熊藝穎，劉 林，唐曉瓊，肖 青，張紅賓，王建渝，王 利

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院血液內(nèi)科 400016)

論著·臨床研究

48例非霍奇金淋巴瘤患者自體外周造血干細(xì)胞動(dòng)員采集的影響因素分析

熊藝穎，劉 林，唐曉瓊，肖 青，張紅賓，王建渝，王 利△

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院血液內(nèi)科 400016)

目的 回顧性分析非霍奇金淋巴瘤患者自體外周造血干細(xì)胞動(dòng)員采集過(guò)程中的影響因素。方法 2014年1月至2016年8月，共有48例非霍奇金淋巴瘤患者在該院血液科行自體外周造血干細(xì)胞動(dòng)員采集，對(duì)患者的年齡、性別、疾病分期、診斷時(shí)是否骨髓侵犯、化療次數(shù)及病程中是否復(fù)發(fā)等因素進(jìn)行回顧性分析。結(jié)果 37例患者(77.10%)干細(xì)胞動(dòng)員采集成功，其成功率受疾病診斷到干細(xì)胞動(dòng)員采集的間隔時(shí)間、化療次數(shù)、前期化療(包含氟達(dá)拉濱)、復(fù)發(fā)，以及采集干細(xì)胞前的白細(xì)胞及血小板水平的影響。結(jié)論 擬行自體外周造血干細(xì)胞的非霍奇金淋巴瘤患者，前期化療次數(shù)不宜多，動(dòng)員采集要盡早，盡量避免使用可能損傷干細(xì)胞的藥物，需同時(shí)關(guān)注患者外周血白細(xì)胞和血小板水平，來(lái)確定動(dòng)員采集時(shí)機(jī)。

淋巴瘤,非霍奇金；造血干細(xì)胞；外周血干細(xì)胞移植；因素分析,統(tǒng)計(jì)學(xué)

大劑量化療聯(lián)合造血干細(xì)胞移植(hematopoietic stem cell transplantation,HSCT)可以大幅度提高化學(xué)藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用，是某些非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin′s lymphoma,NHL)的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，尤其針對(duì)高危、復(fù)發(fā)難治的NHL[1]。而HSCT中回輸?shù)母杉?xì)胞數(shù)量是移植成功的關(guān)鍵因素。目前認(rèn)為移植物中CD34+細(xì)胞數(shù)需大于或等于2×106/kg[2-4]。已有研究報(bào)道，淋巴瘤的亞型、早期化療，以及是否有骨髓侵犯均與外周造血干細(xì)胞(peripheral blood stem cell,PBSC)動(dòng)員采集相關(guān)[5-7]。本研究回顧性分析了年齡、性別、疾病分期、化療次數(shù)和動(dòng)員前療效等因素對(duì)NHL患者自體PBSC動(dòng)員采集效果的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2014年1月至2016年8月在本院血液科行自體外周造血干細(xì)胞動(dòng)員采集的NHL患者共48例。其中男31例，女17例，動(dòng)員時(shí)的中位年齡42歲(18～62歲)。原發(fā)基礎(chǔ)疾病包括：彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤25例，淋巴母細(xì)胞性淋巴瘤5例，結(jié)外自然殺傷細(xì)胞(NK)/T細(xì)胞淋巴瘤(鼻型)4例，間變性大細(xì)胞淋巴瘤2例，血管免疫母細(xì)胞性T細(xì)胞淋巴瘤1例，周圍T細(xì)胞淋巴瘤1例，邊緣帶淋巴瘤4例，濾泡性淋巴瘤3例和套細(xì)胞淋巴瘤3例。48例患者基礎(chǔ)疾病診斷到采集的中位時(shí)間為5.01個(gè)月(2.20～38.47個(gè)月)，均為初次動(dòng)員采集，并且所有患者動(dòng)員前骨髓涂片及淋巴瘤微小殘留檢測(cè)均陰性。35例患者在動(dòng)員前處于完全緩解(CR)狀態(tài)，6例處于部分緩解(PR)，以及7例處于疾病進(jìn)展(PD)。

1.2 方法

1.2.1 PBSCs動(dòng)員采集 所有患者均采用化療與生長(zhǎng)因子聯(lián)合動(dòng)員方案，化療以MOED(米托蒽醌 8 mg/m2，第1～3天;長(zhǎng)春地辛 4 mg，第1天;依托泊苷 75 mg/m2，第1～5天;地塞米松6 mg/m2，第1～5天)為基礎(chǔ)，部分聯(lián)合美羅華、甲氨蝶呤。在每位患者化療后白細(xì)胞下降至低谷并開始回升時(shí)給予粒細(xì)胞集落刺激因子(granulocyte colony-stimulating factor,G-CSF)(吉賽欣,華北制藥金坦生物技術(shù)股份有限公司)8 μg·kg-1·d-1動(dòng)員，在動(dòng)員第4天至第6天中，白細(xì)胞(WBC)≥10×109/L時(shí)開始采集。若患者在動(dòng)員第6天WBC仍未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)，直接終止干細(xì)胞采集。動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)血象的變化,直到采集結(jié)束。采用血細(xì)胞分離機(jī)(COM.TEC,德國(guó)Fresenius Kabi AG)的PBSC采集程序單采，循環(huán)血量為患者總血容量的2.0～2.5倍，一次動(dòng)員采集時(shí)間為2～3 d，采集的CD34+細(xì)胞數(shù)總量用于分析。采集過(guò)程中會(huì)予以10%葡萄糖酸鈣預(yù)防枸櫞酸鈉中毒。

1.2.2 采集物的分析 PBSC采集物立即人工計(jì)數(shù)單個(gè)核細(xì)胞(monocularnuclearcell,MNC)，用流式細(xì)胞儀(Naviou,美國(guó)Beckman Coulter)計(jì)數(shù)CD34+細(xì)胞(單克隆抗體包括抗-CD34-PE、抗-CD45-PY5及標(biāo)記熒光素的同型對(duì)照)；CD34+細(xì)胞檢測(cè)采用標(biāo)準(zhǔn)化ISHAGE方案。計(jì)算采集物CD34+細(xì)胞總數(shù)(CD34+細(xì)胞比例×采集物WBC總數(shù))。大多數(shù)研究認(rèn)為CD34+細(xì)胞數(shù)大于或等于2×106/kg是移植成功的閾值[2,7]。故本研究中，干細(xì)胞采集物中CD34+細(xì)胞數(shù)大于或等于2×106/kg時(shí)視為動(dòng)員采集成功，而動(dòng)員6 d WBC<10×109/L或者采集物中CD34+細(xì)胞數(shù)小于2×106/kg時(shí)視為動(dòng)員采集失敗。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 所有數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)軟件(IBM,美國(guó)Armonk)進(jìn)行分析。兩組計(jì)量資料比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切檢驗(yàn)(有T<5時(shí))。兩變量相關(guān)性分析選用Spearman檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 動(dòng)員采集成功率 48例患者動(dòng)員過(guò)程中，WBC均在6天內(nèi)上升至10×109/L及以上，完成了采集過(guò)程。采集MNC中位值為12.60×108/kg[(3.03～24.16)×108/kg]，CD34+細(xì)胞數(shù)中位值為7.26×106/kg[(0.11～44.03)×106/kg]。其中 37例采集物中CD34+細(xì)胞數(shù)大于或等于2×106/kg，成功率為77.10%。根據(jù)患者CD34+細(xì)胞數(shù)值，將患者分為成功組(37例，占77.10%)和失敗組(11例，占22.90%)。

2.2 基本特征及臨床特征比較 成功組男22例，女15例，年齡中位值42歲(18～62歲)，失敗組男9例，女2例，年齡中位值44歲(21～60歲)，兩組患者的年齡和性別差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值分別為0.630和0.284)。但兩組間疾病分期(Ⅰ～Ⅱ和Ⅲ～Ⅳ期)，骨髓侵犯與否，以及動(dòng)員前疾病狀態(tài)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。成功組和失敗組：患者診斷到動(dòng)員采集的中位時(shí)間分別為4.73個(gè)月(2.20～29.20個(gè)月)和6.53個(gè)月(4.93～38.47個(gè)月)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.038)；動(dòng)員采集前化療次數(shù)中位值分別為4次(2～10次)和5次(4～15次)，前者化療次數(shù)明顯少于后者(P=0.016)；成功組的患者前期均未接受含有氟達(dá)拉濱的方案化療，而失敗組有2例患者前期接受含氟達(dá)拉濱的方案化療，這在兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.049)；兩組分別有1例和3例患者在病程中曾經(jīng)復(fù)發(fā)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.033)。成功組和失敗組采集干細(xì)胞前的WBC中位值分別為24.57×109/L[(10.29～52.40)×109/L]和16.46×109/L[(10.00～37.44)×109/L]，血小板的中位值分別為193×109/L [(38～424)×109/L]和89×109/L[(37～132)×109/L]，前者均顯著高于后者(P值分別為0.014、<0.01)，但血紅蛋白水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.848，表1)。

表1 患者臨床特征比較

續(xù)表1 患者臨床特征比較

-：此項(xiàng)未對(duì)比，無(wú)數(shù)據(jù)。

2.3 相關(guān)性分析 對(duì)兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量和采集物中CD34+細(xì)胞數(shù)進(jìn)行相關(guān)性分析：患者化療次數(shù)與其從診斷到采干的間隔時(shí)間呈正相關(guān)(r=0.655，P<0.01)，也與治療過(guò)程中疾病復(fù)發(fā)有相關(guān)性(r=-0.487，P<0.01)；采集前外周血WBC和血小板水平呈正相關(guān)(r=0.388，P<0.01)；CD34+細(xì)胞采集量與患者診斷到采干的時(shí)間呈負(fù)相關(guān)(r=-0.422，P<0.01)，與采集前外周血WBC(r=0.337，P=0.019)和血小板(r=0.579，P<0.01)水平均呈正相關(guān)，但與化療療程及是否復(fù)發(fā)并無(wú)相關(guān)性(均P>0.05)。

2.4 動(dòng)員采集過(guò)程中的不良反應(yīng) 48例患者在動(dòng)員過(guò)程中，有6例出現(xiàn)不良反應(yīng)(12.50%)，其中4例為骨骼疼痛，2例出現(xiàn)發(fā)熱。而在采集過(guò)程中，有2例患者出現(xiàn)發(fā)熱。并無(wú)患者出現(xiàn)四肢麻木、胸悶、心悸、嘔吐等不良反應(yīng)。

3 討 論

大劑量化療聯(lián)合自體造血干細(xì)胞移植已成為治療惡性NHL的有效方法。然而，有5%～46%的患者自體PBSC動(dòng)員采集的CD34+細(xì)胞數(shù)未能達(dá)到后續(xù)移植所需量，其中NHL患者中動(dòng)員采集失敗率為7%～37%[6-12]。到目前為止，許多可能影響PBSC動(dòng)員采集的因素已被納入研究，包括年齡、性別、疾病類型、疾病分期、化療療程及是否放療等，但結(jié)果不一[3-8]。

有研究表明，年齡大于60歲，PBSC動(dòng)員采集效果明顯變差[13-14]。孫巍等[5]對(duì)比了151例淋巴瘤患者自體PBSC動(dòng)員采集的相關(guān)因素，提示患者的年齡與采集的干細(xì)胞數(shù)呈負(fù)相關(guān)(r=-0.248,P<0.01)。這可能是因?yàn)槔夏昊颊叩墓撬鑳?chǔ)備相對(duì)較差，化療后骨髓增生恢復(fù)慢[15]。但也有報(bào)道表明干細(xì)胞動(dòng)員失敗與年齡無(wú)關(guān)[6,16]。在惡性血液病患者中，性別對(duì)干細(xì)胞采集是否有影響存在爭(zhēng)議。張曦等[14]回顧性分析了240例患者的PBSC動(dòng)員采集效果，發(fā)現(xiàn)男性患者的干細(xì)胞動(dòng)員采集效果優(yōu)于女性。Micallef等[6]分析52例NHL患者動(dòng)員采集的影響因素時(shí)，也得出相同結(jié)論。同時(shí)也有報(bào)道發(fā)現(xiàn)性別對(duì)干細(xì)胞動(dòng)員采集并無(wú)顯著影響[5]。本回顧性研究中，并未發(fā)現(xiàn)患者年齡及性別對(duì)PBSC的動(dòng)員采集成功率有顯著影響。

大多數(shù)研究表明，患者病程越長(zhǎng)，接受的化療次數(shù)越多，干細(xì)胞動(dòng)員采集失敗率越高[5-6]。本項(xiàng)回顧性分析得出相同結(jié)論，同時(shí)，患者若在動(dòng)員前曾經(jīng)復(fù)發(fā)，其PBSC的動(dòng)員采集成功率明顯降低?；颊咧委熀髲?fù)發(fā)或者從診斷到動(dòng)員的時(shí)間越長(zhǎng)，通常意味著化療次數(shù)的增加，可能導(dǎo)致多潛能干細(xì)胞池的消耗、抗藥性產(chǎn)生等，從而影響干細(xì)胞的動(dòng)員采集[17]。本研究還發(fā)現(xiàn)，前期化療(包含氟達(dá)拉濱)會(huì)導(dǎo)致干細(xì)胞動(dòng)員采集失敗率增加，這與某些研究結(jié)論相符合，考慮前期的氟達(dá)拉濱治療可能損傷干細(xì)胞[3,6]。但也有報(bào)道證實(shí)只要?jiǎng)訂T采集與末次使用氟達(dá)拉濱的間隔時(shí)間足夠長(zhǎng)，患者仍舊可以獲得滿意的采集效果[18]。而在NHL的美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南中也明確提到，含氟達(dá)拉濱的方案對(duì)干細(xì)胞移植動(dòng)員有負(fù)面影響[1]。所以在患者治療前，應(yīng)該進(jìn)行全面評(píng)估，擬后期行自體干細(xì)胞移植者，應(yīng)控制前期化療次數(shù)，以及避免使用可能導(dǎo)致干細(xì)胞損傷的化療藥物。

Kuittinen等[12]對(duì)97例NHL患者動(dòng)員失敗的原因進(jìn)行了分析，單因素分析中發(fā)現(xiàn)與NHL患者干細(xì)胞動(dòng)員失敗相關(guān)的因素包括診斷時(shí)既有骨髓侵犯或者動(dòng)員前出現(xiàn)骨髓侵犯，以及采集前血小板水平偏低，但是多因素分析時(shí)，動(dòng)員前出現(xiàn)骨髓侵犯被排除。Akhtar等[19]也發(fā)現(xiàn)在NHL患者中，較高的血小板水平提示動(dòng)員采集的PBSC較多，但是否存在骨髓侵犯不影響采集結(jié)果。本研究所有患者在干細(xì)胞動(dòng)員采集前，骨髓涂片及淋巴瘤微小殘留檢測(cè)均陰性，經(jīng)過(guò)分析并未發(fā)現(xiàn)患者動(dòng)員采集效果受診斷時(shí)的骨髓侵犯影響。動(dòng)員采集的時(shí)機(jī)主要是依據(jù)外周血WBC水平來(lái)決定，以間接判斷骨髓造血情況[20]。本研究通過(guò)對(duì)比兩組患者采集前外周血WBC、血紅蛋白、血小板水平發(fā)現(xiàn)，WBC及血小板水平可以影響干細(xì)胞動(dòng)員采集成功率，進(jìn)一步的相關(guān)性分析提示兩者呈正相關(guān)(r=0.388，P<0.01)。采集物中CD34+細(xì)胞數(shù)與采集前外周血血小板水平(r=0.579，P<0.01)的相關(guān)性要強(qiáng)于WBC水平(r=0.337，P=0.019)。故而推測(cè)，血小板水平更能反映骨髓造血情況。血小板偏低可能反映了骨髓儲(chǔ)備的貧乏，也可能表明患者可能仍處于骨髓抑制期或者骨髓造血尚未完全恢復(fù)，從而提示PBSC動(dòng)員采集效果差[12]。

綜上所述，自體干細(xì)胞移植是提高NHL患者療效、延長(zhǎng)生存時(shí)間的重要方法，干細(xì)胞的動(dòng)員采集對(duì)移植成功與否也至關(guān)重要。治療前需全面評(píng)估疾病分期，制訂長(zhǎng)遠(yuǎn)治療計(jì)劃，若預(yù)計(jì)行自體移植者，前期化療次數(shù)不宜多，動(dòng)員采集也要盡早，并盡量避免使用氟達(dá)拉濱等可能損傷干細(xì)胞的藥物。采集前需同時(shí)關(guān)注患者外周血WBC和血小板水平，以確認(rèn)骨髓造血恢復(fù)，找準(zhǔn)動(dòng)員采集時(shí)機(jī)。由于本研究中NHL各亞型病例數(shù)較少，故未分析疾病亞型是否會(huì)影響PBSC動(dòng)員采集。

臨床上仍需要不斷地總結(jié)和探索可能影響到干細(xì)胞動(dòng)員采集的因素，以調(diào)整前期治療策略，盡量避免負(fù)面影響因素，或者提前預(yù)測(cè)動(dòng)員采集可能失敗的人群，盡可能補(bǔ)救，從而增加動(dòng)員采集成功率，為患者后續(xù)的自體干細(xì)胞移植提供充足的干細(xì)胞數(shù)量。

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Analysis on influence factors of autologous peripheral blood stem cell mobilization and collection in 48 patients with non-Hodgkin′s lymphoma*

XiongYiying,LiuLin,TangXiaoqiong,XiaoQing,ZhangHongbin,WangJianyu,WangLi△

(DepartmentofHematology,FirstAffiliatedHospitalofChongqingMedicalUniversity,Chongqing400016,China)

Objective To retrospectively analyze the influence factors during autologous peripheral blood stem cell (PBSC) mobilization and collection process in the patients with non-Hodgkin′s lymphoma (NHL).Methods Forty-eight patients with NHL in our hospital from January 2014 to August 2016 underwent PBPC mobilization and collection.The factors of age,sex,disease stage,bone marrow involvement at diagnosis,chemotherapy frequency,relapse and so on were analyzed retrospectively.Results PBSC mobilization and collection was successful in 37 cases (77.10%).The success rate was affected by the time from diagnosis to mobilization (P=0.038),chemotherapy courses (P=0.016),prior chemotherapy including fludarabine (P=0.049),relapse(P=0.033),and the levels of white blood cell (P=0.014) and platelet (P<0.01) before stem cells collection.Conclusion For the patients planning to receive autologous peripheral blood stem cell transplantation,many times of prior chemotherapy are unfavorable,mobilization and collection should be taken as early as possible,chemotherapeutic agents which possibly injure stem cells should be avoided,it is needed to simultaneously pay attention to peripheral blood WBC and platelet level for determining the collection timing.

lymphoma,non-hodgkin;hematopoietic stem cells;peripheral blood stem cell transplantation;factor analysis,statistical

國(guó)家自然科學(xué)基金青年基金項(xiàng)目(81100358)；重慶市衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)醫(yī)學(xué)科研面上項(xiàng)目(2016MSXM013)。

熊藝穎(1988-)，住院醫(yī)師，博士，主要從事血液病學(xué)方面的研究。

△通信作者，E-mail:liwangls@yahoo.com。

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.24.005

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1671-8348(2017)24-3328-04

2016-12-28

2017-03-16)