檢測更適于臨床應(yīng)用。miR-200家族是近年來研究比較集中的熱點，miR-141作為miR-200家族成員，具有上皮組織細胞特異性的miRs，在維持上皮細胞表型穩(wěn)定方面發(fā)揮重要作用，但當其表達失調(diào)時可促進細胞表型上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)換并導(dǎo)致上皮來源腫瘤的增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移。眾多研究顯示，miR-141 與結(jié)直腸癌、子宮癌、前列腺癌、肝細胞肝癌、腎透明細胞癌及子宮內(nèi)膜癌等惡性腫瘤的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)，與膽管癌細胞的增殖和腎透明細胞癌的侵襲活動有關(guān)，提示miR-141與多種腫瘤的發(fā)病機制及轉(zhuǎn)移等有關(guān)[16-19]。

血清miRs在診斷方面的作用是近年來研究的熱點。血清miRs 表達穩(wěn)定、取材方便、損傷性小，并且可以耐受RNase 消化、反復(fù)凍融、強酸強堿、高溫煮沸等條件而不被破壞[20]，提示循環(huán)miR可以作為一種無創(chuàng)性生物標志物，用于診斷、預(yù)后等判斷[21]。本研究結(jié)果顯示，直腸癌組織miR-141表達水平較癌旁正常組織明顯下調(diào)(P<0.01)，并且外周血miR-141水平較健康體檢者明顯下調(diào)(P<0.01)，提示在直腸癌的發(fā)生、發(fā)展中miR-141可能作為抑癌基因發(fā)揮重要作用，這點與其在結(jié)腸癌發(fā)生和發(fā)展中的作用不同。有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者中直腸癌組織miR-141水平與外周血miR-141水平呈正相關(guān)(r=0.694，P<0.01)，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者中直腸癌組織miR-141水平與外周血miR-141水平亦呈正相關(guān)(r=0.725，P<0.01)。因此，無論直腸癌患者是否發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，癌組織miR-141水平與外周血miR-141水平均呈正相關(guān)。分析外周血miR-141與直腸癌臨床病理參數(shù)相關(guān)性結(jié)果顯示，血液miR-141表達與年齡、性別、腫瘤直徑、浸潤程度、距肛緣距離無明顯相關(guān)性(P>0.05)，提示患者的年齡、性別并不影響外周血miR-141的表達，同時miR-141的表達水平也不能指示腫瘤大小、浸潤程度或者直腸癌的位置?；颊吣[瘤分期越晚及腫瘤分化程度越低血液miR-141表達下調(diào)(P<0.01)，并且有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者較無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者血液miR-141表達下調(diào)(P<0.01)，提示血液miR-141與直腸癌分化、轉(zhuǎn)移相關(guān)，而腫瘤的分化、轉(zhuǎn)移等與患者預(yù)后有直接相關(guān)性。已有研究表明，血漿miR-141水平是檢測Ⅳ期結(jié)腸癌的敏感標志，并且血漿中miR-141水平與患者短期生存情況密切相關(guān)，推測其可獨立作為結(jié)腸癌預(yù)后的指標[22]。另有研究顯示，結(jié)腸癌組織中miR-141的表達量和癌旁正常組織顯著不同，并且結(jié)腸癌組織的分化程度不同則miR-141的表達不同，并且結(jié)腸癌轉(zhuǎn)移患者和非轉(zhuǎn)移患者結(jié)腸癌組織中miR-141的表達量不同，提示miR-141的表達可能與結(jié)腸癌的分化程度和淋巴結(jié)有無轉(zhuǎn)移相關(guān)[23]。在本研究中，術(shù)后6個月出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移的直腸癌患者和未出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移的患者其術(shù)前外周血miR-141水平分別為(2.64±0.34)和(5.65±0.56)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=18.613，P<0.01)，說明外周血miR-141水平與直腸癌患者的臨床預(yù)后密切相關(guān)。雖然對于血清中miR-141的來源尚不確定，目前有觀點認為其來自于凋亡或壞死的細胞，細胞的主動釋放，以及循環(huán)細胞的裂解，但是由于考慮其具有穩(wěn)定、取材方便、損傷性小的優(yōu)點，并且與腫瘤組織中miR-141表達水平呈正相關(guān)，并且與患者臨床預(yù)后密切相關(guān)，因此可考慮作為直腸癌患者臨床預(yù)后的判斷指標。

總之，miR-141在直腸癌患者外周血中的表達與在癌組織中表達變化趨勢一致，可反映直腸癌的病理特征，可考慮作為直腸癌臨床預(yù)后的備選生物學(xué)標記物。

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Expression and clinical correlation of miR-141 in peripheral blood and tumor tissue in elderly patients with rectal cancer*

FengLi1,LvYalei1,ChangLiang1,LiuYan1,WangLong1,XuZhihong1,WangGuiying2△

(1.DepartmentofOncology;2.SecondDepartmentofSurgery,FourthHospitalofHebeiMedicalUniversity,Shijiazhuang,Hebei050011,China)

Objective To study the expression and clinical correlation of miR-141 in peripheral blood and tumor tissue in elderly patients with rectal cancer.Methods Rectal tumor tissue and tumor-adjacent normal tissues were taken in 75 cases of rectal cancer.The expression levels of miR-141 in peripheral blood and tumor tissue as well as tumor-adjacent normal tissues were determined by real-time polymerase chain reaction method.The correlation of miR-141 expression between peripheral blood and tumor tissue,and the correlation of peripheral blood miR-141 with clinicopathologic features and clinical prognosis were analyzed.Results (1) Compared with peripheral blood in the subjects undergoing normal physical examination or tumor-adjacent normal tissue in the patients with rectal cancer,the miR-141 expression level in peripheral blood and tumor tissue in the patients with rectal cancer was decreased significantly (P<0.01).(2) The cancer tissue miR-141 level in the patients with lymph node metastasis was positively correlated with peripheral blood miR-141 level (r=0.694，P<0.01),and cancer tissue miR-141 level in the patients without lymph node metastasis was positively correlated with peripheral blood miR-141 level (r=0.725，P<0.01).(3) The differences between peripheral blood miR-141 level with tumor stage,tumor differentiation degree and lymphatic metastasis had statistical significance (P<0.01).(4)The postoperative 6-month follow up displayed that among 75 cases,13 cases(17.33%) appeared replase/ metastasis,and peripheral blood miR-141 level was (2.64±0.34),which was significantly lower than that in the patents without replase/metastasis (P<0.01).Conclusion Expression variation trend of miR-141 in peripheral blood is similar to that in tumor tissue,which can reflect the clinicopathologic feature in the patients with rectal patients.

rectal neoplasms;aged;microRNAs;prognosis;miRNA-14

河北省衛(wèi)生廳醫(yī)學(xué)科學(xué)研究重點課題(20150769)。

馮莉(1982-)，主治醫(yī)師，博士，主要從事消化道惡性腫瘤的臨床與基礎(chǔ)研究。

△通信作者，E-mail:wgy777@yeah.net。

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.24.008

R735.2

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1671-8348(2017)24-3339-04

2016-12-22

2017-03-10)