馬曉蓉 錢進 潘磊 張振寧 許亞麗 王勇

臨床研究

特發(fā)性肺動脈高壓患者睡眠結(jié)構(gòu)特點分析

馬曉蓉 錢進 潘磊 張振寧 許亞麗 王勇

目的 探討特發(fā)性肺動脈高壓（IPAH）患者睡眠結(jié)構(gòu)特點。方法 選擇2015年2～6月于北京世紀壇醫(yī)院肺血管疾病組就診的女性特發(fā)性肺動脈高壓患者15例，進行右心導(dǎo)管、肺功能、多導(dǎo)睡眠儀監(jiān)測、6 min步行試驗、動脈血氣分析等檢查。同期選擇20例排除肺動脈高壓的女性健康者為對照組。結(jié)果①特發(fā)性肺動脈高壓患者呼吸暫停低通氣指數(shù)（AHI）為（1.2±2.2）次/h，對照組為（0.3±0.5）次/h，兩組之間比較未見統(tǒng)計學差異（P＞0.05）；肺動脈高壓組患者各睡眠分期占睡眠期時間比例及各睡眠期覺醒次數(shù)與正常對照組比較未見統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。②肺動脈高壓組患者夜間最低脈搏血氧飽和度（LSpO2）水平為（86.40±4.2）%，夜間平均脈搏血氧飽和度（MSpO2）為（90.51±3.4）%，脈搏血氧飽和度小于90%的累積時間占總睡眠時間的百分比（%TRT SpO2＜90%）為（36.67±38.3）%，對照組分別為（93.14±3.3）%，（97.33±0.5）%，（0.03±0.1）%，肺動脈高壓組與正常對照組比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。③肺動脈高壓組患者非快動眼睡眠（NREM）N1、N2、N3各期的夜間平均脈搏血氧飽和度、平均呼吸頻率與正常對照組比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。④N2和N3期平均呼吸頻率與CO呈負相關(guān)（t=-0.652、-0.657，P＜0.05），夜間LSpO2與CO、CI呈負相關(guān)（t=-0.413、-0.346，P＜0.05）。結(jié)論 特發(fā)性肺動脈高壓患者睡眠結(jié)構(gòu)正常，無睡眠呼吸紊亂，但存在顯著的夜間低氧血癥，其與進行性發(fā)展的肺高壓和右心功能不全有密切關(guān)系。

特發(fā)性肺動脈高壓； 睡眠結(jié)構(gòu)； 夜間低氧血癥

肺動脈高壓是各種原因引起的靜息狀態(tài)下右心導(dǎo)管測得的肺動脈平均壓（mPAP）≥25 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）的一組臨床病理生理綜合征。肺動脈高壓可以作為一種疾病而獨立存在，更常見的是很多疾病進展到一定階段的病理生理表現(xiàn)[1]。毛細血管前肺動脈高壓包括第一大類的肺動脈高壓，特發(fā)性肺動脈高壓是其中最常見的一個類型，常見于年輕及中年女性，患者會出現(xiàn)進行性加重的右心功能不全、活動耐力下降及過早死亡。睡眠過程中，呼吸驅(qū)動、上氣道的穩(wěn)定性下降，由此導(dǎo)致呼吸暫停和低通氣，引起間歇性低氧血癥或持續(xù)性低氧血癥。低氧誘導(dǎo)肺血管收縮進一步加重肺動脈高壓。本研究目的在于闡明肺動脈高壓患者睡眠結(jié)構(gòu)特點及與右心功能的相關(guān)性。

1 對象與方法

1.1 研究對象

1.1.1 一般資料 選擇2015年2～6月北京世紀壇醫(yī)院肺血管疾病組住院的特發(fā)性肺動脈高壓患者為研究對象，共入選15例女性患者，年齡（36.31± 12.9）歲，體質(zhì)指數(shù)（BMI）為（21.19±3.3）kg/m2；選擇正常對照組20例女性，年齡（31.14±7.2）歲，BMI為（20.06±1.9）kg/m2，兩組間年齡和BMI相匹配。本研究經(jīng)首都醫(yī)科大學附屬北京世紀壇醫(yī)院倫理委員會批準（批文編號2012-041），患者簽訂知情同意書。

1.1.2 特發(fā)性肺動脈高壓入選標準 所有患者均符合2009年歐洲心臟病協(xié)會（ESC）和歐洲呼吸病協(xié)會（ERS）制定的肺動脈高壓診斷和治療指南[2]標準，右心導(dǎo)管檢查提示安靜狀態(tài)下平均肺動脈壓≥25 mm Hg，同時肺毛細血管楔壓≤15 mm Hg，肺血管阻力＞3 Wood單位。除外其他類型肺動脈高壓。

1.1.3 排除標準 根據(jù)2008年Dana Point會議肺動脈高壓臨床診斷分類標準，通過病史采集（提供心臟、呼吸、血栓或其他系統(tǒng)性疾病診斷線索，并排除減肥藥或毒物接觸史、血吸蟲感染史、自然流產(chǎn)史、冶游史等），家族史（排除遺傳性肺動脈高壓），胸片（排除胸廓畸形和脊柱側(cè)彎），腹部彩超（排除嚴重肝臟、脾臟疾病，門脈高壓，血吸蟲肝?。?，超聲心動圖（評價心臟結(jié)構(gòu)和功能，排除先心病、心臟瓣膜病、左心收縮或舒張功能不全），肺功能檢查（排除嚴重限制性、阻塞性或彌散障礙性肺部疾?。?，胸部高分辨CT（進一步排除肺實質(zhì)疾病、肺靜脈閉塞性疾?。?，血常規(guī)和尿常規(guī)（排除溶血性貧血和其他血液系統(tǒng)疾?。?，肝腎功能，HIV檢測，甲狀腺功能除外其他類型肺循環(huán)高血壓（如左心疾病相關(guān)肺高壓、呼吸系統(tǒng)疾病相關(guān)肺高壓及混合性肺高壓等）。經(jīng)多導(dǎo)睡眠儀監(jiān)測（Polysomnography，PSG）除外睡眠呼吸暫停綜合征、上氣道阻力綜合征、肥胖低通氣綜合征、中樞性睡眠呼吸障礙疾病。下肢血管超聲除外下肢深靜脈血栓，肺通氣灌注顯像和胸部CT肺動脈造影除外肺栓塞，風濕免疫指標除外結(jié)締組織疾病等相關(guān)性肺動脈高壓。

1.2 檢查方法

1.2.1 右心導(dǎo)管檢查 右心導(dǎo)管檢查采用 6腔Swan-Ganz漂浮導(dǎo)管 （774HF75，Edwards Lifesciences Co.Ltd.）。所有患者均按照標準方案進行靜息狀態(tài)下右心導(dǎo)管檢查，心排血量（cardiac output，CO）測量采用溫度稀釋法，根據(jù)體表面積計算心指數(shù)（cardiac index，CI），測量肺動脈收縮壓（systolic pulmonary artery pressure，SPAP）、舒張壓（diastolic pulmonary artery pressure，DPAP）及平均壓（mean pulmonary artery pressure，mPAP）、肺血管阻力（pulmonary vascular resistance，PVR）?；颊咄瑫r進行動脈血氣分析測定。

1.2.2 6 min步行試驗（6 minutes walk test，6MWT）檢查 根據(jù)2002年美國胸科醫(yī)師協(xié)會制定的標準化規(guī)范進行6 min步行試驗檢查。

1.2.3 多導(dǎo)睡眠儀監(jiān)測 采用邦德安百Monet64導(dǎo)系統(tǒng)，根據(jù)2007年美國睡眠醫(yī)學學會睡眠分期判讀指南將睡眠分為非快動眼睡眠（non-rapid eye movement sleep，NREM）（NREM又分為N1～N4期，其中3、4期合稱NREM3期睡眠）和快動眼睡眠（rapid eye movement sleep，REM）。觀察呼吸暫停低通氣指數(shù)（apnea hyponea index，AHI）、夜間最低脈搏血氧飽和度（low oxygen saturation，LSpO2）、夜間平均脈搏血氧飽和度（mean oxygen saturation，MSpO2），脈搏血氧飽和度小于90%的累積時間占總睡眠時間的百分比（%TRT SpO2＜90%），N1、N2、N3及REM各期占睡眠期百分比，各期的平均血氧飽和度、覺醒次數(shù)及平均呼吸頻率，并對患者進行Epworth嗜睡量表（epworth sleep score，ESS）評分。監(jiān)測前24 h內(nèi)不能服用安眠藥，不能飲酒、飲茶、喝咖啡。

1.2.4 肺功能檢查及動脈血氣分析 觀察指標有第一秒用力呼氣量（forced expiratory volume in one second，F(xiàn)EV1），第一秒用力呼氣量占用力肺活量百分比（FEV1/FVC%）。動脈血氣分析測定指標有動脈血氧分壓（arterial PO2，PaO2）和動脈血二氧化碳分壓（arterial PCO2，PaCO2）。

1.3 統(tǒng)計學方法 應(yīng)用SPSS 16.0進行數(shù)據(jù)分析。計量資料以±s表示，兩組間比較采用t檢驗，相關(guān)分析采用Pearson相關(guān)分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 肺動脈高壓患者一般基礎(chǔ)資料 入選肺動脈高壓患者15例，均為女性患者，年齡（36.31±12.9）歲，BMI（21.19±3.3）kg/m2。NYHA心功能分級Ⅰ級0例、Ⅱ級8例、Ⅲ級4例、Ⅳ級3例。動脈血氣指標PaCO2（35.7±6.8）mm Hg、PaO2（78.9±6.0）mm Hg。肺功能指標 FEV1（80.8±16.0）L、FEV1/FVC%（82.5±10.4）%、6 min步行距離（385.6±83.4）m。右心導(dǎo)管指標CI（2.6±0.8）L·min-1·m-2、CO（4.2± 1.5）L/min、PVR（14.0±7.9）Wood單位、肺動脈收縮壓（94.0±18.0）mm Hg、肺動脈舒張壓（35.9±11.8）mm Hg、肺動脈平均壓（55.6±12.0）mm Hg。見表1。

2.2肺動脈高壓患者與正常對照組各睡眠指標比較 肺動脈高壓患者組夜間LSaO2、MSaO2、%TRT SaO2＜90%及N1、N2、N3各期的平均血氧，平均呼吸頻率與正常對照組比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表2。

2.3 相關(guān)性分析 N2和N3期平均呼吸頻率與CO呈負相關(guān)（t=-0.652、-0.657，P＜0.05），夜間LSpO2與CO、CI呈負相關(guān)（t=-0.413、-0.346，P＜0.05）。

3 討論

睡眠呼吸紊亂是一組在睡眠中存在通氣異常的疾病，包括阻塞性睡眠呼吸暫停（obstructive sleep apnea，OSA）、中樞性睡眠呼吸暫停（center sleep apnea，CSA）以及睡眠相關(guān)低通氣。近期估計肺動脈高壓患者中睡眠呼吸紊亂的發(fā)生率為20%～30%，尤其在左心功能衰竭患者中比率更高為47%。既往多項研究中，在PAH患者中應(yīng)用PSG監(jiān)測來評價睡眠呼吸紊亂的情況。Prisco等[3]的研究觀察了28例PAH患者睡眠呼吸紊亂的情況，發(fā)現(xiàn)有50%的患者有輕度睡眠呼吸暫停，PAH患者中存在阻塞性呼吸暫停、低通氣和夜間低氧血癥，右心房壓力和肺動脈平均壓與AHI及%TRT SpO2＜90%存在相關(guān)性。Minic等[4]的研究發(fā)現(xiàn)，PAH患者中有56%存在阻塞性睡眠呼吸暫停（obstructive sleep apnea，OSA）。PAH患者存在右心功能不全可以促進睡眠呼吸紊亂的發(fā)生，進一步加重日間癥狀，降低活動耐力，影響肺血流動力學和生活質(zhì)量[5]。本研究中患者組AHI和ESS較對照組未見統(tǒng)計學差異，分析原因有：①該研究中患者年齡為（49.4±16）歲，該年齡段患者OSA的發(fā)病率明顯增加。②該研究中患者男女比例為1∶1.5，我們研究中入選患者均為青年女性，而特發(fā)性肺動脈高壓常發(fā)生于青年女性，同時，該研究入選患者包括WHO肺動脈高壓第一類的各種疾病類型，以及慢性血栓栓塞性肺動脈高壓，年齡及性別分布與本研究存在很大差異。③BMI存在差異。該研究患者有較高的BMI（BMI≥30 kg/m2），導(dǎo)致OSA的發(fā)生率增加。因此性別、年齡和BMI的差異造成本研究結(jié)果與既往研究存在不一致的結(jié)論。

表1 肺動脈高壓患者一般基礎(chǔ)資料［例數(shù)及百分率（%）］

表2 肺動脈高壓患者與正常對照組各睡眠指標比較（±s）

表2 肺動脈高壓患者與正常對照組各睡眠指標比較（±s）

注：與正常對照組比較，aP＜0.05

N2占睡眠期時間比（%）正常對照組 20 5.6±4.1 0.3±0.5 93.1±3.3 97.3±0.5 0.0±0.1 40.3±5.3 94.0±2.2 7.0±3.9 48.2±7.4特發(fā)性肺動脈高壓組 15 4.9±3.6 1.2±2.2 86.4±4.2a 90.5±3.4a 36.7±38.3a 35.7±6.8 78.9±6.0a 11.4±7.6 44.7±12.5組別 例數(shù) ESS（分）AHI（次/h）LSpO2（%）MSpO2（%）%TRT SpO2＜90% PaCO2（mm Hg）PaO2（mm Hg）N1占睡眠期時間比（%）N3期覺醒次數(shù)（次）正常對照組 16.4±8.6 16.6±6.2 97.4±0.4 97.2±0.5 97.0±0.6 97.5±0.5 5.9±4.7 40.4±26.8 37.0±40.8特發(fā)性肺動脈高壓組 22.6±8.4 21.4±4.1 90.9±3.5a 90.6±3.4a 90.5±3.4a 90.2±4.0a 11.2±14.4 38.6±23.9 32.3±23.1組別 N3占睡眠期時間比（%）REM占睡眠期時間比（%）N1期平均血氧（%）N2期平均血氧（%）N3期平均血氧（%）REM期平均血氧（%）N1期覺醒次數(shù)（次）N2期覺醒次數(shù)（次）REM期平均呼吸頻率（次/min）正常對照組 17.1±17.1 0.0±0.0 0.1±0.4 0.0±0.0 0.0±0.0 12.7±1.1 13.4±1.3 13.6±1.4 13.9±1.2特發(fā)性肺動脈高壓組 14.3±11.5 0.3±1.0 0.5±0.7 0.3±0.7 0.7±1.3 18.7±3.6a 18.8±3.4a 19.3±4.0a 18.2±3.6a組別REM期覺醒次數(shù)（次）N1期低氧覺醒次數(shù)（次）N2期低氧覺醒次數(shù)（次）N3期低氧覺醒次數(shù)（次）REM期低氧覺醒次數(shù)（次）N1期平均呼吸頻率（次/min）N2期平均呼吸頻率（次/min）N3期平均呼吸頻率（次/min）

根據(jù)睡眠時腦電、眼球運動及肌電表現(xiàn)，人類睡眠可分為非快動眼睡眠（NREM）及快動眼睡眠（REM）兩部分。NREM睡眠又分為1、2、3及4期，一個睡眠周期中NREM睡眠和REM睡眠間歇交替出現(xiàn)。20～50歲各期睡眠所占比例為：1期5%～10%，2期45%～50%，3、4期10%～20%，REM期為20%～25%。在本研究中，肺動脈高壓患者各期睡眠所占睡眠期時間的比例與正常對照組無差異，并且符合上述分布比例，反映患者存在正常的睡眠結(jié)構(gòu)。睡眠期覺醒反應(yīng)是指從睡眠狀態(tài)轉(zhuǎn)至清醒狀態(tài)的過程，覺醒反應(yīng)頻率是睡眠結(jié)構(gòu)的重要組成部分。本研究發(fā)現(xiàn)，肺動脈高壓患者各睡眠期覺醒次數(shù)較正常對照組未見統(tǒng)計學差異，其中低氧引起的覺醒次數(shù)亦無顯著差異。肺動脈高壓患者盡管存在夜間平均血氧及最低血氧降低，但這種缺氧屬于慢性長期低氧，同時患者存在輕度二氧化碳分壓下降，兩種因素共同作用使其呼吸性覺醒反應(yīng)降低。

Rafanan等[6]的研究發(fā)現(xiàn)，許多肺動脈高壓患者有夜間低氧血癥，在校正了年齡、性別、日間氧飽和度、NT-pro-BNP和6MWT后，夜間低氧血癥與三尖瓣壓差呈顯著負相關(guān)，肺血流動力學和夜間低氧血癥存在惡性循環(huán)，共同促進疾病進展及惡化。Minai等[7]的研究觀察了43例包括特發(fā)性肺動脈高壓和結(jié)締組織疾病相關(guān)性肺動脈高壓的患者，%TRT SpO2＜90%占睡眠時間的比例＞10%的患者占67%，夜間血氧飽和度下降的患者腦鈉肽水平較高，CI降低，并且右房壓力、肺動脈壓力及肺血管阻力明顯升高。

我們研究表明，特發(fā)性肺動脈高壓患者與正常對照組比較夜間睡眠時呼吸暫停低通氣指數(shù)無顯著性差異，但睡眠期間平均血氧及最低血氧較正常對照組降低。分析其原因：①特發(fā)性肺高壓患者存在彌散功能障礙及輕度至中度肺容積減少；②肺血管內(nèi)微血栓形成，導(dǎo)致通氣/血流失衡；③肺小動脈管壁增厚，管腔狹窄，毛細血管床減少，引起氧彌散減少。上述因素共同作用導(dǎo)致日間及夜間低氧血癥的發(fā)生。以前的研究表明，肺動脈高壓患者大約有2/3存在夜間低氧血癥。低氧通過對肺血管平滑肌細胞和內(nèi)皮細胞的影響引起肺血管收縮，導(dǎo)致肺動脈壓力進行性升高，甚至在短暫缺氧條件下也存在這種影響。給予輕度肺動脈高壓患者吸氧可以改善增高的肺動脈壓力。既往研究表明，超過1/3的毛細血管前肺動脈高壓患者因存在右心功能衰竭而出現(xiàn)陳施呼吸或中樞性呼吸暫停。睡眠姿勢對呼吸節(jié)律有很復(fù)雜的生理學影響，它可以導(dǎo)致血氧飽和度下降。可能的機制包括通氣灌注異常、平臥位后功能殘氣量下降、呼吸驅(qū)動下降伴隨相關(guān)的肺泡低通氣。對于早已存在心肺疾病的患者，這些機制會相互作用，促進睡眠呼吸紊亂的發(fā)生。肺血管細胞缺氧后導(dǎo)致肺血管收縮及后續(xù)的肺血管阻力升高，促進疾病進展和肺血管重構(gòu)。

從睡眠期間呼吸狀況來看，NERM睡眠期可分為不穩(wěn)定NERM睡眠期（即1期睡眠和剛開始的部分2期睡眠）和穩(wěn)定NREM睡眠（即穩(wěn)定的2期睡眠和3、4期睡眠），上述周期性呼吸波動現(xiàn)象出現(xiàn)于不穩(wěn)定NREM睡眠期。在心力衰竭、低氧血癥時清醒狀態(tài)下的周期性呼吸波動會明顯表現(xiàn)出來。同時，Hudgel等[8]的研究發(fā)現(xiàn)，健康人睡眠時肺阻力無變化，肺動脈壓力的變化也很小，睡眠中肺循環(huán)壓力是穩(wěn)定的。肺動脈高壓患者夜間平均血氧及最低血氧較健康人降低，低氧刺激外周化學感受器，低氧可引起呼吸加深加快；由于心排量CO降低，心功能嚴重下降，使循環(huán)時間延長，可引起周期性呼吸。Schulz等[9]的研究中發(fā)現(xiàn)，雖然PaCO2水平在有周期性呼吸和無周期性呼吸的兩組PAH患者中無差異，但前者存在顯著低碳酸血癥，它在周期性呼吸的產(chǎn)生中起重要作用。同時，PAH患者存在嚴重的缺氧性肺血管收縮反應(yīng)及通氣灌注失調(diào)，兩種因素共同作用使睡眠期呼吸運動增強，出現(xiàn)周期性呼吸。在肺動脈高壓患者中的持續(xù)循環(huán)最終導(dǎo)致周期性呼吸的發(fā)展。

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Characteristics of sleep structure in patients with idiopathic pulmonary arterial hypertension

MA Xiao-rong，QIAN Jin，PAN Lei，et al.Respiratory Department，Beijing Shijitan Hospital，Affiliated to Capital Medical University，Beijing 100038，China Corresponding author：WANG Yong，E-mail：wangyong7096@aliyun.com

ObjectiveTo investigate the characteristics of sleep structure in patients with idiopathic pulmonary hypertension（IPAH）and the correlation between the right heart function.Methods15 female patients with idiopathic pulmonary hypertension were selected in February to June，2015.Patients were evaluated with right cardiac catheterization，pulmonary function，polysomnograph（PSG），6 minutes walking test（6MWT）and arterial blood gas was analyzed.20 female healthy women were selected as the control group.Results⑴The apnea hyponea index（AHI）in patients with IPAH was（1.2±2.2）events/h，control group was（0.3±0.5）events/h，there were not significantly different from the normal control group（P＞0.05）.⑵The low oxygen saturation（LSpO2）in patients was（86.40±4.2）%，mean oxygen saturation（MSpO2）was（90.51±3.4）%，the cumulative time of pulse oxygen saturation less than 90%of total sleep time（%TRT SpO2＜90%）was（36.67±38.3）%，and in the control group those parameters were（93.14±3.3）%，（97.33±0.5）%and（0.03±0.1）%respectively.There were significantly different from normal control group（P＜0.05）.⑶There was significant difference in the MSpO2and LSpO2at non rapid eye movement sleep stage（NREM）N1，N2，N3 between two groups（P＜0.05）.⑷The average respiratory frequency of N2 and N3 stage was negative correlated with cardiac output（CO）（t=-0.652，-0.657，P＜0.05），LSpO2was negative correlated with CO and cardiac index（CI）（t=-0.413，-0.346，P＜0.05）.ConclusionThe sleep structure of patients with idiopathic pulmonary arterial hypertension is normal，and there is no sleep disordered breathing，but there is a significant nocturnal hypoxia.There is a close relationship between nocturnal hypoxia and progressive development of pulmonary hypertension and right ventricular dysfunction.

Idiopathic pulmonary hypertension； Sleep structure； Nocturnal hypoxia

10.3969/j.issn.1672－5301.2017.07.015

R544.1+6

A

1672-5301（2017）07-0635-05

2016-12-21）

100038 北京市，首都醫(yī)科大學附屬北京世紀壇醫(yī)院呼吸科

王勇，E-mail：wangyong7096@aliyun.com