梁婷婷， 趙 陽(yáng)， 姜兆彩， 王 蕾， 劉興國(guó)， 楊 宇

短篇與個(gè)案報(bào)告

抗Ma2抗體相關(guān)腦炎7例報(bào)告

梁婷婷， 趙 陽(yáng)， 姜兆彩， 王 蕾， 劉興國(guó)， 楊 宇

抗Ma2(即副腫瘤相關(guān)神經(jīng)腫瘤抗原的一種)抗體相關(guān)腦炎是一種抗細(xì)胞內(nèi)抗原抗體相關(guān)的自身免疫性腦炎，除認(rèn)知功能下降、精神癥狀和癲癇等邊緣葉腦炎(limbic encephalitis，LE)的典型臨床表現(xiàn)外，還可有上位腦干和間腦功能障礙的癥狀，而且多與腫瘤發(fā)生密切相關(guān)[1]。血清和(或)腦脊液Ma2-Ab陽(yáng)性患者常并發(fā)腫瘤，最常見于睪丸腫瘤[2]及腎上腺腫瘤。自2015年底作者首次在國(guó)內(nèi)報(bào)道了1例抗Ma2抗體陽(yáng)性的淋巴瘤相關(guān)副腫瘤綜合征，目前抗Ma2抗體相關(guān)腦炎國(guó)內(nèi)報(bào)道較少，本文總結(jié)我院診斷的7例患者的臨床特點(diǎn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)和電生理檢查等特點(diǎn)及其發(fā)病與腫瘤相關(guān)性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 材料和方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性分析抗Ma2抗體相關(guān)腦炎的7例患者，對(duì)其相關(guān)資料進(jìn)行登記整理并隨訪。

1.2 研究方法 對(duì)這7例患者的臨床表現(xiàn)進(jìn)行總結(jié)整理，除入院常規(guī)檢查外，完善相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查(腦脊液常規(guī)、腫瘤標(biāo)志物等)，并對(duì)結(jié)果進(jìn)行分析；應(yīng)用德國(guó)歐蒙公司試劑盒(EUROIMMUN)，采用免疫印記法，檢測(cè)血清及腦脊液中的抗Ma2抗體及抗Hu、Yo、Ri、CV2(CRMP5)和Amphiphysin 抗體等其他副腫瘤相關(guān)抗體。

2 結(jié) 果

2.1 臨床特征 7例抗Ma2抗體相關(guān)腦炎患者中男性4人，女性3人，男女比例為4∶3，年齡32～78歲，平均年齡52.6歲。其中急性起病2例，亞急性起病5例。神經(jīng)系統(tǒng)查體不僅有近記憶下降、精神癥狀、癲癇發(fā)作;還有共濟(jì)失調(diào)、眼球運(yùn)動(dòng)障礙、睡眠異常等小腦、腦干病變和間腦等的癥狀[3]。7例患者中3例表現(xiàn)為邊緣系統(tǒng)癥狀，5例腦干腦炎癥狀，2例出現(xiàn)間腦癥狀。5例出現(xiàn)單一區(qū)域癥狀，包括2例邊緣系統(tǒng)癥狀表現(xiàn)為幻聽、幻視(例6)和癲癇發(fā)作(例7)，3例腦干腦炎癥狀(例1雙側(cè)瞳孔不規(guī)則、不等大，左側(cè)瞳孔直徑約4.0 mm，直間接對(duì)光反射消失，右側(cè)瞳孔直徑約3.0 mm，直間接對(duì)光反射遲鈍，雙側(cè)眼球內(nèi)收不到位，余方向活動(dòng)尚可；例3構(gòu)音障礙，右眼視力僅有光感，左眼視力眼前指數(shù)；例4右眼對(duì)光反射消失，左眼對(duì)光反射遲鈍，病程中有飲水嗆咳);2例是綜合癥狀(例2表現(xiàn)為腦干腦炎和間腦癥狀：飲水嗆咳、吞咽困難，且睡眠增多；例5有邊緣系統(tǒng)癥狀、腦干腦炎和間腦癥狀：反應(yīng)遲鈍，偶有幻覺，雙眼對(duì)光反射遲鈍，右眼內(nèi)收、上視、下視均受限，偶有飲水嗆咳、吞咽困難)。還有一些較少見的臨床特征，小腦性共濟(jì)失調(diào)2例(例3和例5)。

2.2 血清學(xué)及腦脊液檢查 7例均行血及腦脊液相關(guān)抗體檢測(cè)，血清抗Ma2抗體7例(100.0%)為陽(yáng)性，腦脊液抗Ma2抗體4例(57.1%)為陽(yáng)性，血清和腦脊液全部陽(yáng)性者有4例(57.1%)，其他血清及腦脊液相關(guān)抗體均為陰性。3例行腦脊液病毒抗體檢測(cè)均為陰性，病毒抗體包括：?jiǎn)渭儼捳畈《綢gG和IgM抗體、風(fēng)疹病毒IgG和IgM抗體、巨細(xì)胞病毒IgG和IgM抗體、弓形體抗體IgG和IgM抗體。

2.3 輔助檢查結(jié)果 7例行頭部MRI檢查，2例額顳葉(例6和例7)出現(xiàn)異常信號(hào)(見圖1);1例(例2)腦干(延髓、橋腦、中腦)異常信號(hào)(見圖2);1例(例5)端腦腦區(qū)出現(xiàn)異常信號(hào)。2例行4 h以上腦電圖檢查，均發(fā)作間期雙額或顳區(qū)見較多欠規(guī)則尖慢波及不規(guī)則δ波，左右不同步出現(xiàn)(見圖3)。其中1例(例7)24 h腦電示：發(fā)作間期額區(qū)見尖波、尖慢波，左側(cè)為主，雙顳區(qū)見少量尖慢波，左右不同步。額區(qū)局限性腦功能異常，提示部分性發(fā)作的腦電圖特點(diǎn)。

圖1 左側(cè)額葉稍長(zhǎng)T1、稍長(zhǎng)T2異常信號(hào)，F(xiàn)lair呈稍高及高信號(hào)

圖2 橋腦稍長(zhǎng)T1、稍長(zhǎng)T2信號(hào)，F(xiàn)lair呈高信號(hào)

圖3 雙額或顳區(qū)見較多欠規(guī)則尖慢波及不規(guī)則δ波，左右不同步出現(xiàn)

2.4 腫瘤學(xué)相關(guān)特征 7例行系統(tǒng)性腫瘤篩查，其中2例(例1和例5)行PET-CT及活組織檢查取病理證實(shí)非霍奇金淋巴瘤，例1腫瘤發(fā)現(xiàn)早于抗Ma2抗體相關(guān)腦炎1 m；3例影像學(xué)考慮腫瘤，1例(例2)腎上腺髓質(zhì)瘤，1例(例4)不除外腎上腺腺瘤，隨訪發(fā)病14 m后死亡， 1例(例3)乳腺彩超提示不除外占位性病變。1例(例6)不除外顳葉炎癥。7例行肺CT檢查，均未見肺占位性改變。2例男性患者關(guān)于睪丸癌的排查，例5和例7行生殖器彩超分別提示左、右側(cè)附睪頭精液囊腫，需密切隨訪，注意睪丸癌的可能。7例患者行腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)，血清腫瘤標(biāo)志物包括：鱗狀細(xì)胞癌抗原、癌胚抗原、糖鏈抗原153、724、199、125，甲胎蛋白，細(xì)胞角蛋白19片段、神經(jīng)元特異性烯醇化酶。結(jié)果4例異常，1例(例3)糖類抗原724異常增高，行腸鏡檢查，病理示：賁門下黏膜慢性炎癥水腫。1例(例5)總前列腺特異性抗原和1例(例7)細(xì)胞角蛋白19片段稍高，行生殖器彩超均提示單側(cè)附睪頭精液囊腫。1例(例6)甲胎蛋白稍高，未再進(jìn)一步檢查。

2.5 治療與轉(zhuǎn)歸 2例非霍奇金淋巴瘤中例1[非霍奇金淋巴瘤-T細(xì)胞型IVH期B(高危)且侵及肝臟的診斷早于抗Ma2抗體相關(guān)腦炎的診斷1 m]進(jìn)行化療過(guò)程中出現(xiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，該患者住院期間死亡，例5非霍奇金淋巴瘤未行腫瘤的放化療，住院期間給予激素治療，9 m隨訪時(shí)已死亡。余已發(fā)現(xiàn)腫瘤證據(jù)的5例由于經(jīng)濟(jì)原因及年齡等因素，未行手術(shù)等腫瘤相關(guān)治療，1例死亡，1例失訪，3例癥狀無(wú)明顯變化，現(xiàn)病情穩(wěn)定。

3 討 論

抗Ma2抗體為特異性抗神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)抗體的一種，靶抗原Ma2是一個(gè)40 kd左右的抗神經(jīng)元蛋白，有人推測(cè)Ma2的作用環(huán)節(jié)主要在mRNA的生物合成過(guò)程[4]?？筂a2抗體相關(guān)腦炎的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚。由于抗Ma2抗體相關(guān)腦炎與腫瘤發(fā)生高度相關(guān)，因此對(duì)相關(guān)患者腫瘤原發(fā)灶的篩查和治療是臨床診治的重點(diǎn)。

3.1 臨床表現(xiàn)特征 抗Ma2抗體相關(guān)腦炎的大多數(shù)患者常合并有邊緣系統(tǒng)、間腦和或腦干病變，這與典型的LE不同[5]，還可有幻視、幻聽、胡言亂語(yǔ)等，這些癥狀通常不是單一出現(xiàn)，大多是合并出現(xiàn)。本組病例中3例具有典型LE癥狀，如記憶力下降和癲癇發(fā)作，但其中1例合并腦干腦炎癥狀和(或)間腦受損癥狀。僅以腦干腦炎癥狀為主要臨床表現(xiàn)的有3例，少數(shù)病例(28.6%)臨床表現(xiàn)多樣。因此，當(dāng)患者有記憶力下降、精神異常和(或)癲癇發(fā)作等邊緣葉的典型臨床表現(xiàn)，同時(shí)出現(xiàn)間腦或腦干區(qū)域病變的臨床特征時(shí)，應(yīng)高度考慮抗Ma2抗體相關(guān)腦炎可能[6]。男女比例各家報(bào)道不一， Dalmau等[7]報(bào)道男性多于女性(38例患者中男性26例，女性12例)。本組患者男性4人，女性3人，男女比例為4∶3。

3.2 輔助檢查特征 抗Ma2抗體相關(guān)腦炎患者腦脊液檢查多為輕度炎性反應(yīng)改變伴有輕中度蛋白升高。2例腦脊液白細(xì)胞較高，其余5例白細(xì)胞均在正常范圍內(nèi)，糖、氯未見明顯改變。7例行頭部MRI檢查，可見額顳葉、腦干或端腦腦區(qū)出現(xiàn)稍長(zhǎng)T1、稍長(zhǎng)T2異常信號(hào)，F(xiàn)LAIR呈稍高及高信號(hào)，3例異?？梢越忉尰颊呦嚓P(guān)癥狀。另4例仍需進(jìn)一步隨訪。患者血清或腦脊液檢出Ma2抗體具有高度的特異性，一旦檢出便可確診[8]。2004年歐洲修改的LE診斷標(biāo)準(zhǔn)將出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀5 y內(nèi)證實(shí)腫瘤的診斷或出現(xiàn)邊緣葉功能障礙的典型癥狀時(shí)伴有特征性抗體，如抗Ma2抗體等作為一條診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]。腦電檢查結(jié)果，以額和(或)顳區(qū)局限性腦功能異常為主，本組病例共2例患者行腦電檢查，均提示異常。但有文獻(xiàn)報(bào)道可有腦電圖檢查異常，但并無(wú)特異性,通常表現(xiàn)為單側(cè)或者雙側(cè)顳葉受累的癇性放電，部分表現(xiàn)為局灶性或廣泛性的慢波[10]。

3.3 Ma2與腫瘤相關(guān)性 近期有研究發(fā)現(xiàn)，抗Ma2抗體相關(guān)腦炎患者血清中還可檢測(cè)到抗Hu、Yo、Ri等副腫瘤自身抗體，可見于小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌等。神經(jīng)系統(tǒng)癥狀大多先于腫瘤的診斷[11]，故Ma2抗體相關(guān)腦炎應(yīng)高度懷疑患者體內(nèi)是否存在潛在的腫瘤。50歲以下的男性，腫瘤最常發(fā)生在睪丸[12]。本研究中患者確診淋巴瘤2例，可疑腫瘤3例(腎上腺2例、乳腺1例)，因此對(duì)于超過(guò)50歲的男性患者需重點(diǎn)篩查睪丸外，也要注意其他系統(tǒng)或器官腫瘤的篩查。

3.4 治療與轉(zhuǎn)歸 文獻(xiàn)報(bào)道抗Ma2抗體相關(guān)腦炎對(duì)腫瘤的治療有反應(yīng)，而對(duì)免疫調(diào)節(jié)治療反應(yīng)低[13]。當(dāng)排除其他可能的感染性腦炎診斷后，就應(yīng)該立即開始抗Ma2抗體相關(guān)腦炎的免疫相關(guān)治療[14]?？筂a2抗體相關(guān)腦炎患者，若發(fā)現(xiàn)睪丸癌，行睪丸切除術(shù)和免疫抑制治療后癥狀得到改善[15]。但由于目前報(bào)道的病例數(shù)很少，目前尚無(wú)推薦的標(biāo)準(zhǔn)免疫治療方案，包括治療方式選擇、治療時(shí)間等[16]。

綜上，抗Ma2抗體相關(guān)腦炎有認(rèn)知功能下降、精神癥狀和癲癇等LE特異的臨床特點(diǎn)；還有其他特異臨床表現(xiàn)主要為眼球運(yùn)動(dòng)障礙(垂直凝視麻痹)、睡眠異常、幻覺、共濟(jì)失調(diào)等。該病與腫瘤高度相關(guān)，腦脊液常規(guī)生化及頭部 MRI可以無(wú)異常。對(duì)具有典型臨床表現(xiàn)的患者，需考慮抗Ma2抗體相關(guān)腦炎的可能，進(jìn)一步行血清和( 或) 腦脊液 Ma2抗體檢測(cè)明確診斷，同時(shí)注意對(duì)腫瘤的篩查。

[1]Gultekin SH,Rosenfeld MR,Voltz R,et al.Paraneoplastic limbic encephalitis:geurological symptoms,immunological findings and tumor association in 50 patients[J].Brain,2000,123(1):1481-1494.

[2]王 爽,王 蕾,孫 莉,等.抗Ma2抗體陽(yáng)性的淋巴瘤相關(guān)副腫瘤綜合征1例報(bào)告[J].中風(fēng)與神經(jīng)疾病雜志,2015,32(9):835-837.

[3]劉琳琳,劉 冉.神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征抗體[J].國(guó)際神經(jīng)病學(xué)神經(jīng)外科學(xué)雜志,2012,39(1):98-101.

[4]Rosenfeld MR,Eichen JG,Wade DF,et al.Molecular and clinical diversity in paraneoplastic immunity to Ma proteins[J].Ann Neurol,2001,50:339-348.

[5]Guan HZ,Huang Y,Zhong DR,et al.Anti-Ma2 Paraneoplastic encephalitis associated with ileal lymphoma[J].Chinese Medical Journal,2015,128(113):1836-1837.

[6]原麗英,何志義,陳 晏,等.邊緣葉腦炎患者的臨床及影像學(xué)特征[J].卒中與神經(jīng)疾病雜志,2014,21(5):300-302.

[7]Dalmau J,Graus F,Villarejo A,et al.Clinical analysis of anti-Ma2-associated encephalitis[J].Brain,2004,127(4):1831-1844.

[8]張 淼,郝洪軍,劉麗萍,等.抗Ma2邊緣葉腦炎一例[J].中華神經(jīng)科雜志,2016,49(1):64-66.

[9]Graus F,Delattre JY,Antoine JC,et al.Recommended diagnostic criteria for paraneoplastic neurological syndromes[J].J Neurol Neurosurg Psychiatry,2004,75(8):1135-1140.

[10]張玉波,周虎傳,宋 川,等.邊緣性腦炎的臨床研究進(jìn)展[J].中國(guó)臨床醫(yī)學(xué),2013,20(1):94-95.

[11]Iseri P,Akansel G,Budak F.Megnetic resonance imaging findings in a patient with bilateral limbic encephalitis[J].Arch Neurol,2005,62(6):1014-1015.

[12]Matsumoto L,Yamamoto T,Higashihara M,et al.Severe hypokinesis caused by paraneoplastic anti-Ma2 encephalitis associated with bilateral intratubular germ-cell neoplasm of the testes[J].Movement Disorders,2007,22(5):728-731.

[13]宋曉南.邊緣葉腦炎[J].中風(fēng)與神經(jīng)疾病雜志,2015,32(9):773-778.

[14]Vernino S,O’Neill BP,Marks RS,et al.Immunomodulatory treatment trial for paraneoplastic neurological disorders[J].Neuro Oncol,2004,6(1):55-62.

[15]Mathew RM,Vandenberghe R,Garcia-Merino A,et al.Orchiectomy for suspected microscopic tumor in patients with anti-Ma2-associated encephalitis[J].Neurology,2007,68(12):900-905.

[16]張 波,戚利坤.Ma2抗體陽(yáng)性邊緣系統(tǒng)腦炎1例報(bào)告[J].臨床神經(jīng)病學(xué)雜志,2015，28(6):478-479.

2017-06-13；

2017-07-29

(吉林大學(xué)白求恩第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科和神經(jīng)科學(xué)中心，吉林 長(zhǎng)春 130021)

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1003-2754(2017)08-0732-02

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