王月丹

淀粉樣蛋白隨著年齡的增加不斷沉積于神經(jīng)元周圍，就如同歲月的塵埃一般，將大腦的情感與記憶“封印”在厚厚的斑塊之下。

上了歲數(shù)，記憶力下降，經(jīng)常忘事，甚至忘記了回家的路，這就需要警惕阿爾茨海默病了。

阿爾茨海默病，也被稱為早老性癡呆或者老年性癡呆，是1906年由德國(guó)醫(yī)生阿爾茨海默發(fā)現(xiàn)的。它是一種起病隱匿，不斷進(jìn)行性發(fā)展，嚴(yán)重威脅老年人健康與生活質(zhì)量的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。該病的主要癥狀為語(yǔ)言和記憶障礙，認(rèn)知能力下降，以及人格和行為改變等癡呆樣表現(xiàn)，以腦組織中存在著大量蛋白斑塊沉積為特征性病理變化。

阿爾茨海默病嚴(yán)重地影響了老年人的生活質(zhì)量，甚至使人失去自理能力，給患者的家庭和社會(huì)帶來(lái)了極大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和精神痛苦。2015年的一份報(bào)告表明，每年全世界被診斷為老年癡呆的新發(fā)病例約有990萬(wàn)例，大約相對(duì)于每3秒鐘就有1例癡呆患者被發(fā)現(xiàn)。到2050年，全球患有老年癡呆的人數(shù)將從2105年的4600萬(wàn)增加至1.3億人以上。因此，老年癡呆已經(jīng)成為了世界性的重大健康問(wèn)題。

被“封印”的記憶

目前，對(duì)于阿爾茨海默病的發(fā)生原因尚不完全明確，學(xué)術(shù)界至少存在著30種以上的可能假說(shuō)，認(rèn)為家族遺傳、性別、頭部外傷史、病毒感染、鋁攝取過(guò)量、甲狀腺疾病以及受教育程度低等等生理、病理及社會(huì)因素均可能與該病的發(fā)生相關(guān)。但是，這些假說(shuō)中，沒(méi)有一種能完全解釋該病發(fā)生的癥狀和腦組織的病理變化。

病因不明，導(dǎo)致了對(duì)阿爾茨海默病治療與預(yù)防的困難。長(zhǎng)期以來(lái)，無(wú)論是使用抗抑郁藥、抗焦慮藥和鎮(zhèn)靜劑等抗精神病藥物，還是應(yīng)用神經(jīng)遞質(zhì)的藥物、腦血管擴(kuò)張劑、促腦代謝藥等益智藥物，均無(wú)法逆轉(zhuǎn)老年癡呆的病情發(fā)展，最多只能停留在對(duì)癥治療和延緩發(fā)展的層面上。而加強(qiáng)對(duì)患者的護(hù)理，以及生活能力及記憶力的訓(xùn)練等行為學(xué)療法，雖然能顯著提高患者的生活質(zhì)量，但對(duì)于阻止老年癡呆的病情發(fā)展收效甚微。

病理研究表明，在阿爾茨海默病患者的腦組織中，存在著大量的β淀粉樣蛋白的沉積，這些異常蛋白的沉積，在患者腦內(nèi)形成了明顯的斑塊。由于這些斑塊的形成和范圍與年齡高度相關(guān)，所以也被稱為“老年斑”，是該病三大特征性的組織病理學(xué)變化。

“老年斑”是阿爾茨海默病最基本的病理學(xué)發(fā)病基礎(chǔ)，其他兩大特征性的病理學(xué)改變——神經(jīng)原纖維纏結(jié)和基底前腦膽堿能神經(jīng)元丟失，已被證實(shí)是“老年斑”的繼發(fā)性損害。因此，人們可以通過(guò)PET及MRI等影像學(xué)檢測(cè)的變化和腦脊液中β淀粉樣蛋白的水平變化，對(duì)老年癡呆進(jìn)行診斷。

試驗(yàn)表明，大腦老化幾乎是一個(gè)不可避免的隨年齡增長(zhǎng)而加速的過(guò)程。在大腦老化的過(guò)程中，患者的PET和MRI影像學(xué)檢查中會(huì)出現(xiàn)越來(lái)越多淀粉樣蛋白的沉積表現(xiàn)和臨床的癡呆癥狀。淀粉樣蛋白隨著年齡的增加不斷沉積于神經(jīng)元周圍，通過(guò)影響神經(jīng)元內(nèi)的鈣離子代謝，導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞出現(xiàn)功能障礙和退行性變，就如同歲月的塵埃一般，將大腦的情感與記憶“封印”在厚厚的斑塊之下。

不僅如此，如果淀粉樣蛋白持續(xù)不斷的沉積，還可以進(jìn)一步引起膠質(zhì)細(xì)胞的活化、局部組織炎癥、微循環(huán)改變和血腦屏障破壞等一系列的繼發(fā)性病理過(guò)程，甚至可能導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞的死亡，引起不可逆的病理改變。

解鈴還須系鈴人

長(zhǎng)期以來(lái)，人們一直認(rèn)為β淀粉樣蛋白是代謝過(guò)程產(chǎn)生的“垃圾”，在腦部沒(méi)有任何存在的意義。但實(shí)際上，現(xiàn)在的研究發(fā)現(xiàn)，早在4億年前，該蛋白就存在于生物體內(nèi)，包括魚類、爬行類和鳥類在內(nèi)的60%以上的脊椎動(dòng)物體內(nèi)均有淀粉樣蛋白或其類似物。

從結(jié)構(gòu)和功能上看，β淀粉樣蛋白與動(dòng)物固有免疫系統(tǒng)中的抗感染蛋白——抗菌肽十分類似。進(jìn)一步的研究表明，β淀粉樣蛋白與人體抗菌肽LL37一樣可以抑制8種臨床常見病原菌的生長(zhǎng)，其抑菌效果甚至可以與青霉素的作用相媲美。此外，淀粉樣蛋白還具有抗病毒、抗真菌和抗線蟲的作用。

那么，執(zhí)行免疫功能的淀粉樣蛋白為什么會(huì)在老年動(dòng)物腦部沉積形成斑塊呢？這主要是因?yàn)?，一般情況下，由于血腦屏障的存在，大多數(shù)病原體都無(wú)法進(jìn)入腦部。極少數(shù)的侵入腦部的病原體會(huì)被淀粉樣蛋白識(shí)別，這些淀粉樣蛋白會(huì)活化并形成一個(gè)纖維網(wǎng)，將病原體黏住并使其與神經(jīng)元細(xì)胞隔開，從而保護(hù)大腦不會(huì)發(fā)生病原體的感染。

隨著年齡的增加，血腦屏障的功能逐漸削弱，入侵的病原體不斷增加，積累產(chǎn)生的淀粉樣蛋白沉積越來(lái)越多，就形成了影像學(xué)或者病理解剖可見的老年斑了。所以，從這個(gè)意義上講，老年癡呆應(yīng)該是一種免疫系統(tǒng)功能紊亂相關(guān)的疾病。可以說(shuō)，是免疫惹的“禍”。

解鈴還須系鈴人。免疫治療是近些年在老年癡呆治療研究領(lǐng)域中最受關(guān)注的方法。一般來(lái)說(shuō)，免疫治療的方法可以分為主動(dòng)免疫治療和被動(dòng)免疫治療兩大類。采用抗淀粉樣蛋白的單克隆抗體注射到阿爾茨海默病患者的外周血中，加快淀粉樣蛋白的清除，阻止其在腦部聚集形成斑塊，是有針對(duì)性的促進(jìn)該蛋白代謝的被動(dòng)免疫治療方法之一。

例如，索拉珠單抗是禮來(lái)公司開發(fā)出的一種抗淀粉樣蛋白核心區(qū)域的單克隆抗體藥物，能夠迅速與血漿中的淀粉樣蛋白結(jié)合，減少其在腦部的沉積，但該藥對(duì)腦內(nèi)已形成的斑塊并不能結(jié)合。因此，在目前的臨床試驗(yàn)中該藥只對(duì)輕度癡呆有一定的治療效果。

最近，人們還嘗試研發(fā)出了包含重組淀粉樣蛋白抗原表位的病毒樣顆粒疫苗，通過(guò)免疫接種的主動(dòng)免疫方式，使機(jī)體產(chǎn)生抗自身淀粉樣蛋白的自身抗體，從而阻止淀粉樣蛋白的聚集，并促進(jìn)組織中已經(jīng)形成的聚合物斑塊再溶解。這種主動(dòng)的阿爾茨海默病疫苗為長(zhǎng)期有效的控制癡呆的進(jìn)展，提供了免疫學(xué)上的可行性。

不過(guò)，目前對(duì)于阿爾茨海默病的免疫治療還處于臨床試驗(yàn)階段，在有效性和毒副反應(yīng)等問(wèn)題上，都還有很大的改進(jìn)空間，還不能根本扭轉(zhuǎn)阿爾茨海默病患者的癡呆進(jìn)程，還需要科學(xué)家不斷努力和完善。（編輯：閔青）