趙雪銀 王曉 嚴(yán)研 范婧堯 聶紹平

作者單位：100071 北京市，北京大學(xué)第一醫(yī)院北京豐臺醫(yī)院CCU（趙雪銀）；首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院急診危重癥中心（王曉、嚴(yán)研、范婧堯、聶紹平）

替格瑞洛對阿托伐他汀治療急性冠脈綜合征的影響

趙雪銀 王曉 嚴(yán)研 范婧堯 聶紹平

作者單位：100071 北京市，北京大學(xué)第一醫(yī)院北京豐臺醫(yī)院CCU（趙雪銀）；首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院急診危重癥中心（王曉、嚴(yán)研、范婧堯、聶紹平）

目的 觀察對CYP3A4酶有抑制作用的替格瑞洛聯(lián)合經(jīng)CYP3A4酶代謝的阿托伐他汀治療急性冠脈綜合征（ACS）短期內(nèi)的安全性及對降脂作用的影響。方法 共收集ACS患者244例，隨機(jī)分為阿托伐他汀+替格瑞洛組（以下簡稱為替格瑞洛組）和阿托伐他汀+氯吡格雷組（以下簡稱為氯吡格雷組）。收集入院24 h內(nèi)和出院后1個(gè)月內(nèi)膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、肌酸激酶（CK）及血清肌酐（Scr）水平，同時(shí)計(jì)算LDL-C達(dá)標(biāo)率。結(jié)果 替格瑞洛組在肝功能損害、肌肉毒性及腎功能損害的發(fā)生率上均高于氯吡格雷組（2.8%比0.7%，1.9%比0.7%，4.47%比3.04%），但均未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。替格瑞洛組LDL-C達(dá)標(biāo)率為53.3%，明顯高于氯吡格雷組的38.0%（P=0.017，P＜0.05）。在降低TC、TG水平上，替格瑞洛組要略優(yōu)于氯吡格雷組（18.09%比17.93%，6.23%比2.58%），但未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。結(jié)論 短期內(nèi)替格瑞洛對經(jīng)肝酶CYP3A4代謝的阿托伐他汀的安全性影響較小，且使用相同劑量的阿托伐他汀，替格瑞洛組在LDL-C達(dá)標(biāo)率上更有優(yōu)勢。

阿托伐他??； 替格瑞洛； CYP3A4； 急性冠脈綜合征； 肝功能損害； 肌肉毒性； 低密度脂蛋白膽固醇

在ACS患者的治療中，抗血小板及降脂、穩(wěn)定斑塊是基本并且重要的治療措施。羥甲基戊二酰輔酶A（HMG．CoA）還原酶抑制劑即他汀類藥物良好的降脂療效和心血管獲益已被指南和大量證據(jù)反復(fù)證實(shí)[1]。隨著他汀類藥物在臨床的廣泛使用，其安全性也日益受到臨床醫(yī)生的重視。替格瑞洛作為一種新型的非噻吩吡啶類的二磷酸腺苷受體（P2Y12）拮抗劑，相比較氯吡格雷而言，起效更迅速，血小板抑制作用更加顯著[2,3]。

他汀類藥物中的阿托伐他汀主要經(jīng)肝細(xì)胞色素P450（CYP450）3A4代謝，阿托伐他汀與對CYP3A4有抑制作用的藥物合用時(shí)，可致阿托伐他汀血藥濃度增加，而他汀類藥物不良事件的發(fā)生率與劑量明顯相關(guān)[4,5]。替格瑞洛口服后主要由肝酶CYP3A4轉(zhuǎn)化生成活性代謝產(chǎn)物ARC124910XX和非活性代謝產(chǎn)物AR-C133913XX，替格瑞洛是CYP3A的底物，同時(shí)也是CYP3A酶的抑制劑或誘導(dǎo)劑[6,7]。有研究表明，同時(shí)服用阿托伐他汀和替格瑞洛可使前者的血漿藥物峰濃度（Cmax）和血藥濃度-時(shí)間曲線下面積（AUC）增加[8,9]，從而有可能增加阿托伐他汀臨床不良事件的發(fā)生率。

本研究通過收集急性冠脈綜合征患者病例，比較常規(guī)劑量的阿托伐他汀分別與替格瑞洛及氯吡格雷聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，短期內(nèi)臨床使用的安全性，同時(shí)進(jìn)一步了解對血脂水平變化的影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象 連續(xù)入選2016年1月至2016年6月北京安貞醫(yī)院急診科收治的ACS患者共244例。入選標(biāo)準(zhǔn)：符合2016年中國醫(yī)師協(xié)會急診醫(yī)師分會、中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會、中華醫(yī)學(xué)會檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)分會制定的急性冠脈綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]，包括ST段抬高型心肌梗死（STEMI）、非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）及不穩(wěn)定型心絞痛（UA）。排除標(biāo)準(zhǔn)：①年齡＞75歲。②任何原因的肝病史，無論目前伴或不伴有轉(zhuǎn)氨酶升高。③既往任何原因的肌病史，確診或可疑曾出現(xiàn)與他汀類藥物相關(guān)的肌肉疼痛、肌肉無力癥狀，以及肌酸激酶升高。④具有抗血小板治療禁忌證、血液疾病或伴有惡性腫瘤。⑤心功能Ⅲ～Ⅳ級。⑥嚴(yán)重腎功能不全。⑦既往服用或目前正在服用任何他汀類藥物。⑧入院時(shí)LDL-C≤70 mg/dl（1.8 mmol/L）。

1.2 研究方法 入選患者隨機(jī)分為阿托伐他汀+替格瑞洛組（以下簡稱為替格瑞洛組）和阿托伐他汀+氯吡格雷組（以下簡稱為氯吡格雷組）。兩組患者均口服阿托伐他汀20 mg，1次/d。替格瑞洛組入院時(shí)給予替格瑞洛180 mg負(fù)荷量后，繼續(xù)90 mg 2次/d口服；氯吡格雷組入院時(shí)予氯吡格雷300 mg或600 mg負(fù)荷量后，繼續(xù)接受氯吡格雷75 mg 1次/d治療。所有入選患者均常規(guī)口服冠心病二級預(yù)防用藥。分別收集患者入院24 h內(nèi)和出院后1個(gè)月膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、肌酸激酶（CK）及血清肌酐（Scr）水平，同時(shí)計(jì)算LDL-C達(dá)標(biāo)率。

1.3 研究終點(diǎn)

1.3.1 主要終點(diǎn)事件 ⑴肝功能損害，定義為轉(zhuǎn)氨酶≥正常值上限的3倍。⑵肌肉毒性，其中肌肉毒性分類及定義如下。①肌痛：CK水平正常，表現(xiàn)包括肌肉疼痛、肌肉酸軟、肌肉僵直、肌肉壓痛、運(yùn)動時(shí)或運(yùn)動不久后肌肉痙攣（非夜間痙攣）。②肌病肌肉無力（非疼痛所致且不一定與CK升高相關(guān)）③肌炎：肌肉炎癥、肌壞死，表現(xiàn)為肌酶升高或高CK血癥。輕度，＞3×ULN；中度，≥10×ULN；重度，≥50×ULN。④臨床橫紋肌溶解：肌壞死伴肌紅蛋白尿或急性腎衰竭（血清肌酸酐升高≥0.5 mg/dl）。

1.3.2 次要終點(diǎn)事件 ①比較患者院外1個(gè)月LDL-C達(dá)標(biāo)率。LDL-C達(dá)標(biāo)率定義為LDL-C水平達(dá)到≤70 mg/dl（1.8 mmol/L）或降幅≥50%。②比較兩組膽固醇、甘油三酯及肌酐水平院外1個(gè)月較入院時(shí)的變化是否具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以±s表示，兩組間計(jì)量資料均數(shù)的比較采用t檢驗(yàn)。兩組間分類變量資料率的比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher′s確切概率法。以P＜0．05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般臨床特征 兩組患者在年齡性別及基礎(chǔ)疾病方面比較未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，見表1。

2.2 兩組患者肝功能損害發(fā)生率比較 替格瑞洛組轉(zhuǎn)氨酶升高≥3倍正常上限有3例，發(fā)生率2.8%，其中＞5倍正常上限有1例；氯吡格雷組轉(zhuǎn)氨酶升高≥3倍正常上限有1例，發(fā)生率0.7%。替格瑞洛組肝功能損害發(fā)生率高于氯吡格雷組，但經(jīng)卡方檢驗(yàn)比較，未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。同時(shí)本研究進(jìn)一步統(tǒng)計(jì)了兩組轉(zhuǎn)氨酶升高≥1倍正常上限的人數(shù)，替格瑞洛組有15例，發(fā)生率14.0%，其中11例發(fā)生于住院期間；氯吡格雷組有13例，發(fā)生率9.5%，其中3例發(fā)生于住院期間。替格瑞洛組除轉(zhuǎn)氨酶升高發(fā)生的時(shí)間要早于氯吡格雷組外，兩組在發(fā)生率上比較未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。見表2、3。

表1 入選病例一般情況比較［±s，例數(shù)及百分率（%）］

表1 入選病例一般情況比較［±s，例數(shù)及百分率（%）］

表2 兩組患者轉(zhuǎn)氨酶升高≥3倍正常上限人數(shù)比較［例數(shù)及百分率（%）］

表3 兩組患者轉(zhuǎn)氨酶升高≥1倍正常上限人數(shù)比較［例數(shù)及百分率（%）］

2.3 兩組患者肌肉毒性發(fā)生率比較 替格瑞洛組有1例肌酸激酶輕度升高，1例出現(xiàn)他汀類藥物相關(guān)的肌肉疼痛癥狀，發(fā)生率1.9%；氯吡格雷組有1例肌酸激酶輕度升高，發(fā)生率0.7%。兩組肌酸激酶升高均＜5倍正常上限。替格瑞洛組肌肉毒性發(fā)生率高于氯吡格雷組，但兩組比較未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。見表4。

表4 兩組肌肉毒性發(fā)生率比較［例數(shù)及百分率（%）］

2.4 兩組低密度脂蛋白膽固醇達(dá)標(biāo)率比較 兩組患者在院外1個(gè)月時(shí)血LDL-C均較入院時(shí)下降，替格瑞洛組LDL-C達(dá)標(biāo)率明顯優(yōu)于氯吡格雷組（53.3%比38.0%，P=0.017＜0.05）。見表5。

表5 兩組患者LDL-C達(dá)標(biāo)率比較［例數(shù)及百分率（%）］

2.5 膽固醇、甘油三酯及肌酐水平變化比較 兩組患者院外1個(gè)月時(shí)TG、TC水平均較入院時(shí)下降，Cr水平均有所升高（P均＜0.05）。替格瑞洛組膽固醇及甘油三酯在院外1個(gè)月分別較入院時(shí)下降了18.09%和6.23%，降低幅度略大于氯吡格雷組；血清肌酐水平院外1個(gè)月較入院時(shí)升高了4.47%，升高幅度大于氯吡格雷組，但兩組比較未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。見表6。

表6 兩組患者TC、TG、Cr治療前后變化比較（±s）

表6 兩組患者TC、TG、Cr治療前后變化比較（±s）

注：-：下降；+：升高；TG：甘油三酯；TC：總膽固醇；Cr：肌酐。與本組入院時(shí)比較，aP＜0.05

組別 例數(shù)替格瑞洛組 107氯吡格雷組 137 TG（mmol/L） TC（mmol/L） Cr（μmol/L）入院 院外1個(gè)月 變化（%） 入院 院外1個(gè)月 變化（%） 入院 院外1個(gè)月 變化（%）1.87±1.24 1.42±0.57 -6.23 4.37±1.03 3.48±0.83 -18.09 77.76±16.59 80.79±17.61 +4.47 2.02±1.33 1.57±0.83a-2.58 4.65±0.99 3.70±0.77a-17.93 78.11±16.81 80.08±17.77a+3.04

3 討論

ACS是臨床最常見的冠心病類型之一，由于其并發(fā)癥多、致殘率高、病死率高，嚴(yán)重威脅著人類的健康。ACS的病理生理基礎(chǔ)為斑塊破裂、繼發(fā)血栓形成，在這一過程中，斑塊的易損性是ACS發(fā)病的重要基礎(chǔ)。

他汀類藥物是目前使用非常廣泛的調(diào)血脂藥物，通過抑制HMG-CoA還原酶減少膽固醇的合成，從而起到降低膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇及甘油三酯，升高高密度脂蛋白的作用。研究表明，他汀類藥物在發(fā)揮降脂作用之前即可發(fā)揮明顯的穩(wěn)定斑塊作用，還有降低炎癥因子水平、抗動脈粥樣硬化、改善內(nèi)皮功能等作用[11]。近些年的一系列大規(guī)模臨床研究，如ALLHAT-LLT、PROSPER、AFCAPS/TexCAPS、MEGA[12-15]等已相繼證實(shí)，應(yīng)用他汀類藥物可明顯降低血清總膽固醇和LDL-C水平，同時(shí)能顯著降低冠心病發(fā)病率及心血管病死亡率，因此他汀類藥物在冠心病的治療中具有不可替代的作用。

他汀類藥物根據(jù)其體內(nèi)代謝酶的不同可大致分為兩類，即主要經(jīng)過細(xì)胞色素P450CYP3A4代謝的阿托伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀和不以細(xì)胞色素P450CYP3A4為主要代謝酶的瑞舒伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀。經(jīng)CYP3A4途徑代謝的阿托伐他汀是一種脂溶性強(qiáng)效他汀類藥物，其臨床療效和安全性已經(jīng)過多項(xiàng)隨機(jī)對照研究得到證實(shí)，目前已成為全球銷量較大的他汀類藥物[16,17]。鑒于阿托伐他汀在臨床應(yīng)用的廣泛性及我國龐大的用藥人群基數(shù)，其在臨床使用的安全性也日益受到臨床醫(yī)生的重視。

文獻(xiàn)報(bào)道，他汀類藥物的不良反應(yīng)主要涉及消化系統(tǒng)和骨骼肌肉系統(tǒng)[16,18]。在消化系統(tǒng)反應(yīng)中，肝損害為主要癥狀，包括轉(zhuǎn)氨酶升高，伴或不伴有肝功能受損的相關(guān)的臨床癥狀；在肌肉毒性反應(yīng)中，主要表現(xiàn)肌酸激酶或其同工酶升高，臨床癥狀有肌痛、肌病、肌炎、橫紋肌溶解等。從不良反應(yīng)發(fā)生的時(shí)間上分析，分別約有66%及90%的不良反應(yīng)發(fā)生在用藥后7 d和30 d內(nèi)，提示在阿托伐他汀治療初期，就應(yīng)該警惕有可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)，監(jiān)測各項(xiàng)生化指標(biāo)，最遲30 d后應(yīng)進(jìn)行肝功能等生化指標(biāo)檢查，以確保臨床用藥的安全性。

替格瑞洛是一種新型的抗血小板藥物，PLATO試驗(yàn)結(jié)果顯示，替格瑞洛在心血管死亡、心肌梗死、全因死亡的整個(gè)復(fù)合終點(diǎn)事件中，與氯吡格雷比較均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，同時(shí)不增加整體性的大出血發(fā)生率。替格瑞洛口服后由肝酶CYP3A4及CYP3A5（主要是前者）轉(zhuǎn)化生成活性代謝產(chǎn)物ARC124910XX和非活性代謝產(chǎn)物ARC133913XX，同時(shí)替格瑞洛對CYP3A4酶有一定抑制作用[8,19，20]。有研究表明，同時(shí)服用阿托伐他汀與替格瑞洛可使前者的血漿藥物峰濃度Cmax和AUC分別增加23%～55%和36%～67%[8,9]。

現(xiàn)已明確的是，阿托伐他汀與CYP3A4抑制劑如大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、伊曲康唑等康唑類抗真菌藥物、吉非貝齊等貝特類藥物、胺典酮等藥物合用時(shí)可發(fā)生藥物間的相互作用，導(dǎo)致阿托伐他汀血藥濃度升高，增加發(fā)生不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。替格瑞洛作為一種新型的抗血小板藥物，隨著越來越普遍地與阿托伐他汀聯(lián)合使用治療ACS患者，兩藥間的相互作用也越來越受到臨床醫(yī)生的重視。國外已有相關(guān)文獻(xiàn)[21-23]報(bào)道替格瑞洛聯(lián)合大劑量他汀在治療ACS患者時(shí)，出現(xiàn)急性腎功能衰竭或肌溶解，不排除與兩藥聯(lián)合使用有關(guān)。

本研究共納入了244例ACS患者，從入院開始至院外1個(gè)月終止，觀察替格瑞洛對阿托伐他汀治療ACS患者的影響。研究結(jié)果提示，常規(guī)劑量的阿托伐他汀聯(lián)合替格瑞洛較阿托伐他汀聯(lián)合氯吡格雷，在肝損害及肌肉毒性等安全性終點(diǎn)事件方面沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，短期內(nèi)兩者聯(lián)合應(yīng)用的整體安全性較好。但是替格瑞洛組肝酶升高有11例發(fā)生在住院2～4 d，而氯吡格雷組僅有3例發(fā)生于住院期間，并且替格瑞洛組轉(zhuǎn)氨酶≥3倍正常上限的發(fā)生率也高于氯吡格雷組?？紤]到由于院外有可能出現(xiàn)混雜因素，如飲食、其他藥物等對肝功能產(chǎn)生影響故替格瑞洛與阿托伐他汀聯(lián)合應(yīng)用時(shí)仍需引起臨床醫(yī)生的注意。此外，在血清肌酐水平升高上，替格瑞洛組的發(fā)生率要略高于氯吡格雷組。所以一些高危患者，如高齡、合并肝腎功能不全者，仍需警惕兩藥聯(lián)用帶來的副作用。

另一方面，替格瑞洛與阿托伐他汀聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，由于增加了阿托伐他汀的血漿藥物濃度，從而相對地增加了他汀類藥物的使用劑量，在LDL-C達(dá)標(biāo)率上明顯優(yōu)于氯吡格雷組，降低TC和TG上也略優(yōu)于氯吡格雷組。這也進(jìn)一步證實(shí)了國外相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道對PLATO試驗(yàn)的解讀，即替格瑞洛在降低ACS患者的MACE事件時(shí)，除其本身優(yōu)越的抗血小板的藥理學(xué)特性及臨床療效外，還有其相對增加了CYP3A4途徑代謝的他汀類藥物的血藥濃度亦為重要的原因[24]。

在ACS患者的治療中，他汀類藥物與抗血小板藥物的合并使用不可避免，臨床醫(yī)生在選擇聯(lián)合使用藥物時(shí)應(yīng)慎重。由于門診患者的流動性、地區(qū)醫(yī)療條件的差異、依從性欠佳或經(jīng)濟(jì)問題等原因同時(shí)缺乏有效的隨訪，以及相應(yīng)的藥物不良反應(yīng)報(bào)告制度尚不夠完善，這些都有可能導(dǎo)致患者在院外發(fā)生不良反應(yīng)后不能及時(shí)發(fā)現(xiàn)和就診。所以，臨床醫(yī)生在選擇用藥時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎，既要根據(jù)病情選擇用藥，同時(shí)也要兼顧在用藥劑量的選擇及藥物代謝上有可能產(chǎn)生的相互作用，必要時(shí)盡量避免聯(lián)合使用具有相同代謝途徑CYP3A4介導(dǎo)的藥物。同時(shí)告知患者，要警惕有可能發(fā)生的不良反應(yīng)或風(fēng)險(xiǎn)，做好隨訪。

綜上所述，在急性冠脈綜合征患者的治療中，短期內(nèi)替格瑞洛對20 mg/d的阿托伐他汀使用劑量的安全性影響較小，整體安全性較好；同時(shí)能更好地降低LDL-C水平，達(dá)到更好的臨床療效，但對于高危患者，應(yīng)加強(qiáng)隨訪，定期監(jiān)測生化指標(biāo)。同時(shí)，由于本研究中ACS患者使用阿托伐他汀的劑量為中等強(qiáng)度20 mg/d，與指南[25]推薦的強(qiáng)化他汀治療的劑量40～80 mg/d相比，劑量偏小，所以尚需臨床進(jìn)一步開展大劑量他汀類藥物的相關(guān)研究。兩類藥物在臨床上合用的有效性和安全性仍需要不斷的探索和驗(yàn)證，從而制訂最佳的藥物使用策略，在改善冠心病患者的預(yù)后和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的同時(shí)，減少不良事件的發(fā)生。

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The influence of Ticagrelor on Atorvastatin in the patients with acute coronary syndrome

ZHAO Xue-yin＊，WANG Xiao，YAN Yan，et al.＊CCU，Peaking University First Hospital Fengtai Hospital，Beijing 100071，China

NIE Shao-ping，E-mail：spnie@126.com

Objective To observe the clinical safety of Atorvastatin metabolized by the CYP3A4 enzyme combined with the CYP3A4 enzyme inhibitor Ticagrelor in the treatment of patients with acute coronary syndrome，meanwhile evaluate the efficacy of lipid-lowering.Methods A total of 244 patients with ACS were collected，and randomly divided into Atorvastatin+Ticagrelor group（Ticagrelor group）and Atorvastatin+Clopidogrel group（Clopidogrel group）.Then collected the laboratory and clinical data with admission in 24 hours and out of the hospital a month，including cholesterol，triglycerides，low density lipoprotein cholesterol，glutamic-pyruvic transaminase，glutamic-oxalacetic transaminase，creatine kinase and serum creatinine，and the LDL-C compliance rate was calculated.Results The Ticagrelor group incidence of liver function damage，muscle toxicity and impaired renal function were higher than Clopidogrel group（2.8%vs 0.7%，1.9%vs 0.7%，4.47%vs 3.04%）.The difference did not reach statistical significance.The LDL-C compliance rate had significant difference between two groups，Ticagrelor group was more effective than Clopidogrel group with the same dose Atorvastatin（53.3%vs 38%，P＜0.05）. Cholesterol and triglyceride levels of two groups outside the hospital a month were compared with admission decreased significantly（P＜0.05）.Creatinine level is higher than that of the admission（P＜0.05），between the two groups differences no statistical significance（P＞0.05）.Conclusion The effects of Ticagrelor on the safety of Atorvastatin metabolized by the CYP3A4 enzyme is less，and in the same dose of Atorvastatin，Ticagrelor combined with Atorvastatin has more advantage in LDL-C compliance rate.

Atorvastatin； Ticagrelor； CYP3A4； Acute coronary syndrome； Liver function damage；Muscle toxicity； Low-density lipoprotein cholesterol

聶紹平，E-mail：spnie@126.com

10．3969/j．issn．1672－5301．2017．05．020

R543.3

A

1672-5301（2017）05-0458-05

2016-11-29）