陳瑒 梁海峰 杜雪平

藥物與臨床

曲美他嗪和美托洛爾對心臟起搏患者心房顫動及無癥狀性心房顫動的干預(yù)研究

陳瑒 梁海峰 杜雪平

目的 探討曲美他嗪和美托洛爾對心臟起搏患者心房顫動及無癥狀性心房顫動的影響。方法 2013年8月到2016年2月選擇在我院植入雙腔永久心臟起搏器術(shù)后出現(xiàn)心房顫動的患者86例作為研究對象，根據(jù)隨機(jī)信封抽簽原則分為觀察組與對照組各43例。對照組起搏器植入術(shù)后3個月開始口服美托洛爾治療，觀察組在對照組治療基礎(chǔ)上加用曲美他嗪治療，兩組治療觀察時間為3個月。結(jié)果 所有患者都完成治療，治療期間無血栓、心力衰竭、出血及死亡事件發(fā)生。觀察組治療后6例發(fā)生心房顫動，其中無癥狀性心房顫動4例；對照組治療后14例發(fā)生心房顫動，其中無癥狀性心房顫動3例，觀察組明顯好于對照組（P＜0.05）。治療后觀察組與對照組的血清CRP和IL-6水平分別為（2.19±0.49）mg/L、（87.39±51.43）pg/ml和（4.22±0.99）mg/L、（103.88±41.45）pg/ml，都明顯低于治療前（P＜0.05），同時治療后觀察組的血清CRP與IL-6水平也明顯低于對照組（P＜0.05）。觀察組治療后的LAEDD與IVST值分別為（40.67±2.14）mm和（12.11± 0.98）mm，而對照組分別為（43.29±1.40）mm和（13.78±0.91）mm，觀察組明顯低于對照組（P＜0.05），且都明顯低于治療前（P＜0.05）。結(jié)論 心臟起搏患者應(yīng)用曲美他嗪聯(lián)合美托洛爾可抑制心房顫動及無癥狀性心房顫動的發(fā)生，顯著改善患者的心房重構(gòu)，其作用機(jī)制可能與抗炎有關(guān)。

心臟起搏； 曲美他嗪； 心房顫動； 美托洛爾； 炎癥因子

心臟起搏器作為治療心律失常的有效手段，當(dāng)前在臨床上應(yīng)用比較多[1]。在心律失常的發(fā)病進(jìn)程中，冠狀動脈血流嚴(yán)重下降或中斷，使自主神經(jīng)不平衡持續(xù)存在，成為心血管系統(tǒng)調(diào)控功能的障礙，導(dǎo)致疾病的發(fā)生[2,3]。心臟起搏器雖然有很好的效果，但是在術(shù)后也容易發(fā)生心房顫動，其不僅影響到起搏器正常功能的使用，還會導(dǎo)致患者生活質(zhì)量下降[4,5]。并且無癥狀性心房顫動對機(jī)體的不良影響與癥狀性心房顫動相近甚至更加嚴(yán)重，為此在臨床上也需要進(jìn)行合理的對癥處理[6,7]。控制心室率、合理抗凝、改善心房重構(gòu)對心房顫動有很好的效果，美托洛爾、地高辛和胺碘酮是傳統(tǒng)控制心房顫動的藥物，但是效果一直不太理想[8,9]。曲美他嗪（Trimetazidine，TMZ）是一種特殊的抗心肌缺血的藥物，可將氧化代謝底物由脂肪酸轉(zhuǎn)為葡萄糖，且不影響血流動力學(xué)的變化，優(yōu)化心肌能量代謝，從而提高心室射血功能[10,11]。現(xiàn)代研究表明，曲美他嗪能通過抑制中性粒細(xì)胞浸潤，減輕心肌纖維化，保護(hù)內(nèi)皮功能，改善心功能，但曲美他嗪對心房顫動患者的影響還無相關(guān)報道[12]。本研究探討曲美他嗪和美托洛爾對心臟起搏患者心房顫動及無癥狀性心房顫動的干預(yù)效果，現(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 2013年8月至2016年2月選擇在我院植入雙腔永久心臟起搏器術(shù)后出現(xiàn)心房顫動的患者86例作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合起搏器植入適應(yīng)證；研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，患者或家屬均簽署了知情同意書；停服降脂藥、抗心律失常藥物至少2周。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并腦血管意外或其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病；肝、腎功能不全；60 d內(nèi)有外傷或手術(shù)史；冠心病、肺心病、風(fēng)心病和心瓣膜病等其他器質(zhì)性心臟病。根據(jù)隨機(jī)信封抽簽原則分為觀察組和對照組各43例，兩組患者的性別、年齡、心房顫動類型、體重指數(shù)、收縮壓、舒張壓等一般資料對比均未見統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。見表1。

1.2 治療方法 兩組患者都順利植入雙腔Medtronic心臟起搏器（具有自動模式轉(zhuǎn)換功能和房顫監(jiān)測功能），將心房電極置于右心耳，心室電極位置均為低位間隔近右心室心尖部，起搏電極設(shè)為單極，感知電極設(shè)為雙極。

在房顫治療中，對照組患者口服琥珀酸美托洛爾緩釋片（阿斯利康制藥公司，生產(chǎn)批號1103030），47.5 mg/次，1次/d。觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用曲美他嗪片（施維雅天津制藥有限公司，生產(chǎn)批號2001358），20 mg/次，3次/d。服藥時間為3個月。

1.3 觀察指標(biāo) ①心房顫動情況：調(diào)查兩組患者服藥前后的心房顫動類型，記錄無癥狀性心房顫動的發(fā)生率。②心臟超聲指標(biāo)測定：所有患者在治療前后取左側(cè)臥位，于胸骨旁左室長軸切面，以M型超聲測量室間隔舒張末期厚度（IVST）和左房舒張末徑（LAEDD）。③血清指標(biāo)檢測：所有患者在治療前后抽取外周靜脈血5 ml，靜置后以3500 r/min離心5 min（離心半徑為10 cm），取上清液，-80℃保存，采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法檢測CRP和IL-6水平。④記錄兩組在治療期間出現(xiàn)的并發(fā)癥，包括心力衰竭、出血、血栓、死亡等。

表1 兩組患者一般資料對比（±s）

表1 兩組患者一般資料對比（±s）

組別 例數(shù) 男/女 年齡（歲） 房顫類型（有癥狀/無癥狀） 體重指數(shù)（kg/m2） 收縮壓（mm Hg） 舒張壓（mm Hg）對照組 44 22/22 56.09±3.82 20/24 23.00±3.09 132.11±16.39 85.18±5.25觀察組 44 24/20 56.22±4.82 22/22 23.14±2.84 134.29±15.33 85.22±7.10 t/χ2值 0.214 0.193 0.214 0.156 0.205 0.053 P值 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 選擇SPSS 19.00軟件進(jìn)行分析。計量數(shù)據(jù)以±s表示，計數(shù)數(shù)據(jù)采用百分比或率表示，樣本均數(shù)之間比較采用t檢驗、卡方檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者心房顫動發(fā)生情況對比 所有患者都完成治療，治療期間無血栓、心力衰竭、出血及死亡事件發(fā)生。觀察組治療后心房顫動發(fā)生6例，其中無癥狀性心房顫動4例；對照組治療后心房顫動發(fā)生14例，其中無癥狀性心房顫動3例，觀察組明顯好于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者治療后心房顫動發(fā)生情況對比［例數(shù)及百分率（%）］

2.2 兩組患者血清指標(biāo)變化對比 治療后觀察組與對照組的血清CRP和IL-6水平明顯低于治療前（P＜0.05）；同時觀察組的血清CRP和IL-6水平也明顯低于對照組（P＜0.05）。見表3。

2.3 兩組患者心功能變化對比 治療后觀察組患者的LAEDD和IVST值分別為（40.67±2.14）mm和（12.11±0.98）mm，而對照組分別為（43.29±1.40）mm和（13.78±0.91）mm，觀察組明顯低于對照組（P＜ 0.05）；兩組都明顯低于治療前（P＜0.05）。見表4。

3 討論

心臟起搏器作為治療心律失常的有效手段，當(dāng)前運用越來越廣泛。心房顫動是以無序的心房激動伴隨其后發(fā)生的心房機(jī)械功能退化為特征的室上性心動過速，也是心臟起搏患者常見的伴發(fā)疾病[13]。不過因為心房顫動并不總是伴有明顯臨床癥狀，為此在臨床上也有比較多的無癥狀性心房顫動。與動態(tài)心電圖相比，起搏器對心房顫動的檢出具有較高的特異度及敏感度[14,15]。

研究表明，心臟起搏患者繼發(fā)左心房收縮功能減退和左心房擴(kuò)大是心房顫動的基礎(chǔ)，也是導(dǎo)致心房顫動復(fù)律后早期復(fù)發(fā)的主要原因[16]。美托洛爾緩釋片能阻斷內(nèi)源性兒茶酚胺的過度刺激和減少去甲腎上腺素釋放，可抑制過度反應(yīng)的腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)活性，使心率減慢、心肌張力及耗氧量降低[17]。曲美他嗪為哌嗪類衍生物，是一種新型抗心肌缺血藥物。曲美他嗪能減少細(xì)胞內(nèi)Na+、Ca2+、H+的超載，抑制氧自由基生成，具有抗氧化、抗凋亡、保護(hù)細(xì)胞收縮功能等多種細(xì)胞保護(hù)作用，也能穩(wěn)定線粒體膜功能狀態(tài)，從而改善心房組織代謝[18,19]。本研究所有患者都完成治療，治療期間無血栓、心力衰竭、出血及死亡事件發(fā)生。治療后觀察組心房顫動發(fā)生6例，而對照組心房顫動發(fā)生14例，觀察組明顯好于對照組（P＜0.05），表明美托洛爾聯(lián)合曲美他嗪對起搏器術(shù)后心房顫動的發(fā)生有明顯的協(xié)同抑制作用，其作用可能與抑制心房顫動的心房重構(gòu)過程有關(guān)。

表3 兩組患者治療前后血清指標(biāo)變化對比（±s）

表3 兩組患者治療前后血清指標(biāo)變化對比（±s）

注：CRP：C反應(yīng)蛋白；IL-6：白細(xì)胞介素-6

IL-6（pg/ml）治療前 治療后 t值 P值 治療前 治療后 t值 P值對照組 44 7.31±1.84 4.22±0.99 5.782 ＜0.05 139.29±45.21 103.88±41.45 6.336 ＜0.05觀察組 44 7.33±1.22 2.19±0.49 9.145 ＜0.05 132.99±37.44 87.39±51.43 10.845 ＜0.05 t值 0.032 4.221 0.322 4.335 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 CRP（mg/L）組別 例數(shù)

表4 兩組患者治療前后心功能變化對比（±s，mm）

表4 兩組患者治療前后心功能變化對比（±s，mm）

注：LAEDD：左房舒張末徑；IVST：室間隔舒張末期厚度

IVST治療前 治療后 t值 P值 治療前 治療后 t值 P值對照組 44 47.11±2.45 43.29±1.40 3.884 ＜0.05 15.22±1.62 13.78±0.91 3.422 ＜0.05觀察組 44 47.22±1.93 40.67±2.14 7.195 ＜0.05 15.09±1.49 12.11±0.98 6.295 ＜0.05 t值 0.078 3.287 0.231 3.009 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05組別 例數(shù) LAEDD

近年研究表明，炎癥是心房顫動的致病性因素，炎癥通過氧化應(yīng)激影響心房結(jié)構(gòu)和電生理重構(gòu)等房顫病理生理的重要過程，抑制炎癥作用的藥物有預(yù)防及治療心房顫動的作用[20,21]。相關(guān)研究表明，房顫患者血清CRP水平顯著高于對照組，且癥狀性房顫者高于無癥狀性房顫者。房顫患者的心房組織活檢后發(fā)現(xiàn)有顯著的心肌細(xì)胞壞死及纖維化、炎癥細(xì)胞浸潤，符合心房心肌炎的病理診斷[22]。本研究顯示，治療后觀察組與對照組的血清CRP和IL-6水平明顯低于治療前（P＜0.05），同時治療后觀察組的血清CRP和IL-6水平也明顯低于對照組（P＜0.05），提示曲美他嗪可能通過抗炎機(jī)制而發(fā)揮治療效果。最新研究表明曲美他嗪能抑制白細(xì)胞向缺血部位聚集，抑制中性粒細(xì)胞和血小板的聚集，增加迷走神經(jīng)活性，從而抑制炎癥因子的表達(dá)。

心臟起搏引起的心房顫動可引起心肌出現(xiàn)能量物質(zhì)代謝障礙，心肌無法有效松弛，誘發(fā)左房不良重構(gòu)。曲美他嗪可增加丙酮酸脫氫酶復(fù)合體活性，而刺激心肌利用葡萄糖，提高心肌細(xì)胞產(chǎn)生能量的效率。曲美他嗪也可減輕細(xì)胞內(nèi)酸中毒，恢復(fù)糖酵解和糖氧化之間的耦聯(lián)，明顯提高細(xì)胞對酸的緩沖能力，減少由過度糖酵解產(chǎn)生的酸性代謝產(chǎn)物，從而保護(hù)心肌細(xì)胞膜。本研究顯示，觀察組治療后的LAEDD與IVST值分別為（40.67±2.14）mm和（12.11±0.98）mm，而對照組分別為（43.29±1.40）mm和（13.78±0.91）mm，觀察組明顯低于對照組（P＜0.05），且兩組都明顯低于治療前（P＜0.05）。最新也有研究表明，曲美他嗪可通過作用于心肌能量代謝環(huán)節(jié)，調(diào)節(jié)鈣泵功能，使左房的不良重構(gòu)得到抑制[22]。不過本研究樣本量較小，隨訪時間較短，對無癥狀性心房顫動的具體影響機(jī)制仍需長時間隨訪及深入研究。

綜上所述，心臟起搏患者應(yīng)用曲美他嗪聯(lián)合美托洛爾可抑制心房顫動及無癥狀性心房顫動的發(fā)生，顯著改善患者的心房重構(gòu)，其作用機(jī)制可能與抗炎有關(guān)。

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The intervening research of Trimetazidine combined with Metoprolol in the treatment of cardiac pacing patients with atrial fibrillation and without asymptomatic atrial fibrillation

CHEN Yang＊，LIANG Hai-feng，DU Xue-ping.＊Internal Medicine，F(xiàn)uxing Hospital，Capital Medical University，Beijing 100045，China Corresponding author：LIANG Hai-feng，E-mail：lianghaifeng_dty@126.com

Objective To investigate the intervening effects of Trimetazidine combined with Metoprolol in the treatment of cardiac pacing patients with atrial fibrillation and without asymptomatic atrial fibrillation.MethodsFrom August 2013 to February 2016，88 atrial fibrillation patients with implanted dual chamber permanent cardiac pacemaker in our hospital were selected as the research object，all the patients were randomly divided into observation group and control group of 43 patients accorded to the random lottery envelopes.The control group was given Metoprolol therapy after pacemaker implantation for 3 months，the observation group was added given the Trimetazidine therapy based on the control group.Two groups were observed for 3 months.ResultsAll patients were completed the treatment and there were no thrombosis，heart failure，bleeding and death occurred during the treatment.After treatment，there were 6 patients were atrial fibrillation occurred the observation group that included 4 patients of without asymptomatic atrial fibrillation；while the control group were 14 patients of atrial fibrillation that included 3 patients of without asymptomatic atrial fibrillation，the observation group was better in the control group（P＜0.05）.After treatment，the levels of serum CRP and IL-6 in observation group and control group were（2.19±0.49）mg/L，（87.39±51.43）pg/ml and（4.22±0.99）mg/L，（103.88±41.45）pg/ml that were significantly lessthan those before treatment（P＜0.05），while the serum CRP and IL-6 levels in the observation group after treatment were significantly less than those in the control group（P＜0.05）.The LAEDD and IVST values in the observation group after treatment were（40.67±2.14）mm and（12.11±0.98）mm，while the control group were（43.29± 1.40）mm and（13.78±0.91）mm，the observation group were significantly lower than the control group（P＜0.05）and were significantly lower than those before treatment（P＜0.05）.ConclusionThe application of Trimetazidine combined with Metoprolol in the treatment of cardiac pacing patients with atrial fibrillation and without asymptomatic atrial fibrillation can inhibit the occurrence of atrial fibrillation，it has significant improvement for atrial remodeling，the mechanism may be related to anti inflammation.

Cardiac pacing； Trimetazidine； Atrial fibrillation； Metoprolol； Inflammatory factors

10.3969/j.issn.1672－5301.2017.07.018

R541.7

A

1672-5301（2017）07-0648-05

2016-12-28）

北京市科技計劃課題項目（項目編號：z1+51100003915134）

100045 北京市，首都醫(yī)科大學(xué)附屬復(fù)興醫(yī)院內(nèi)科（陳瑒），心內(nèi)科（梁海峰）首都醫(yī)科大學(xué)附屬復(fù)興醫(yī)院月壇社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心（杜雪平）

梁海峰，E-mail：lianghaifeng_dty@126.com