聶立波 楊鴻成 姜鵬飛

(湖南工業(yè)大學(xué)綠色包裝與生物納米技術(shù)應(yīng)用省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，湖南 株洲 412008)

磁性Fe3O4/mSiO2復(fù)合微球的研究進(jìn)展

聶立波*楊鴻成 姜鵬飛

(湖南工業(yè)大學(xué)綠色包裝與生物納米技術(shù)應(yīng)用省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，湖南 株洲 412008)

磁性Fe3O4/介孔二氧化硅(Fe3O4/mSiO2)復(fù)合微球兼具Fe3O4納米粒子的磁性與介孔二氧化硅的空間負(fù)載能力，在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用。主要介紹核殼型、空腔型和響鈴型復(fù)合微球的合成方法，以及Fe3O4/ mSiO2復(fù)合微球在靶向載藥系統(tǒng)、核磁成像系統(tǒng)、磁熱療載藥系統(tǒng)以及生物分離等方面的應(yīng)用。

四氧化三鐵納米顆粒；磁性；介孔二氧化硅

引言

Fe3O4納米粒子可進(jìn)行靶向傳輸、產(chǎn)生磁熱效應(yīng)和提高核磁成像信號(hào)的對(duì)比度，在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用，其制備方法主要有化學(xué)共沉淀法[1]、溶劑熱法[2]以及微乳液法等。裸露的Fe3O4納米粒子易團(tuán)聚，且在復(fù)雜的人體環(huán)境中可降解，因此通常在其表面包覆一層生物相容性材料，如聚乙二醇(PEG)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、二氧化硅(SiO2)、殼聚糖和油酸等。

介孔二氧化硅(mSiO2)具有硅羥基(Si- OH)，可進(jìn)行氨基化[3]、共價(jià)偶聯(lián)[4]和辛基化[5]等反應(yīng)。此外，介孔二氧化硅具有孔徑可調(diào)、高比表面積、大孔容和介孔排列有序的特點(diǎn)以及持續(xù)釋放藥物的能力[6]，可用于富集生物小分子和裝載藥物。

Fe3O4/mSiO2復(fù)合微球(mSiO2包覆Fe3O4納米粒子)不但避免了Fe3O4納米粒子的缺點(diǎn)，而且綜合了Fe3O4納米粒子和介孔二氧化硅的優(yōu)點(diǎn)。根據(jù)Fe3O4納米粒子和mSiO2的性質(zhì)，F(xiàn)e3O4/mSiO2復(fù)合微球可以應(yīng)用于靶向給藥、核磁成像、腫瘤熱療以及生物富集等領(lǐng)域。

1 Fe3O4/mSiO2復(fù)合微球的制備

2004年，Wu等開(kāi)啟了Fe3O4/mSiO2復(fù)合微球的研究[7]。由于Fe3O4納米粒子的易改性和mSiO2的易功能化，逐漸制備出多種結(jié)構(gòu)的Fe3O4/mSiO2復(fù)合微球，主要分為核殼型、空腔型和響鈴型復(fù)合微球；并且復(fù)合微球的Fe3O4納米粒子的粒徑、介孔二氧化硅的厚度以及孔徑的尺寸都可以調(diào)節(jié)，進(jìn)而調(diào)節(jié)復(fù)合微球的飽和磁強(qiáng)、比表面積和孔容等數(shù)值。

1.1 核殼型

核殼型復(fù)合微球以Fe3O4納米粒子為核，介孔二氧化硅為殼。為控制Fe3O4/mSiO2復(fù)合微球的粒徑，首先可通過(guò)不同的合成方法對(duì)Fe3O4納米粒子的尺寸進(jìn)行調(diào)節(jié)?；瘜W(xué)共沉淀法合成的Fe3O4納米粒子粒徑較小，包覆介孔二氧化硅后導(dǎo)致飽和磁強(qiáng)數(shù)值偏低，將會(huì)影響磁分離的效果。Zhang等利用12 nm的Fe3O4納米粒子制備了粒徑為40～70 nm的核殼型復(fù)合微球[8]，其飽和磁強(qiáng)僅為2.0～2.7 emu/g。為獲得更好的磁性，必須提高復(fù)合微球的飽和磁強(qiáng)。通過(guò)溶劑熱法可以合成大粒徑的Fe3O4納米粒子，有利于獲得飽和磁強(qiáng)較高的復(fù)合微球。Liu等利用250 nm的Fe3O4納米粒子，通過(guò)超聲振蕩法合成了300 nm的核殼型復(fù)合微球(40.38 emu/g)[9]。Deng等合成了320 nm的Fe3O4納米粒子，先后在其表面包覆20 nm的致密SiO2和70 nm的介孔二氧化硅層，得到53.3 emu/g的復(fù)合微球[10]。

利用小粒徑的Fe3O4納米粒子制備復(fù)合微球，雖然其粒徑較小，但是存在磁響應(yīng)弱的缺點(diǎn)；而通過(guò)大粒徑的Fe3O4納米粒子制備復(fù)合微球，雖然磁響應(yīng)強(qiáng)度大大提高，但過(guò)大的粒徑會(huì)阻礙復(fù)合微球透過(guò)腫瘤的細(xì)胞膜，且容易被巨噬細(xì)胞吞噬。因此，制備復(fù)合微球時(shí)，必須同時(shí)考慮其粒徑大小與磁響應(yīng)性。Gai等通過(guò)改進(jìn)的溶劑熱法，合成了60 nm的Fe3O4納米粒子，最后得到80 nm的核殼型復(fù)合微球，其飽和磁強(qiáng)達(dá)到41.9 emu/g[11]。這類核殼型復(fù)合微球磁響應(yīng)強(qiáng)并且粒徑適中，在生物醫(yī)學(xué)中具有更好的應(yīng)用價(jià)值。

1.2 空腔型

與核殼型復(fù)合微球相比，具備空腔結(jié)構(gòu)的空腔型復(fù)合微球有利于獲得更大的孔容和比表面積，它通過(guò)在空腔Fe3O4納米微球的表面包覆介孔二氧化硅進(jìn)行制備。Shen等利用12 nm的Fe3O4納米粒子，通過(guò)乳化作用聚集成空腔Fe3O4納米微球，最后得到空腔為300～400 nm和殼層厚為40 nm的空腔型復(fù)合微球(見(jiàn)圖1)，其飽和磁化強(qiáng)度約為60 emu/g[12]。此微球通過(guò)小粒徑Fe3O4納米粒子緊密聚集形成的空腔結(jié)構(gòu)的Fe3O4納米微球，阻礙小分子進(jìn)入內(nèi)部的空腔結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致復(fù)合微球的裝載效果不佳等問(wèn)題。

圖1 空腔型復(fù)合微球的制備[12]Fig.1 Synthesis of hollow type Fe3O4/mesoporous silica composite microsphere[12]

Wu等設(shè)計(jì)空腔型復(fù)合微球，避免了上述Fe3O4納米粒子聚集緊密的缺點(diǎn)[13]。他們?cè)讦? FeOOH納米棒表面包覆介孔二氧化硅，最后得到長(zhǎng)約200 nm和寬約85 nm的棒狀空腔型復(fù)合微球(見(jiàn)圖2)，其孔徑為2.7 nm，比表面積為362 m2/g，孔容為0.62 cm3/g，飽和磁強(qiáng)為27.8 emu/g。除去外層介孔二氧化硅，檢測(cè)到空腔Fe3O4納米微球的表面存在16.8和30.1 nm的介孔結(jié)構(gòu)，并且孔容達(dá)到0.41 cm3/g。因此，可以確定Fe3O4納米微球具備空腔結(jié)構(gòu)和較大的孔徑，有利于小分子進(jìn)入到空腔內(nèi)，達(dá)到裝載更多小分子的目的。

圖2 棒狀空腔型復(fù)合微球的制備[13]Fig.2 Synthesis of hollow type and rod- like Fe3O4/mesoporous silica composite microspheres[13]

1.3 響鈴型

響鈴型復(fù)合微球是以Fe3O4納米粒子為核和介孔二氧化硅為殼的復(fù)合微球，且核與殼之間存在中空結(jié)構(gòu)。這類微球有利于小分子進(jìn)入中空結(jié)構(gòu)內(nèi)，達(dá)到裝載更多小分子的目的，還可以避免空腔型復(fù)合微球的Fe3O4納米粒子堵塞介孔的問(wèn)題。

制備響鈴型復(fù)合微球的關(guān)鍵是在核與殼之間產(chǎn)生中空結(jié)構(gòu)。通常情況下，在Fe3O4納米粒子表面包覆一層高分子聚合物來(lái)獲得中空結(jié)構(gòu)。Lu等在12 nm的Fe3O4納米粒子上包覆一層油酸高分子聚合物，得到94 nm的高分子復(fù)合微球，最后得到120 nm的響鈴型復(fù)合微球(孔容0.533 cm3/g，比表面積494 m2/g)[14]。Yue等在粒徑為200 nm的Fe3O4納米粒子的表面包覆間苯二酚樹(shù)脂聚合物，最后得到粒徑為600 nm的響鈴型復(fù)合微球(0.91～0.98 cm3/g，498～623 m2/g)[15]。響鈴型復(fù)合微球的中空結(jié)構(gòu)大大提高了其比表面積和孔容，有利于增加藥物等小分子的負(fù)載量。

利用高分子聚合物作為中空結(jié)構(gòu)的模板，除去有機(jī)模板后將導(dǎo)致Fe3O4納米粒子與中空結(jié)構(gòu)中的藥物反應(yīng)，或在酸性環(huán)境中無(wú)法穩(wěn)定存在。因此，對(duì)Fe3O4納米粒子包覆一層致密二氧化硅(nSiO2)，起到保護(hù)Fe3O4納米粒子的作用，可以避免其在酸性等環(huán)境中反應(yīng)。Zhao等在100 nm的Fe2O3納米粒子表面包覆20 nm的nSiO2作為中間層、60 nm的mSiO2層作為殼層，在水熱條件下引發(fā)中間層nSiO2縮合形成中空結(jié)構(gòu)，最后得到300 nm的響鈴型復(fù)合微球(見(jiàn)圖3)，其飽和磁強(qiáng)為24 emu/g，孔徑為3.4～3.7 nm[16]。另外，Chen等利用堿性溶液溶解nSiO2中間層，同樣得到響鈴型復(fù)合微球，并且在溶解的過(guò)程中不會(huì)影響外層介孔二氧化硅的形貌[17]。此類微球形成中空結(jié)構(gòu)后，nSiO2仍然對(duì)Fe3O4納米粒子起到保護(hù)作用，并可通過(guò)調(diào)節(jié)水熱處理的時(shí)間或堿性溶液的濃度來(lái)調(diào)節(jié)nSiO2的厚度，獲得不同容量的中空結(jié)構(gòu)，進(jìn)而獲得不同裝載量的復(fù)合微球。因此，此類微球在裝載藥物方面具有良好的應(yīng)用前景。

圖3 響鈴型復(fù)合微球的制備原理[16]Fig.3 The synthesis principle of rattle type Fe3O4/mesoporous silica composite microsphere[16]

2 Fe3O4/mSiO2復(fù)合微球在生物醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用

Fe3O4/mSiO2復(fù)合微球兼具Fe3O4納米粒子與介孔二氧化硅的優(yōu)點(diǎn)，在生物醫(yī)學(xué)中有著廣泛的應(yīng)用。Fe3O4納米粒子可應(yīng)用于磁靶向藥物傳輸和磁分離；可產(chǎn)生局部磁場(chǎng)，改變周圍氫質(zhì)子的弛豫進(jìn)程，從而增強(qiáng)區(qū)域核磁成像對(duì)比度；可在交變磁場(chǎng)(AFM)下，通過(guò)磁滯損耗、布朗弛豫和奈爾弛豫等產(chǎn)生磁熱效應(yīng)，實(shí)現(xiàn)腫瘤熱療[18]。此外，介孔二氧化硅具備裝載藥物和生物小分子的能力以及良好的生物相容性等優(yōu)點(diǎn)。因此，F(xiàn)e3O4/mSiO2復(fù)合微球常被用于藥物裝載、核磁成像、磁靶向給藥、磁熱療以及生物分離等領(lǐng)域。

2.1 藥物裝載

Fe3O4/mSiO2復(fù)合微球可以通過(guò)孔道負(fù)載和表面吸附的協(xié)同作用裝載小分子[19]。Tao等利用核殼型復(fù)合微球(比表面積464 m2/g，孔容0.62 cm3/g)裝載阿霉素抗癌藥物，其裝載量約為45 mg/g[20]。Wu等利用棒狀空腔型復(fù)合微球(362 m2/g，0.62cm3/g)裝載阿霉素，其裝載量為150 mg/g[13]。Lu等利用響鈴型復(fù)合微球(494 m2/g，0.53cm3/g)裝載阿霉素，其裝載量可達(dá)到385 mg/g[14]。由此可見(jiàn)，具備中空結(jié)構(gòu)的響鈴型和空腔結(jié)構(gòu)的空腔型復(fù)合微球表現(xiàn)出良好的藥物裝載能力，同時(shí)表明復(fù)合微球的空腔結(jié)構(gòu)和中空結(jié)構(gòu)也具備裝載藥物的能力，因此響鈴型和空腔型復(fù)合微球在藥物裝載方面具備良好的應(yīng)用前景。

2.2 磁靶向載藥系統(tǒng)

Fe3O4/mSiO2復(fù)合微球用于磁靶向給藥，主要是在外加磁場(chǎng)的引導(dǎo)下，復(fù)合微球可通過(guò)高通透性和滯留效應(yīng)(EPR)增加在腫瘤部位的聚集量。但是，這種靶向方式對(duì)細(xì)胞內(nèi)化的效果不佳，所以一般將磁靶向與其他具備腫瘤細(xì)胞膜受體的靶向分子相結(jié)合，以提高對(duì)腫瘤細(xì)胞的靶向性，避免對(duì)正常細(xì)胞給藥。

Shao等制備了Fe3O4/mSiO2“納米子彈”，在外加磁場(chǎng)引導(dǎo)下，其磁靶向作用可明顯增加腫瘤細(xì)胞的內(nèi)吞，有效抑制小鼠肝癌細(xì)胞生長(zhǎng)，并降低毒副作用[21]。Chen等制備了Fe3O4/mSiO2復(fù)合微球，并在其表面連接具有癌細(xì)胞靶向作用的RGD肽[22]。微球載藥后的體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)表明，在外加磁場(chǎng)作用下，有利于Hela細(xì)胞對(duì)載藥復(fù)合微球的內(nèi)吞；同時(shí)體內(nèi)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，與無(wú)磁場(chǎng)的被動(dòng)EPR效應(yīng)相比，外加磁場(chǎng)可增加載藥復(fù)合微球在小鼠腫瘤部位聚集，提高對(duì)腫瘤細(xì)胞的治療效果。Li等設(shè)計(jì)了三級(jí)靶向的Fe3O4/mSiO2復(fù)合微球[23]。首先，復(fù)合微球通過(guò)外加磁場(chǎng)的磁靶向作用聚集在腫瘤部位，然后微球表面連接的葉酸分子與腫瘤細(xì)胞的葉酸受體相結(jié)合形成二級(jí)靶向，可增加復(fù)合微球的細(xì)胞內(nèi)吞。復(fù)合微球進(jìn)入細(xì)胞溶酶體后，通過(guò)電荷變化暴露TAT肽，最后導(dǎo)入細(xì)胞核，完成三級(jí)靶向。體外實(shí)驗(yàn)表明，微球的三級(jí)靶向作用相輔相成，可作為細(xì)胞核藥物載體，有效提高對(duì)腫瘤細(xì)胞的毒性。

因此，F(xiàn)e3O4/mSiO2復(fù)合微球可用于磁靶向載藥系統(tǒng)，或進(jìn)一步與其他靶向方式相結(jié)合，達(dá)到更好的選擇性靶向給藥、提高療效和降低毒副作用的目的。

2.3 核磁成像

核磁成像(MRI)具備穿透力深、非入侵性和高空間分辨率等優(yōu)點(diǎn)，并可對(duì)細(xì)胞進(jìn)行分子水平成像[24]。Fe3O4/mSiO2復(fù)合微球可作為磁成像對(duì)比劑，在磁場(chǎng)中可增強(qiáng)區(qū)域?qū)Ρ榷?，因此可?yīng)用于核磁成像。當(dāng)向小鼠的尾靜脈注射Fe3O4/mSiO2復(fù)合微球時(shí)，復(fù)合微球可在腫瘤部位聚集。Kim等利用核殼型復(fù)合微球?qū)π∈蟮哪[瘤部位進(jìn)行T2加權(quán)MR成像，2 h后可以檢測(cè)到復(fù)合微球聚集在腫瘤部位的信號(hào)，而且聚集的狀態(tài)可以保持24 h[25]。但是，復(fù)合微球?qū)δ[瘤無(wú)靶向性，聚集的時(shí)間較慢，并且可在不同的部位聚集，這會(huì)對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行核磁成像造成干擾[26]。因此，具備腫瘤靶向成像的復(fù)合微球?qū)⒖梢怨?jié)省復(fù)合微球在腫瘤部位的聚集時(shí)間，減少正常細(xì)胞的干擾。Chen等利用腫瘤靶向肽修飾的核殼型復(fù)合微球(103 nm)對(duì)小鼠腫瘤進(jìn)行靶向成像(見(jiàn)圖4)[22]，可以快速檢測(cè)到聚集在癌細(xì)胞部位的MR信號(hào)，并且可以增強(qiáng)復(fù)合微球在腫瘤細(xì)胞部位聚集。利用復(fù)合微球?qū)δ[瘤細(xì)胞進(jìn)行靶向成像，可以增強(qiáng)腫瘤部位的MR信號(hào)并減少干擾，將有望實(shí)現(xiàn)檢測(cè)人體患腫瘤情況，同時(shí)實(shí)現(xiàn)腫瘤診斷與治療的雙重功能。

圖4 對(duì)患腫瘤小鼠進(jìn)行靶向核磁成像[22]Fig.4 In vivo tumor- targeted MR imaging[22]

2.4 磁熱療載藥系統(tǒng)

體內(nèi)組織溫度在43～48 ℃之間將會(huì)導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞失活，而對(duì)正常細(xì)胞無(wú)明顯損害[27- 28]。Fe3O4/mSiO2復(fù)合微球在AFM作用下，可產(chǎn)生磁熱效應(yīng)來(lái)升高腫瘤組織的溫度，達(dá)到清除腫瘤細(xì)胞的目的。Tao等利用磁響應(yīng)強(qiáng)度較弱的復(fù)合微球(4.2 emu/g)置于238和409 kHz的磁場(chǎng)(150 Gauss)中，其絕對(duì)溫度分別升高了6.6和15.5℃，說(shuō)明復(fù)合微球具有明顯的磁熱效應(yīng)[20]。另外，復(fù)合微球可用于磁熱療載藥系統(tǒng)，實(shí)現(xiàn)腫瘤熱療與化療的協(xié)同治療，提高療效[29]。Guo等利用Fe3O4/mSiO2復(fù)合微球?qū)ela細(xì)胞進(jìn)行磁熱療實(shí)驗(yàn)，結(jié)果表明Hela細(xì)胞活性由原來(lái)的89.5%降為62.7%;當(dāng)復(fù)合微球負(fù)載阿霉素后，Hela細(xì)胞凋亡率為71.5%，而結(jié)合磁熱療后的凋亡率達(dá)到93.7%[30]。Yao等利用功能化的復(fù)合微球?qū)θ橄侔?T1細(xì)胞進(jìn)行磁熱療與化療，在AFM的作用下，處理20 min癌細(xì)胞的活性為15%；當(dāng)負(fù)載阿霉素藥物處理20 min后，其癌細(xì)胞的活性降為5%[31]。由此可見(jiàn)，磁熱療和化療的協(xié)同作用明顯提高了復(fù)合微球?qū)Π┘?xì)胞的療效。

2.5 富集生物小分子

分離生物小分子不能利用離心分離等劇烈的分離方法，否則會(huì)造成生物小分子變性或不可逆過(guò)程，并且傳統(tǒng)的分離方法無(wú)法有效富集和分離生物小分子。Fe3O4/mSiO2復(fù)合微球具備介孔二氧化硅的結(jié)構(gòu)，可以通過(guò)表面吸附和孔道裝載生物小分子。同時(shí)，負(fù)載生物小分子的復(fù)合微球可以通過(guò)外部磁場(chǎng)達(dá)到溫和分離的目的。因此，F(xiàn)e3O4/mSiO2復(fù)合微球在生物小分子的富集與分離的過(guò)程中有廣泛的應(yīng)用。

Fe3O4/mSiO2復(fù)合微球的介孔結(jié)構(gòu)可以增加其比表面積，進(jìn)而增加對(duì)生物小分子的富集量。Sheng等利用孔徑2.9 nm的核殼型復(fù)合微球(201.6 m2/g)裝載了201.22 mg/g DNA[32]，而無(wú)介孔結(jié)構(gòu)的復(fù)合微球(42.9 m2/g)的裝載量為134.88 mg/g。由于生物小分子是納米級(jí)別的三維結(jié)構(gòu)，具備大介孔的復(fù)合微球更有利于裝載生物小分子。Hu等等利用孔徑14.4 nm的功能化核殼型復(fù)合微球裝載了51 mg/g的免疫球蛋白G[33]，而孔徑為3.27 nm的復(fù)合微球?yàn)?1mg/g。Chen等利用孔徑11 nm的響鈴型復(fù)合微球固定化血紅蛋白[34]，表現(xiàn)出較大的裝載量和快速固定的優(yōu)點(diǎn)。此外，整齊有序的介孔也可以增加復(fù)合微球裝載生物小分子的量[35]。因此，大孔徑、高比表面積和整齊有序的介孔有利于增加復(fù)合微球?qū)ι镄》肿拥呢?fù)載量，并且在磁場(chǎng)的作用下可以快速分離生物小分子。據(jù)報(bào)道，復(fù)合微球還可以應(yīng)用于提取內(nèi)源性多肽和胰蛋白酶[36]、分離微囊藻毒素[37]和富集雌激素[38]等。

3 總結(jié)與展望

Fe3O4納米顆粒具備磁靶向、磁熱效應(yīng)以及可增強(qiáng)核磁成像的區(qū)域?qū)Ρ榷?，介孔二氧化硅可以裝載生物分子以及釋放藥物等。Fe3O4/mSiO2復(fù)合微球兼具了二者的優(yōu)勢(shì)，可以應(yīng)用于靶向載藥系統(tǒng)、核磁成像載藥系統(tǒng)和生物分離等。對(duì)于Fe3O4/mSiO2復(fù)合微球，其飽和磁化強(qiáng)度、比表面積、孔容、孔徑以及粒徑大小是影響其應(yīng)用性能的重要因素，制備時(shí)需根據(jù)具體情況進(jìn)行綜合考慮與調(diào)節(jié)。此外，以Fe3O4/mSiO2復(fù)合微球?yàn)榛A(chǔ)，可根據(jù)不同的應(yīng)用進(jìn)行多功能設(shè)計(jì)，如結(jié)合熒光分子、貴金屬納米粒子和靶向分子等，可使復(fù)合微球具有光學(xué)示蹤、協(xié)同治療以及更好的靶向定位等多種功能。在今后的研究中，增加對(duì)小分子的負(fù)載量，加快在腫瘤部位的聚集時(shí)間，提高對(duì)腫瘤的靶向性以及多功能化，將是Fe3O4/mSiO2復(fù)合微球的重要發(fā)展方向。

[1] Xu Hong, Cui Longlan, Tong Naihu, et al. Development of high magnetization Fe3O4/polystyrene/silica nanospheres via combined miniemulsion/emulsion polymerization [J]. J Am Chem Soc, 2006, 128(49): 15582- 15583.

[2] Liu Jia, Sun Zhenkun, Deng Yonghui, et al. Highly water- dispersible biocompatible magnetite particles with low cytotoxicity stabilized by citrate groups [J]. Angew Chem, 2009, 121(32): 5989- 5993.

[3] Gao Fei, Botella P, Corma A, et al. Monodispersed mesoporous silica nanoparticles with very large pores for enhanced adsorption and release of DNA [J]. J Phys Chem B, 2009, 113(6): 1796- 1804.

[4] Wang Yanyan, Li Bin, Zhang Liming, et al. Multifunctional magnetic mesoporous silica nanocomposites with improved sensing performance and effective removal ability toward Hg(II) [J]. Langmuir, 2012, 28(2): 1657- 1662.

[5] Chen Hemei, Xu Xiuqing, Yao Ning, et al. Facile synthesis of C8- functionalized magnetic silica microspheres for enrichment of low- concentration peptides for direct MALDI- TOF MS analysis [J]. Proteomics, 2008, 8(14): 2778- 2784.

[6] Wang Yao, Gu Hongchen. Core- shell- type magnetic mesoporous silica nanocomposites for bioimaging and therapeutic agent delivery [J]. Adv Mater, 2015, 27(3): 576- 585.

[7] Wu Pinggui, Zhu Jianhua, Xu Zhenghe. Template- assisted synthesis of mesoporous magnetic nanocomposite particles [J]. Adv Funct Mater, 2004, 4(14): 345- 351.

[8] Zhang Jixi, Li Xu, Rosenholma JM, et al. Synthesis and characterization of pore size- tunable magnetic mesoporous silica nanoparticles [J]. J Colloid Interface Sci, 2011, 361(1): 16- 24.

[9] Liu Hongfei, Ji Shengfu, Yang Hao, et al. Ultrasonic- assisted ultra- rapid synthesis of monodisperse meso- SiO2@Fe3O4 microspheres with enhanced mesoporous structure [J]. Ultrason Sonochem, 2014, 21(2): 505- 512.

[10] Wu Huixia, Zhang Shengjian, Zhang Jiamin, et al. A hollow- core, magnetic, and mesoporous double shell nanostructure: In situ decomposition/reduction synthesis, bioimaging, and drug- delivery properties [J]. Adv Funct Mater, 2011, 21(10): 1850- 1862.

[11] Gai Shili, Yang Piaoping, Li Chunxia, et al. Synthesis of magnetic, up- conversion luminescent, and mesoporous core- shell- structured nanocomposites as drug carriers [J]. Adv Funct Mater, 2010, 20(7): 1166- 1172.

[12] Shen Shuling, Wu Wei, Guo Kai, et al. A novel process to synthesize magnetic hollow silica microspheres [J]. Colloids Surf A Physicochem Eng Asp, 2007, 311: 99- 105.

[13] Wu Huixia, Zhang Shengjian, Zhang Jiamin, et al. A hollow- core, magnetic, and mesoporous double shell nanostructure: In situ decomposition/reduction synthesis, bioimaging, and drug- delivery properties [J]. Adv Funct Mater, 2011, 21(10): 1850- 1862.

[14] Lu Feng, Popa A, Zhou Shiwei, et al. Iron oxide- loaded hollow mesoporous silica nanocapsules for controlled drug release and hyperthermia [J]. Chem Commun, 2013,49:11436- 11438.

[15] Yue Qin, Li Jialuo, Luo Wei, et al. An Interface coassembly in biliquid phase: Toward core- shell magnetic mesoporous silica microspheres with tunable pore size [J]. Journal of the American Chemical Society, 2015, 137(41): 13282 - 13289.

[16] Zhao Wenru, Chen Hangrong, Li Yongsheng, et al. Uniform rattle- type hollow magnetic mesoporous spheres as drug delivery carriers and their sustained- release property [J]. Adv Funct Mater, 2008, 18(18): 2780- 2788.

[17] Chen Yu, Chen Hangrong, Zeng Deping, et al. Core/shell structured hollow mesoporous nanocapsules: A potential platform for simultaneous cell imaging and anticancer drug delivery [J]. ACS Nano, 2010, 10(4): 6001- 6013.

[18] 顧寧, 侯仰龍, 李穎, 等. 生物醫(yī)用磁性納米材料與器[M]. 北京: 化學(xué)工業(yè)出版社, 2013: 264- 267.

[19] Xianjun Tan, Liujia Lu, Lingzhi Wang, et al. Facile synthesis of bimodal mesoporous Fe3O4@SiO2composite for efficient removal of methylene blue [J]. Eur J Inorg Chem, 2015, 2928- 2933.

[20] Tao Cuilia，Zhu Yufang. Magnetic mesoporous silica nanoparticles for potential delivery of chemotherapeutic drugs and hyperthermia [J]. Dalton Trans, 2014,43: 15482- 15490.

[21] Dan Shao, Jing Li, Xiao Zheng, et al. Janus “nano- bullets” for magnetic targeting liver cancer chemotherapy[J]. Biomaterials, 2016, 100: 118- 133.

[22] Chen Weihai, Luo Guofeng, Lei Qi, et al. Rational design of multifunctional magnetic mesoporous silica nanoparticle for tumor- targeted magnetic resonance imaging and precise therapy[J]..Biomaterials, 2016, 76: 87- 101.

[23] Zhenhua Li, Kai Dong, Sa Huang, et al. A smart nanoassembly for multistage targeted drug delivery and magnetic resonance imaging[J]. Adv Funct Mater, 2014, 24: 3612- 3620.

[24] Na HB, Song IC, Hyeon T, et al. Inorganic nanoparticles for MRI contrast agents [J]. Adv Mater, 2009, 21(21): 2133- 2148.

[25] Chen Yu, Chen Hangrong, Zhang Shengjian, et al. Multifunctional mesoporous nanoellipsoids for biological bimodal imaging and magnetically targeted delivery of anticancer drugs [J]. Adv Funct Mater, 2011, 21(2): 270- 278.

[26] Kim J, Kim HS, Lee N, et al. Multifunctional uniform nanoparticles composed of a magnetite nanocrystal core and a mesoporous silica shell for magnetic resonance and fluorescence imaging and for drug delivery [J]. Angew Chem Int Ed, 2008,47: 8438- 8441.

[27] Kobayashi T. Cancer hyperthermia using magnetic nanoparticles [J]. Biotechnol J, 2011, 6(11): 1342- 1347.

[28] Lee N, Yoo D, Ling Daishun, et al. Iron oxide based nanoparticles for multimodal imaging and magnetoresponsive therapy[J]. Chem Rev, 2015, 115: 10637 - 10689.

[29] Guo Wei, Yang Chunyu, Lin Huiming, et al. P(EO- co- LLA) functionalized Fe3O4@mSiO2nanocomposites for thermo/pH responsive drug controlled release and hyperthermia[J]. Dalton Trans, 2014, 43: 18056- 18065.

[30] Hu Juan, Huang Shaojie, Huang Xiao, et al. Superficially mesoporous Fe3O4@SiO2core shell microspheres: Controlled syntheses and attempts in protein separations [J]. Microporous and Mesoporous Materials, 2014, 197: 180- 184.

[31] Yao Xianxian, Niu Xingxing, Ma Kexin, et al. Graphene quantum dots- capped magnetic mesoporous silica nanoparticles as a multifunctional platform for controlled drug delivery, magnetic hyperthermia, and photothermal therapy[J]. Small, 13 Oct, 2016 [Epub ahead of print].

[32] Sheng Wei, Wei Wei, Li Junjian, et al. Amine- functionalized magnetic mesoporous silica nanoparticles for DNA separation[J]. Applied Surface Science, 2016, 387: 1116- 1124.

[33] Hu Juan, Huang Shaojie, Huang Xiao, et al. Superficially mesoporous Fe3O4@SiO2core shell microspheres: Controlled syntheses and attempts in protein separations[J]. Microporous and Mesoporous Materials, 2014, 197: 180- 184.

[34] Chen Yu, Chen Hangrong, Guo Limin, et al. Hollow/rattle- type mesoporous nanostructures by a structural difference- based selective etching strategy [J]. ACS Nano, 2010, 4(1): 529- 539.

[35] Zhang Yihe, Su Zisheng, Li Bin, et al. Recyclable magnetic mesoporous nanocomposite with improved sensing performance toward nitrite[J]. ACS Appl Mater Interfaces, 2016, 8: 12344 - 12351.

[36] Liu Shasha, Li Yan, Deng Chunhui, et al. Preparation of magnetic core- mesoporous shell microspheres with C8- modified interior pore- walls and their application in selective enrichment and analysis of mouse brain peptidome [J]. Proteomics, 2011, 11(23): 4503- 4513.

[37] Deng Yonghui, Qi Dawei, Deng Chunhui, et al. Superparamagnetic high- magnetization microspheres with an Fe3O4@SiO2 core and perpendicularly aligned mesoporous SiO2 shell for removal of microcystins [J]. J Am Chem Soc, 2008, 130(1): 28- 29.

[38] Lu Hongzhi, Xu Shoufang. Mesoporous structured estrone imprinted Fe3O4@SiO2@mSiO2for highly sensitive and selective detection of estrogens from water samples by HPLC[J]. Talanta, 2015,144: 303- 311.

The Research Progress of Magnetic Fe3O4/Mesoporous Silica Composite Microspheres

Nie Libo*Yang Hongcheng Jiang Pengfei

(Hunan Key Laboratory of Green Packaging and Application of Biological Nanotechnology, Hunan University of Technology, Zhuzhou 412008, Hunan, China)

Magnetic Fe3O4/mesoporous silica (Fe3O4/mSiO2) composite microspheres combine the advantage of magnetism performance of Fe3O4nanoparticles and the space loading capacity of mesoporous silica, which therefore are widely explored for uses in biomedicine. In this paper the synthetic methods of Fe3O4/mSiO2composite microspheres such as core- shell type, hollow type and rattle type were introduced. The applications of Fe3O4/mSiO2composite microspheres in targeting drug- loading system, magnetic resonance imaging (MRI), magnetic mediated hyperthermia drug- loading system and biological separation are summarized as well.

Fe3O4nanoparticles; magnetism; mesoporous silica

10.3969/j.issn.0258- 8021. 2017. 03.013

2016- 07- 29， 錄用日期:2016- 11- 29

湖南省自然科學(xué)基金(2016JJ3053)

R318

A

0258- 8021(2017) 03- 0348- 06

*通信作者(Corresponding author)，E- mail: libonie@aliyun.com