張永寧　肖素希　肖文　陳恒玲

摘 要 癲癇是一種以腦神經(jīng)元異常放電引起的反復(fù)癇性發(fā)作，表現(xiàn)為腦功能紊亂、肢體抽搐、行為障礙或感覺障礙，是神經(jīng)系統(tǒng)常見疾病之一。對(duì)癲癇的研究目前主要是依賴于動(dòng)物模型，根據(jù)誘發(fā)方式的不同，常見的整體癲癇動(dòng)物模型可以分為三類：遺傳失神動(dòng)物模型，慢性動(dòng)物模型和急性動(dòng)物模型。本論文從該三大類動(dòng)物模型建模方法、腦電特點(diǎn)、行為學(xué)評(píng)估和適用人類癲癇類型等方面進(jìn)行了類比，旨在對(duì)癲癇的整體動(dòng)物模型進(jìn)行一目了然的概述，以期為相關(guān)研究領(lǐng)域的工作者選擇合適的癲癇動(dòng)物模型提供一定參考。

關(guān)鍵詞 癲癇 整體動(dòng)物模型 研究進(jìn)展

中圖分類號(hào)：R742.1 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A DOI：10.16400/j.cnki.kjdks.2017.07.074

Animal Models in Epilepsy Research

ZHANG Yongning， XIAO Suxi， XIAO Wen， CHEN Hengling*

（College of Biomedical Engineering， South-Central University for Nationalities， Wuhan， Hubei 430074）

Abstract Epilepsy is a kind of recurrent seizures caused by abnormal discharge of brain neurons， which is characterized by disorder of brain function， limb spasm， behavior disorder or sensory disturbance， and it is one of the common diseases in nervous system. The research of epilepsy is mainly dependent on the animal model at present. There are three whole animal models including genetic epilepsy model， chronic epilepsy model and acute epilepsy model. The modeling methods， brain electrical characteristics， behavior evaluation and application of human epilepsy are presented here. We hope our summary of whole animal model can provide the researchers in this field with a convenient choice for suitable animal model of epilepsy.

Keywords Epilepsy； whole animal model； research progress

根據(jù)癲癇的病因?qū)W，國際抗癲癇聯(lián)盟（International League Against Epilepsy，ILAE）將癲癇三種類型：先天性癲癇，獲得性癲癇和隱發(fā)性癲癇。[1]先天性癲癇即遺傳而獲得的癲癇，獲得性癲癇為可判定的腦損傷引起的癲癇，隱發(fā)性癲癇表現(xiàn)為獲得癲癇的特征而該特征又不是明顯的腦損傷所致。目前研究較多的為遺傳性失神癲癇、顳葉癲癇、持續(xù)性癲癇、腦損傷造成的癲癇，理想的癲癇動(dòng)物模型應(yīng)具備以下幾個(gè)要素：（1）與相應(yīng)人類癲癇的腦電圖（electroencephalography，EEG）相似；（2）與人類癲癇的病因相同；（3）年齡段相同；（4）二者的受損位置是一致的；（5）同一藥物對(duì)動(dòng)物模型和其模擬的人類癲癇具有相同的作用效果；（6）行為學(xué)的表現(xiàn)相似。目前沒有任何一種動(dòng)物模型能完全模擬人類癲癇。另一方面，癲癇的臨床發(fā)作形式多種多樣，需要使用多種模型進(jìn)行研究。

1 動(dòng)物模型不同建立方法

目前建立的整體動(dòng)物模型主要采用的是嚙齒類動(dòng)物模型。此外還有靈長(zhǎng)類動(dòng)物等也用于癲癇疾病的研究。本節(jié)主要概括整理大鼠、小鼠的癲癇整體動(dòng)物模型的不同建立方法。目前常見的建模分為三類：遺傳失神動(dòng)物模型，慢性動(dòng)物模型和急性動(dòng)物模型。首先，遺傳性癲癇往往是全身性發(fā)作，用于模擬研究人類遺傳型癲癇疾病失神發(fā)作的主要?jiǎng)游锬Ｐ陀蠫AERS、WAG/Rij、GEPR-3，GEPR-9大鼠和DAB/2J小鼠等。這類模型在國內(nèi)外都已有成熟的遺傳品系。我們通過伴有EEG雙側(cè)性高度同步化的棘慢波綜合來判斷其癲癇發(fā)作。GAERS是研究人類失神癲癇的可靠模型，并在研究失神癲癇的發(fā)生機(jī)制和藥物研發(fā)有廣泛的應(yīng)用，并有研究報(bào)道其發(fā)病機(jī)制可能是取決與皮質(zhì)層和丘腦層GABAA受體和GABAB受體的改變。[2]慢性動(dòng)物模型目前應(yīng)用較多的是匹羅卡品模型和海仁酸（ Kainic acid， KA ）模型。[3]我們以建立KA模型為例說明。KA模型的給藥方式有三種：杏仁核局部給藥，海馬局部給藥和系統(tǒng)全身給藥，這三種給藥方式的差異性呈現(xiàn)如表1。從表1可看出無論何種給藥方式，神經(jīng)病理損害嚴(yán)重的都是海馬的CA1和CA3區(qū)。選擇給藥方式將取決于需要研究的問題：腦內(nèi)局部給藥可用于研究癲癇活動(dòng)對(duì)周圍神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的作用和癲癇發(fā)作對(duì)周圍健康組織的影響，而應(yīng)用全身系統(tǒng)給藥以研究大腦多個(gè)區(qū)域?qū)A的敏感性的區(qū)別和大發(fā)作癲癇發(fā)生的機(jī)理。急性癲癇模型的主要造模方式分為點(diǎn)刺激和化學(xué)刺激。目前應(yīng)用最為廣泛的模型是戊四唑（PTZ）點(diǎn)燃模型。[4]腹腔注射亞驚厥劑量PTZ 32mg/ kg，每天1 次，連續(xù)28天。停藥1 周后，再用相同劑量PTZ測(cè)試，凡顯示連續(xù)5 次RacineⅡ級(jí)以上驚厥的大鼠被認(rèn)為達(dá)到點(diǎn)燃標(biāo)準(zhǔn)，該方法的最大特點(diǎn)是點(diǎn)燃成功率高。目前， PTZ 點(diǎn)燃模型已廣泛用于篩選抗癲癇藥物及癲癇發(fā)生機(jī)制研究中。人們普遍認(rèn)為點(diǎn)燃過程中腦電圖和行為發(fā)作的發(fā)生，點(diǎn)燃狀態(tài)的持續(xù)存在，是由于點(diǎn)燃期間長(zhǎng)期，且不可逆的改變的興奮性和所涉及的的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的結(jié)構(gòu)組織的變化。[5]endprint

2 癲癇動(dòng)物模型的分類比較

為了選擇適用于研究目的的最佳動(dòng)物模型，我們要從誘發(fā)方式、發(fā)作時(shí)期、發(fā)病部位等諸多方面考慮模型與人類癲癇疾病的相似性。本節(jié)主要概括遺傳失神動(dòng)物模型、慢性動(dòng)物模型和急性動(dòng)物模型的特點(diǎn)，不同類型的EEG特點(diǎn)和行為學(xué)變化是判斷建模是否成功的標(biāo)準(zhǔn)，[6]而不同模型的發(fā)作時(shí)期和病灶也各不相同，適用于不同的人類癲癇類型，詳見表2。

3 討論

綜上所述，可見用于癲癇研究的整體動(dòng)物模型非常多，在癲癇模型的選擇上不僅要注重所選動(dòng)物模型的發(fā)作類型與臨床發(fā)作的一致性和可靠性，更重要的是要考慮該模型是否有利于在此基礎(chǔ)之上所從事的研究。遺傳性模型雖已十分成熟，只是國內(nèi)來源不多，獲取較不易，資金耗費(fèi)較大。獲得性癲癇模型中，匹羅卡品模型造模簡(jiǎn)單，成功率高，一直受到研究者們的青睞；KA模型對(duì)研究顳葉癲癇和持續(xù)性癲癇都是很好的模型，但由于其受損部位受局限于KA受體的分布，對(duì)于實(shí)驗(yàn)帶來的結(jié)果存在一定影響；點(diǎn)燃模型由于其可操縱性高，對(duì)于研究特定部位的活動(dòng)對(duì)于其他部位甚至整個(gè)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的影響都有重要的作用，該模型的病理現(xiàn)象和人類癲癇的相似度也很高，廣受研究者們的信賴。由于目前有關(guān)癲癇的病因和發(fā)病機(jī)制還不十分清楚，各種遺傳因素和實(shí)驗(yàn)條件都可能對(duì)癲癇產(chǎn)生不同程度的影響。因此，在對(duì)評(píng)估應(yīng)用癲癇模型所獲得的實(shí)驗(yàn)結(jié)果時(shí)須謹(jǐn)慎從事，合理設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)，確保結(jié)果的準(zhǔn)確性。

*通訊作者：陳恒玲

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