杜 爽梁 毅

中國(guó)藥科大學(xué)國(guó)際醫(yī)藥商學(xué)院 江蘇南京 211198

·藥物政策·

仿制藥一致性評(píng)價(jià)與全面質(zhì)量管理一體化的解析

杜 爽*梁 毅

中國(guó)藥科大學(xué)國(guó)際醫(yī)藥商學(xué)院 江蘇南京 211198

目的：將一致性評(píng)價(jià)體系與全面質(zhì)量管理相結(jié)合，為實(shí)質(zhì)性提高我國(guó)仿制藥質(zhì)量提出建議。方法：在明確我國(guó)仿制藥現(xiàn)狀的基礎(chǔ)之上，結(jié)合現(xiàn)代過(guò)程質(zhì)量控制理念，對(duì)一致性評(píng)價(jià)體系的缺陷進(jìn)行全面分析。結(jié)果：一致性評(píng)價(jià)是結(jié)果質(zhì)量評(píng)估的重要手段，但具有不全面性、辨識(shí)度不高、本身存在風(fēng)險(xiǎn)等缺陷，僅通過(guò)一致性評(píng)價(jià)并不能從源頭與過(guò)程上有效提高仿制藥質(zhì)量。結(jié)論：良好的過(guò)程質(zhì)量管理是一致性評(píng)價(jià)的基礎(chǔ)，能夠彌補(bǔ)結(jié)果評(píng)價(jià)的不足，降低高投入低質(zhì)量產(chǎn)出的風(fēng)險(xiǎn)。因此，建議加速一致性評(píng)價(jià)與全面質(zhì)量管理的標(biāo)準(zhǔn)化管理一體化進(jìn)程，并將指紋圖譜化的理念融入到質(zhì)量管理當(dāng)中，有效推動(dòng)我國(guó)仿制藥質(zhì)量水平的提升。

仿制藥； 一致性評(píng)價(jià)； 過(guò)程質(zhì)量； 全面質(zhì)量管理； 指紋圖譜化； 一體化

為提高我國(guó)仿制藥質(zhì)量，規(guī)范仿制藥市場(chǎng)管理，2012年1月，國(guó)務(wù)院印發(fā)《國(guó)家藥品安全“十二五”規(guī)劃》(國(guó)發(fā)〔2012〕5號(hào))，將開(kāi)展仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)作為“十二五”期間一項(xiàng)重要工作。國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局《關(guān)于開(kāi)展仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)工作的通知》(國(guó)食藥監(jiān)注〔2013〕34 號(hào))中提出：“對(duì)2007 年修訂的《藥品注冊(cè)管理辦法》施行前批準(zhǔn)的基本藥物和臨床常用仿制藥，分期分批進(jìn)行質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)； 對(duì)于藥品批準(zhǔn)文號(hào)有效期屆滿仍未通過(guò)質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)的，不予再注冊(cè)，注銷(xiāo)批準(zhǔn)文號(hào)”。

針對(duì)該政策，在尋求有效評(píng)價(jià)方法的同時(shí)，如何將一致性評(píng)價(jià)工作與質(zhì)量管理的標(biāo)準(zhǔn)體系相結(jié)合，對(duì)于仿制藥質(zhì)量的根本性提高具有重大意義。本研究立足于全面質(zhì)量管理的標(biāo)準(zhǔn)化管理思想，將仿制藥一致性評(píng)價(jià)與仿制全過(guò)程中的質(zhì)量管理相聯(lián)系，探討保證仿制藥質(zhì)量長(zhǎng)久穩(wěn)定提高的根本途徑。

1 我國(guó)仿制藥現(xiàn)狀

仿制藥(Generic drug)是指與原研藥在劑量、安全性、效力、質(zhì)量、作用以及適應(yīng)癥上相同的仿制藥品。仿制藥可避免市場(chǎng)獨(dú)占性，降低原研藥價(jià)格，增加患者對(duì)原研藥的可獲得性。[1]我國(guó)目前有仿制藥企業(yè)4 000多家，占主導(dǎo)地位。自1950年以來(lái)，我國(guó)上市藥物中仿制藥數(shù)量占97%以上，在醫(yī)藥創(chuàng)新能力有限的情況下，一定程度上解決了藥品供應(yīng)和可及性問(wèn)題。但由于企業(yè)數(shù)量多，管理機(jī)制不完善，使得各企業(yè)的生產(chǎn)能力及產(chǎn)品質(zhì)量參差不齊，多處于低水平重復(fù)仿制狀態(tài)，在臨床療效方面與原研藥存在很大差異。尤其是2007年以前，國(guó)家對(duì)于仿制藥注冊(cè)要求較低，上市品種中存在“安全無(wú)效”的情況。為解決這一問(wèn)題，國(guó)家要求制藥企業(yè)對(duì)產(chǎn)品品種進(jìn)行質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)，補(bǔ)充注冊(cè)數(shù)據(jù)。

2 一致性評(píng)價(jià)的含義與不足

一致性評(píng)價(jià)，狹義上要求仿制藥與原研藥符合相同的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，廣義上要求二者具有相同的活性成分和適應(yīng)癥，藥物劑型規(guī)格和給藥途徑相同，符合相同的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，達(dá)到生物等效(bioequivalency，BE)，即藥學(xué)等效?，F(xiàn)階段，仿制藥的品質(zhì)評(píng)價(jià)通常有三方面，即體外藥學(xué)一致(主要指多條溶出曲線一致)、體內(nèi)生物利用度一致(即生物等效性試驗(yàn)成功)、臨床療效一致(獲得醫(yī)生、患者的廣泛認(rèn)可)。[2]三者所反映出的質(zhì)量水平的可靠性依次升高，對(duì)提高仿制藥有效性、安全性具有重大意義，但試驗(yàn)周期與費(fèi)用也隨之增加。為提高效率，節(jié)約資源，有學(xué)者認(rèn)為，我國(guó)可借鑒美國(guó)、日本對(duì)于仿制藥的評(píng)價(jià)方式，按照生物藥劑學(xué)分類(lèi)系統(tǒng)(Biopharmaceutical classification system，BCS)分類(lèi)，允許滿足一定要求的制劑以體內(nèi)生物等效試驗(yàn)替代臨床試驗(yàn)，以體外溶出度試驗(yàn)結(jié)果申請(qǐng)生物等效性試驗(yàn)的豁免資格。[3]

2.1 替代試驗(yàn)的不全面性

研究表明，當(dāng)建立起較好的體內(nèi)外相關(guān)性時(shí)，可以通過(guò)藥物體外溶出曲線預(yù)測(cè)其體內(nèi)釋藥情況。[4-5]但對(duì)于藥物活性成分溶解度低，制劑輔料影響藥物吸收風(fēng)險(xiǎn)高的仿制藥，藥物吸收易受體內(nèi)環(huán)境影響。即使在不同條件下進(jìn)行體外溶出(或釋放)試驗(yàn)，結(jié)果合格也不一定能代表體內(nèi)生物等效。研發(fā)過(guò)程中，BE試驗(yàn)受試者一般為成年男性，身體狀況最佳，這就意味著受試藥物在研究過(guò)程中的可接受標(biāo)準(zhǔn)為最低水平，對(duì)于老年患者或其他特殊人群，未進(jìn)行全面的體內(nèi)一致性評(píng)價(jià)[2]，并且當(dāng)作為補(bǔ)充研究的體外溶出/釋放試驗(yàn)結(jié)果與成年男性BE試驗(yàn)結(jié)果存在差異時(shí)，很難做出準(zhǔn)確判斷。部分通過(guò)BE試驗(yàn)的仿制藥在臨床療效上與原研藥依然存在明顯差距。[6]

2.2 一致性評(píng)價(jià)的辨識(shí)度缺陷

藥品開(kāi)發(fā)生產(chǎn)環(huán)節(jié)具有復(fù)雜性，影響藥物體外溶出度及體內(nèi)生物利用度的因素諸多，例如，影響口服固體制劑體外溶出度的因素可能涉及輔料的選擇，亦可能受到生產(chǎn)工藝的影響。[7]中藥制劑，從藥材的種植采收加工過(guò)程直至后續(xù)的制劑生產(chǎn)，質(zhì)量影響因素的構(gòu)成更為復(fù)雜。雖然藥物制劑的體外溶出曲線與體內(nèi)釋藥行為具有緊密的聯(lián)系，但當(dāng)BE試驗(yàn)或體外溶出試驗(yàn)失敗時(shí)，僅憑單一試驗(yàn)結(jié)果并不能將這些因素加以區(qū)分，不能全面充分地反映藥品內(nèi)在質(zhì)量。因此，一致性評(píng)價(jià)結(jié)果不能對(duì)質(zhì)量問(wèn)題進(jìn)行有效識(shí)別，仍存在一定的質(zhì)量隱患。[8-9]

2.3 一致性評(píng)價(jià)過(guò)程本身的風(fēng)險(xiǎn)，監(jiān)管策略尚待完善

一致性評(píng)價(jià)作為質(zhì)量控制指標(biāo)，是終極評(píng)價(jià)手段中的一項(xiàng)內(nèi)容，被擬為法定檢驗(yàn)的主要項(xiàng)目，但任何一種評(píng)價(jià)手段本身都存在風(fēng)險(xiǎn)。一致性評(píng)價(jià)所需進(jìn)行的BE試驗(yàn)具有臨床多樣性、復(fù)雜性，試驗(yàn)設(shè)計(jì)、個(gè)體差異、受試者精神狀態(tài)等諸多因素都會(huì)影響測(cè)試結(jié)果的科學(xué)性與可靠性。并且試驗(yàn)操作過(guò)程中的檢驗(yàn)誤差、操作誤差不可避免，即使處方相同的產(chǎn)品，生產(chǎn)批次不同，評(píng)價(jià)結(jié)果也可能不同。相同批次的樣本，經(jīng)不同人員不同數(shù)據(jù)處理，結(jié)果也會(huì)存在差異。若僅關(guān)注一致性評(píng)價(jià)結(jié)果，忽視藥品整個(gè)生命周期尤其是研發(fā)生產(chǎn)階段的過(guò)程控制，對(duì)產(chǎn)品最終質(zhì)量做出定論，是不充分的，并不能真正降低偶然性的安全隱患。與此同時(shí)，目前我國(guó)尚未對(duì)一致性評(píng)價(jià)工作制訂系統(tǒng)性的規(guī)范，企業(yè)只能通過(guò)自行摸索來(lái)完成主管部門(mén)的要求，整個(gè)評(píng)價(jià)過(guò)程隨意性較強(qiáng)，這就增加了評(píng)價(jià)結(jié)果的風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)，部分?jǐn)?shù)據(jù)并不能作為科學(xué)客觀的審評(píng)依據(jù)，給審評(píng)工作帶來(lái)一定困難，削弱了一致性評(píng)價(jià)最終結(jié)果的可信度。

3 彌補(bǔ)一致性評(píng)價(jià)體系不足的有效途徑

現(xiàn)代質(zhì)量管理理念是全面質(zhì)量管理的標(biāo)準(zhǔn)化管理，設(shè)計(jì)質(zhì)量而非檢驗(yàn)質(zhì)量，關(guān)注過(guò)程質(zhì)量，而不是只關(guān)注檢驗(yàn)結(jié)果。一致性評(píng)價(jià)作為一種評(píng)價(jià)手段，對(duì)于提高仿制藥質(zhì)量水平具有不可替代的價(jià)值，但其存在的不完整性也不容忽視。為切實(shí)提高質(zhì)量水平，彌補(bǔ)一致性評(píng)價(jià)體系的不足，應(yīng)將其與全面質(zhì)量管理的標(biāo)準(zhǔn)化管理相結(jié)合。

3.1 質(zhì)量一致性應(yīng)以GMP為基礎(chǔ)

未建立在嚴(yán)格的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(Good Manufacture Practices，GMP)基礎(chǔ)上的質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)只是空談。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA) 規(guī)定，治療等效的仿制藥需滿足以下5條總體原則： (1) 滿足國(guó)際GMP規(guī)范(Current Good Manufacture Practices，cGMP)要求組織生產(chǎn)；(2)藥學(xué)等效；(3)生物等效(且藥品本身不存在生物等效試驗(yàn)方法學(xué)問(wèn)題，或雖有問(wèn)題但不影響生物等效性結(jié)果判定)；(4)與原研藥具有相同的安全性和臨床有效性；(5)適當(dāng)?shù)恼f(shuō)明書(shū)。以上5條原則被稱(chēng)為“五層一致性要件”，是國(guó)際上公認(rèn)的仿制藥一致性要素。[10]同時(shí)，美國(guó)、日本等發(fā)達(dá)國(guó)家要求藥學(xué)研究試驗(yàn)(如穩(wěn)定性試驗(yàn))、生物等效性試驗(yàn)最好采用在今后工業(yè)化大生產(chǎn)模擬條件下產(chǎn)出的3批樣品。[11,12]因此，首先要充分保證生產(chǎn)條件的合規(guī)性，只有在GMP條件下生產(chǎn)出的樣品才有資格進(jìn)行后續(xù)研究。其后是基礎(chǔ)的藥學(xué)研究，保證處方、含量、雜質(zhì)及穩(wěn)定性等方面與原研藥品一致，進(jìn)而是投入成本更高的臨床研究，達(dá)到從生物等效到治療一致這個(gè)終極目標(biāo)。最后則是概述研發(fā)階段所得到的可靠結(jié)論，使患者知曉。5條原則之間為梯度層級(jí)遞進(jìn)關(guān)系(圖1)。階梯式充分說(shuō)明了GMP的標(biāo)準(zhǔn)化執(zhí)行與監(jiān)管是質(zhì)量一致性的基石。由于質(zhì)量具有累積效應(yīng)，高層級(jí)的質(zhì)量是在滿足初始層級(jí)質(zhì)量要求下實(shí)現(xiàn)的。當(dāng)初始層級(jí)要求未達(dá)到時(shí)，高層級(jí)的一致性便無(wú)從談起。我國(guó)的GMP制度起步較晚，相較于發(fā)達(dá)國(guó)家質(zhì)量理念的發(fā)展存在跳躍性，所以目前國(guó)內(nèi)制藥企業(yè)在執(zhí)行規(guī)范過(guò)程中存在諸多問(wèn)題，部分企業(yè)沒(méi)有真正做到將規(guī)范日?；?xì)節(jié)化，大多數(shù)生產(chǎn)一線員工對(duì)GMP的理解出現(xiàn)偏差，質(zhì)量意識(shí)薄弱。這些亟待解決的質(zhì)量管理問(wèn)題是充分提升仿制藥質(zhì)量，保證一致性評(píng)價(jià)具有高度成功率的關(guān)鍵所在，也是重中之重。

圖1 五層一致要件層級(jí)梯度遞進(jìn)圖[10]

3.2 從注冊(cè)審評(píng)角度出發(fā)，注重質(zhì)量管理的“三化合一”

從仿制藥注冊(cè)審評(píng)要求看，CFDA一次性發(fā)布了關(guān)于發(fā)布普通口服固體制劑參比制劑選擇和確定等3個(gè)技術(shù)指導(dǎo)原則的通告(2016年第61號(hào))，并相繼提出了化學(xué)藥品新注冊(cè)分類(lèi)申報(bào)資料要求。一方面注重一致性評(píng)價(jià)試驗(yàn)設(shè)計(jì)及獲得的結(jié)果能夠證明仿制藥與原研產(chǎn)品的臨床效果一致，另一方面以更清晰明了的CDT格式要求注冊(cè)申請(qǐng)人按照規(guī)定項(xiàng)目?jī)?nèi)容對(duì)藥品上市前的研究情況進(jìn)行說(shuō)明，注重對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的全面控制。因此，質(zhì)量管理應(yīng)達(dá)到全過(guò)程化、標(biāo)準(zhǔn)化、指紋圖譜化，即“三化合一”。指紋圖譜(Fingerprint)通常是指某些復(fù)雜物質(zhì)經(jīng)適當(dāng)處理后，采用一定的分析手段，得到的能夠標(biāo)示其化學(xué)特征的譜圖，具有系統(tǒng)性、特征性及穩(wěn)定性。本文在此提出全過(guò)程指紋圖譜化質(zhì)量管理，意在強(qiáng)調(diào)高效的質(zhì)量管理亦應(yīng)具有上述性質(zhì)。管理體系科學(xué)系統(tǒng)、精確細(xì)致，在實(shí)際生產(chǎn)整個(gè)過(guò)程中責(zé)任歸屬定位至指定人員、指定操作，便于質(zhì)量回溯時(shí)有效辨識(shí)風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)；管理過(guò)程高效率高質(zhì)量，找出生產(chǎn)工藝中特征性關(guān)鍵環(huán)節(jié)、關(guān)鍵參數(shù)加以控制；管理方式、文件制度、管理人員穩(wěn)定，以實(shí)現(xiàn)質(zhì)量的全面穩(wěn)定透明化清晰可控。尤其是對(duì)于可以以體外溶出度、釋放度數(shù)據(jù)來(lái)替代生物利用度、生物等效性研究的豁免性藥物，雖然處方中其他輔料成分不顯著影響藥物活性成分的吸收，但不同來(lái)源輔料的晶型、粒度和雜質(zhì)等有所差異，可能引起不同的交互作用，導(dǎo)致仿制藥產(chǎn)生安全性和有效性問(wèn)題。為降低風(fēng)險(xiǎn)，必須從研發(fā)之初嚴(yán)控過(guò)程質(zhì)量，全面深入地開(kāi)展藥學(xué)多指標(biāo)項(xiàng)目比對(duì)研究。從仿制藥開(kāi)發(fā)研究，處方組成還原，到生產(chǎn)工藝還原，從實(shí)驗(yàn)室的小試，到生產(chǎn)車(chē)間的中試放大，都應(yīng)將質(zhì)量管理指紋化、標(biāo)準(zhǔn)化，形成可溯源文件記錄，并加強(qiáng)對(duì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù)及檢測(cè)方法可靠性程度的有效控制。這樣，才能保證藥學(xué)一致，有力提高BE試驗(yàn)的成功率，節(jié)約企業(yè)的投資成本，縮短上市前開(kāi)發(fā)時(shí)間，為藥品的上市審評(píng)提供充足有力證據(jù)，同時(shí)能彌補(bǔ)一致性評(píng)價(jià)辨識(shí)度低的缺陷。當(dāng)BE試驗(yàn)結(jié)果不符合要求時(shí)，借助全過(guò)程的文件記錄，能夠在最短時(shí)間內(nèi)從廣泛的排查范圍中鎖定目標(biāo)，反映出內(nèi)部質(zhì)量特性，有利于產(chǎn)品工藝的有效改進(jìn)。

3.3 將一致性評(píng)價(jià)納入全面質(zhì)量管理的標(biāo)準(zhǔn)化體系

目前，一致性評(píng)價(jià)工作在藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)和生物樣品分析實(shí)驗(yàn)室的管理，生物樣品儲(chǔ)存管理(FDA缺陷分析、長(zhǎng)期貯存穩(wěn)定性、凍存穩(wěn)定性)以及臨床受試者類(lèi)型選擇等方面仍存在諸多問(wèn)題。2015年12月，CFDA公布了臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)自查第二批結(jié)果，共計(jì)13家藥企的13個(gè)品種注冊(cè)申請(qǐng)存在數(shù)據(jù)不真實(shí)不完整的情況，臨床試驗(yàn)管理情況堪憂。同時(shí)，體外溶出曲線比較方法選擇上，不同的數(shù)學(xué)方法，如直接比較法、差異因子與相似因子法、AV值法，得到的結(jié)論可能有所不同。試驗(yàn)過(guò)程中操作方式及環(huán)境條件的差異，也可能導(dǎo)致對(duì)于同一樣品的評(píng)價(jià)結(jié)果不同。為得到穩(wěn)定、置信度高的比較結(jié)果，保證測(cè)試結(jié)果的有效性，一致性評(píng)價(jià)也應(yīng)作為標(biāo)準(zhǔn)化質(zhì)量管理的一部分(圖2)。實(shí)驗(yàn)過(guò)程中涉及的人員資質(zhì)、硬件軟件、工作現(xiàn)場(chǎng)要求、試驗(yàn)方案執(zhí)行直至報(bào)告獲得全過(guò)程中文件記錄以及評(píng)價(jià)后的風(fēng)險(xiǎn)管理都應(yīng)規(guī)范化。促進(jìn)藥品I期臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范(Good Clinical Practices，GCP)和生物分析的非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范(Good Laboratory Practices，GLP)水平與國(guó)際接軌，全面強(qiáng)化臨床生物等效性研究過(guò)程的可控性。[13]全面推進(jìn)一致性評(píng)價(jià)與質(zhì)量管理標(biāo)準(zhǔn)化管理一體化，實(shí)現(xiàn)仿制藥研發(fā)、評(píng)價(jià)、生產(chǎn)、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及上市后監(jiān)管科學(xué)統(tǒng)一管理，實(shí)現(xiàn)質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)的目標(biāo)。

圖2 全過(guò)程一體化管理示意圖

4 小結(jié)

一致性評(píng)價(jià)在一定程度上激發(fā)了藥品生產(chǎn)企業(yè)為自身生存發(fā)展而改進(jìn)的動(dòng)力，是提高質(zhì)量的重要途徑。但評(píng)價(jià)結(jié)果對(duì)質(zhì)量問(wèn)題產(chǎn)生原因辨識(shí)能力不強(qiáng)，BE試驗(yàn)中受試人群具有局限性，體外溶出試驗(yàn)結(jié)果僅能作為補(bǔ)充，在一定程度上與療效一致性存在差異。同時(shí)，評(píng)價(jià)制度尚未全面規(guī)范化，使得制藥行業(yè)內(nèi)部存在爭(zhēng)議。仿制藥一致性評(píng)價(jià)工作如果無(wú)法有效地篩查出安全有效性不達(dá)標(biāo)的仿制藥并強(qiáng)制其退出市場(chǎng)，不僅不利于患者健康，更會(huì)深刻影響到我國(guó)醫(yī)藥行業(yè)未來(lái)發(fā)展的動(dòng)力。[10]為提高仿制藥一致性評(píng)價(jià)的成功率，必須從質(zhì)量基礎(chǔ)源頭做起，嚴(yán)格執(zhí)行開(kāi)發(fā)生產(chǎn)過(guò)程中的管理規(guī)范，增強(qiáng)過(guò)程質(zhì)量管理意識(shí)，加強(qiáng)企業(yè)內(nèi)部自檢及國(guó)家監(jiān)督管理。實(shí)現(xiàn)一致性評(píng)價(jià)與全面質(zhì)量管理的標(biāo)準(zhǔn)化管理一體化。

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(編輯 趙曉娟)

Analysis on the integration of generic consistency evaluation and total quality management

DUShuang,LIANGYi

SchoolofInternationalPharmaceuticalBusiness,ChinaPharmaceuticalUniversity,NanjingJiangsu211198,China

Objective: To combine the consistency evaluation system with the total quality management, and put forward some suggestions for improving the quality of generic drugs in China. Methods: Based on the analysis of the quality of Chinese generic drugs, combined with the concept of modern process quality control, a comprehensive analysis was made on the defects of the consistency evaluation system. Results: The consistency evaluation was found to be very important for the evaluation of the results, but it is not comprehensive as the recognition is not high, and hence there are some risks in itself. As per the findings of this study, , the quality of generic drugs cannot be effectively controlled and improved at two essential points, source and the process only through the consistency evaluation. Conclusions: A good process quality management is the basis of consistency evaluation, which can compensate for the deficiency of the evaluation of the results, and reduce the risk of high input and low quality output. Therefore, it is suggested that the assessment and the total quality management standardization should be integrated and accelerated, and integrate the concept of fingerprint into the quality management system to effectively promote the quality level of Chinese generic drugs.

Generic drugs; Consistency evaluation; Process quality; Total quality management system; Fingerprint; Integration

杜爽，女(1992年—)，碩士研究生，主要研究方向?yàn)樗幤纷?cè)、藥品質(zhì)量監(jiān)督管理。E-mail: 672263054@qq.com

梁毅。E-mail: 3083318949@qq.com

R197

A

10.3969/j.issn.1674-2982.2017.08.008

2017- 03-16

2017- 07- 05