李 聰， 代英杰， 郭 東， 果 巍， 呂關(guān)健， 蔣智林

治 療

銀杏內(nèi)酯注射液聯(lián)合阿替普酶治療大動(dòng)脈粥樣硬化性缺血性腦卒中的臨床觀察研究

李 聰， 代英杰， 郭 東， 果 巍， 呂關(guān)健， 蔣智林

卒中是目前導(dǎo)致人類死亡的三大主要疾病之一，在我國，卒中發(fā)病率仍呈現(xiàn)逐年上升的趨勢(shì)[1]。急性缺血性卒中(acute ischemic stroke，AIS)約占全部卒中的80%[2]，大動(dòng)脈粥樣硬化性缺血性腦卒中是腦梗死中最常見的類型。

急性缺血性腦卒中患者時(shí)間窗內(nèi)(<4.5 h)靜脈溶栓治療方法是首選之一[3],盡管靜脈溶栓對(duì)于所有嚴(yán)重程度的患者均有獲益，但仍有70%以上卒中患者遺留殘疾(modified Rankin Scale，mRS 2～6)[3]。另一方面，靜脈溶栓后約有1/3的患者出現(xiàn)癥狀反復(fù)或加重，且指南并不推薦24 h內(nèi)使用阿司匹林、氯吡格雷等抗血小板藥物預(yù)防卒中進(jìn)展。因此，對(duì)于靜脈溶栓后的缺血性卒中患者急性期預(yù)防癥狀進(jìn)展或加重尚無公認(rèn)的治療方案。

銀杏內(nèi)酯是自然界存在的最強(qiáng)的血小板活化因子(platelet activating factor,PAF)拮抗劑，基礎(chǔ)研究表明其能強(qiáng)效抑制血小板聚集[4,5]。我們之前的研究已經(jīng)證明阿替普酶靜脈溶栓后即刻應(yīng)用銀杏內(nèi)酯注射液是安全有效的，本研究旨在探索大動(dòng)脈粥樣硬化性缺血性腦卒中的患者是否仍能從中獲益。

1 資料與方法

1.1 資料來源 選擇中國人民解放軍202醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科2016年3月-11月收治的大動(dòng)脈粥樣硬化性缺血性腦卒中的患者65例，男43例，女22例；平均年齡(64.02±11.88)歲；均符合1995年第四屆全國腦血管學(xué)術(shù)會(huì)議通過的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)頭部CT和(或)MRI證實(shí)。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn) (1)年齡大于18歲，臨床診斷急性缺血性腦卒中；(2)神經(jīng)功能缺損癥狀>30 min且在治療前未緩解；(3)既往無明顯功能殘障(mRS≤1)；(4)發(fā)病時(shí)NIHSS評(píng)分>3分且≤25分， MRA顯示有動(dòng)脈粥樣硬化所致頸動(dòng)脈、大腦前動(dòng)脈、大腦中動(dòng)脈、大腦后動(dòng)脈或椎-基底動(dòng)脈狹窄；(5)簽署知情同意書。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)患者存在可能影響神經(jīng)功能評(píng)估的精神或神經(jīng)疾病病史;(2)最近3 m內(nèi)存在增加出血風(fēng)險(xiǎn)的疾病，如嚴(yán)重肝臟疾病、潰瘍性胃腸疾病等;(3)過去10 d內(nèi)接受大型手術(shù)，有顯著創(chuàng)傷或出血疾病;(4)腎功能衰竭，定義為血清肌酐>2.0 g/L(177 mmol/L)或腎小球?yàn)V過率<30 ml/(min×1.73 m2);(5)血小板計(jì)數(shù)<100×109/ L ;(6)血糖水平<2.8 mmol/L或>22.2 mmol/L;(7)患者正在口服抗凝藥物，如華法林，且國際標(biāo)準(zhǔn)化比值>1.5;(8)在48 h內(nèi)使用過肝素且APTT超過實(shí)驗(yàn)室正常值上限;(9)懷疑血管閉塞的病因?yàn)閯?dòng)脈內(nèi)夾層;(10)妊娠，或患者為育齡婦女且尿或血β-HCG陽性。

1.4 研究方法 入選患者分為兩組：標(biāo)準(zhǔn)治療組給予阿替普酶靜脈溶栓治療，方法：rt-PA(0.9 mg/kg)，10%最初1 min內(nèi)靜脈推注，其余90%藥物溶于100 ml生理鹽水，持續(xù)靜脈滴注1 h，隨后靜脈滴注生理鹽水250 ml；銀杏內(nèi)酯聯(lián)合治療組(以下簡稱聯(lián)合治療組)在相同方法靜脈溶栓后給予銀杏內(nèi)酯注射液(6 ml加入250 ml生理鹽水中)，靜滴，6 ml/次，一次/d，連續(xù)使用14 d；所有患者24 h后給予抗血小板/抗凝藥物其余用藥依據(jù)指南推薦使用，用藥期間及用藥24 h內(nèi)嚴(yán)密監(jiān)護(hù)患者。所有入選患者分別于治療前、治療后7 d、治療后14 d、發(fā)病90 d記錄美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institute of Health Stroke Scale,NIHSS)評(píng)分；于治療后7 d、14 d、90 d記錄改良Rankin量表(modified Rankin Scale)評(píng)分、生活自理能力改善指數(shù)(BI指數(shù))，并記錄顱內(nèi)、牙齦皮膚黏膜等出血的不良事件。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料和臨床特征 研究共入組65例，其中聯(lián)合治療組31例，標(biāo)準(zhǔn)治療組34例。兩組用藥前的性別、年齡、既往高血壓病史、糖尿病病史、冠心病病史、房顫病史、入院的基線NIHSS評(píng)分、溶栓后即刻N(yùn)IHSS評(píng)分的比較均無顯著差異(P>0.05)(見表1)。

2.2 兩組用藥后安全性比較 兩組患者用藥后24 h均未出現(xiàn)顱內(nèi)出血。聯(lián)合治療組牙齦皮膚粘膜出血5例，標(biāo)準(zhǔn)治療組牙齦及皮膚粘膜出血6例，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。說明銀杏內(nèi)酯注射液不增加阿替普酶溶栓后的出血風(fēng)險(xiǎn)。

2.3 兩組用藥后療效比較 用藥后7 d、14 d、90 d兩組患者的NIHSS評(píng)分、mRS評(píng)分、BI指數(shù)的比較。經(jīng)統(tǒng)計(jì)，聯(lián)合治療組和標(biāo)準(zhǔn)治療組患者用藥后7 d各指標(biāo)均未見顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；而試驗(yàn)組用藥后14 d、90 d的NIHSS評(píng)分、mRS評(píng)分較標(biāo)準(zhǔn)治療組顯著降低，BI指數(shù)顯著升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(見表2、表3)。

表1 兩組患者基線情況比較

表2 兩組患者近期、遠(yuǎn)期NIHSS評(píng)分比較

聯(lián)合治療組與標(biāo)準(zhǔn)治療組比較*P<0.05

表3 兩組患者近期、遠(yuǎn)期mRS評(píng)分、BI指數(shù)比較

聯(lián)合治療組與標(biāo)準(zhǔn)治療組比較*P<0.05

3 討 論

急性缺血性腦卒中患者的超早期進(jìn)行rt-PA靜脈溶栓已經(jīng)成為標(biāo)準(zhǔn)治療，但是由于大血管動(dòng)脈粥樣硬化患者的預(yù)后差，且易進(jìn)展波動(dòng)，因此對(duì)于溶栓后的癥狀波動(dòng)目前尚沒有公認(rèn)的治療首選方法。如何能有助于大動(dòng)脈粥樣硬化性急性缺血性腦卒中患者得到更多的獲益，成為了我們急需解決的問題。為了防止溶栓后出血，很多指南及共識(shí)中指出溶栓后24 h內(nèi)不建議應(yīng)用抗凝、抗血小板聚集藥物，這就出現(xiàn)了溶栓后24 h內(nèi)的用藥盲區(qū)。我們是否可以從用藥盲區(qū)著手，研究大動(dòng)脈粥樣硬化性急性缺血性腦卒中患者的獲益方式呢？

臨床研究表明銀杏內(nèi)酯對(duì)急性腦梗死以及動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死患者神經(jīng)功能均有改善的作用。趙燕紅[6]等在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加上銀杏葉提取物注射液治療急性腦梗死能有效改善患者的血液流變學(xué)、炎性因子水平以及神經(jīng)功能，提高臨床療效。張林生[7]觀察了銀杏內(nèi)酯注射液治療淤血阻絡(luò)證患者的臨床療效，得出銀杏內(nèi)酯注射液能明顯降低神經(jīng)功能缺損積分、改善患者的神經(jīng)功能缺損程度，可有效緩解卒中淤血阻絡(luò)證患者的臨床癥狀。紀(jì)傳榮[8]等觀察了動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死患者經(jīng)銀杏內(nèi)酯B注射液治療2 w后NIHSS評(píng)分、中醫(yī)癥候評(píng)分、日常生活活動(dòng)能力評(píng)分較對(duì)照組顯著降低。

前期研究結(jié)果表明，急性缺血性腦卒中患者靜脈溶栓后立刻使用銀杏內(nèi)脂注射液并未增加顱內(nèi)及皮膚黏膜出血風(fēng)險(xiǎn)，且極大程度上改善了患者的預(yù)后。馮芹等研究發(fā)現(xiàn)，高血小板聚集率和血小板-白細(xì)胞聚集水平在急性大動(dòng)脈粥樣硬化型缺血性卒中后早期神經(jīng)功能惡化或卒中復(fù)發(fā)的進(jìn)展中起著關(guān)鍵作用[9]。因此，超早期抗血小板治療可能減少早期神經(jīng)功能惡化或缺血性卒中的復(fù)發(fā)。時(shí)間就是大腦，對(duì)于急性大動(dòng)脈粥樣硬化性缺血性卒中溶栓時(shí)間窗內(nèi)患者，是否可采用靜脈溶栓聯(lián)合銀杏內(nèi)酯注射液的方法治療。本研究結(jié)果顯示：與標(biāo)準(zhǔn)治療組相比，聯(lián)合治療組的大動(dòng)脈粥樣硬化型患者用藥后的14 d、90 d的NIHSS評(píng)分、mRS評(píng)分較用藥前明顯減低，BI指數(shù)明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。推測原因，大動(dòng)脈粥樣硬化型腦卒中發(fā)病機(jī)制為原位動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成及動(dòng)脈到動(dòng)脈間的栓塞[10]，而血小板的活化加重了血管內(nèi)膜的損傷，血小板活化后釋放的多種炎癥介質(zhì)，不僅可以促進(jìn)血小板的黏附和聚集，而且促進(jìn)了白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附，使白細(xì)胞向血管內(nèi)膜遷移，誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞的遷移和增生，這些都進(jìn)一步促進(jìn)動(dòng)脈的粥樣硬化，導(dǎo)致血栓形成，甚至增加了斑塊的易損性，從而增加了栓塞的風(fēng)險(xiǎn)[11]。另外，從解剖學(xué)角度分析，小動(dòng)脈僅有內(nèi)皮和少量(缺少)平滑肌，沒有外彈性膜，多數(shù)觀點(diǎn)認(rèn)為其病理學(xué)改變以玻璃樣變性為主[12]，而大動(dòng)脈病變以粥樣斑塊形成為主[13]。

百裕銀杏內(nèi)酯注射液由銀杏二帖內(nèi)酯和白果內(nèi)酯組成，其中銀杏二帖內(nèi)酯主要為抗血小板聚集作用，白果內(nèi)酯可促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增生[14]，保持血管內(nèi)皮細(xì)胞的完整性，抗炎、保護(hù)神經(jīng)元，能促進(jìn)神經(jīng)功能重構(gòu)及修復(fù)，這可能是大動(dòng)脈粥樣硬化性患者靜脈溶栓后使用銀杏內(nèi)酯注射液得到良好預(yù)后的原因之一。本研究結(jié)果從一定程度上可以反映血小板活化在大動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成中具有更為顯著的主導(dǎo)意義，與陳玉娟等[15]的報(bào)道一致。

綜上所述，銀杏內(nèi)酯注射液為急性缺血性腦卒中患者靜脈溶栓治療后的用藥盲區(qū)提供了用藥可能，它能有效地改善大動(dòng)脈粥樣硬化性急性缺血性腦卒中患者的神經(jīng)功能缺損程度，且不良反應(yīng)少，為急性缺血性腦卒中的治療開拓了新的思路，尤其在靜脈溶栓后的用藥盲區(qū)中，銀杏內(nèi)酯注射液值得臨床進(jìn)一步研究。

[1]Yang G,Wang Y,Zeng Y,et al.Rapid health transition in China 1990-2010:findings from the global burden of disease study 2010[J].Lancet,2013,381(9882):1987-2015.

[2]Jauch EC,Saver JL,Adams HP,et al.Guidelines for the early management of patients with acute ischemic stroke:a guidel ine for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association[J].Stroke,2013,44(3):870-947.

[3]Lees KR,Bluhmki E,Von Kummer R,et al.Time to treatment with intravenous alteplase and outcome in stroke：an updated pooled analysis of ECASS,ATL ANTIS,NINDS,and EPITHET trials[J].Lancet,2010,375(9727):1695-1703.

[4]Stromgaard K,Nakanishi K.Chemistry and biology of terpene trilactones from Ginkgo biloba[J].Angew Chem Int Ed Engl,2004,43(13):1640-1658.

[5]徐 露,黃 彥.百裕銀杏內(nèi)酯注射液抑制家兔血小板聚集作用的試驗(yàn)研究[J].中國中醫(yī)急癥,2014,23(4):638-643.

[6]趙燕紅.銀杏葉提取物注射液治療急性腦梗死的臨床效果觀察[J].臨床合理用藥,2016,9(5):81-82.

[7]張林生.中風(fēng)淤血阻絡(luò)證應(yīng)用銀杏內(nèi)酯注射液治療的臨床觀察[J].中國醫(yī)藥指南,2016,14(8):199-200.

[8]紀(jì)傳榮,程 麗.銀杏內(nèi)酯B注射液治療動(dòng)脈粥樣硬化性血栓性腦梗死-淤血阻絡(luò)證的臨床研究[J].醫(yī)學(xué)信息,2015,28(37):329.

[9]馮 芹,李 潔,易興陽,等.氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林治療急性大動(dòng)脈粥樣硬化型卒中患者預(yù)防早期神經(jīng)功能惡化及改善結(jié)局效果評(píng)價(jià)[J].中風(fēng)與神經(jīng)疾病雜志,2016,33(11):980-986.

[10]Gu JH,Ge JB,Li M,et al.Inhibition of NF-κB activation is associated with anti-inflammatory and anti-apoptotic effects of Ginkgolide B in a mouse model of cerebral ischemia/reperfusion injury[J].Eur J Pharm Sci,2012,47(4):652-660.

[11]劉柯婷,周淑宇,蔡必?fù)P,等.高敏C反應(yīng)蛋白和大動(dòng)脈粥樣硬化型卒中嚴(yán)重程度的相關(guān)性研究[J].醫(yī)學(xué)研究生學(xué)報(bào),2015,28(10):1043-1047.

[12]Mdzinarishvili A,Kiewert C,Kumar V,et al.Bilobalide prevents ischemia-induced edema formation in vitro and in vivo[J].Neuroscience,2007,144(1):217-222.

[13]Zheng SX,Zhou LJ.Bilobalide promotes expression of glial cell line-derived neurotrophic factor and vascular endothelial growth factor in rat astrocytes[J].Acta Pharmacol Sin,2000,21(2):151-155.

[14]Tang Y,Huang B,Sun L,et al.Ginkgolide B promotes proliferation and functional activities of bone marrow-derived endothelial progenitor cells：involvement of Akt/eNOS and MAPK/p38 signaling pathways[J].Eur Cell Mater,2011,21:459-469.

[15]陳玉娟,劉學(xué)源,余 靜,等.動(dòng)脈硬化性缺血性腦卒中與血漿活化血小板的相關(guān)性研究[J].同濟(jì)大學(xué)學(xué)報(bào),2009,30(2):85-88.

2017-04-24；

2017-07-29

(中國人民解放軍202醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，遼寧 沈陽 110000)

蔣智林，E-mail：zhilin0109@163.com

1003-2754(2017)08-0729-03

R743.1