陳亮亮+翁國斌+黃帥帥+姚許平+張曙偉+任雨

[摘要] 目的 比較單純手術(shù)治療與聯(lián)合免疫治療對腎細(xì)胞癌患者生存期的影響。 方法 通過檢索中國知網(wǎng)CNKI、萬方數(shù)據(jù)庫、維普中文科技期刊（1989～2016年），并結(jié)合文獻(xiàn)追溯、網(wǎng)上查詢（www.baidu.com）等方法，收集國內(nèi)關(guān)于腎癌單純行手術(shù)治療與聯(lián)合免疫治療的隨機(jī)對照試驗，對符合標(biāo)準(zhǔn)的隨機(jī)對照試驗進(jìn)行Meta分析。 結(jié)果 通過納入和排除標(biāo)準(zhǔn)最終納入11篇符合條件的文獻(xiàn)。Meta分析結(jié)果顯示：單純手術(shù)治療與聯(lián)合免疫治療后1年生存期差異無統(tǒng)計學(xué)意義[OR（95%CI）=1.95（1.01～3.75），P=0.05]；3年生存期聯(lián)合免疫治療組高于單純手術(shù)組[OR（95%CI）=2.35（1.81～3.06），P<0.01]；5年生存期聯(lián)合免疫治療組高于單純手術(shù)組[OR（95%CI）=2.77（1.94～3.95），P<0.01]；亞組分析發(fā)現(xiàn)腎癌Robson分期中的早期（Ⅰ期、Ⅱ期）和晚期（Ⅲ期）3年的生存期聯(lián)合免疫治療組和單純手術(shù)組比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，早期及晚期3年生存期分別為[OR（95%CI）=2.07（0.85～5.06），P=0.11]和[OR（95%CI）=2.58（0.99～6.73），P=0.05]；Robson分期中的早期（Ⅰ期、Ⅱ期）5年生存期聯(lián)合免疫治療組高于單純手術(shù)組[OR（95%CI）=2.52（1.30～4.87），P=0.006]；晚期（Ⅲ期）5年聯(lián)合免疫治療組高于單純手術(shù)組[OR（95%CI）=2.81（1.03～7.61），P=0.04]。 結(jié)論 腎癌患者在單純手術(shù)的基礎(chǔ)上聯(lián)合免疫治療可明顯提高3年和5年的生存期，并且能夠提高腎癌Robson分期為Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ期患者5年生存期。

[關(guān)鍵詞] 腎細(xì)胞癌；白細(xì)胞介素-2（IL-2）；干擾素-α（INF-α）；手術(shù)治療；免疫治療；Meta分析

[中圖分類號] R737.33 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-9701（2017）20-0018-05

[Abstract] Objective To compare the effects of simple surgery and combined immunotherapy on the survival of patients with kidney cancer. Methods Through the retrieval of CNKI， Wanfang database， Weipu Chinese Journal of Science and Technology （1989-2016）， combined with literature review， online query （www.baidu.com） and other methods，domestic randomized controlled trials on the simple surgical treatment and combined immunotherapy for kidney cancer were collected. Meta-analysis was performed on standards-compliant randomized controlled trials. Results 11 eligible documents were included by incorporating and excluding criteria. Meta-analysis showed that there was no statistically significant difference in one-year survival time between the simple surgery group and combined immunotherapy group [OR （95%CI）=1.95（1.01-3.75）， P=0.05]. The three-year survival time of combined immunotherapy group was higher than that of the simple surgery group [OR（95%CI） =2.35（1.81-3.06）， P<0.01]. The five-year survival time of combined immunotherapy group was higher than that of the simple surgery group [OR（95%CI）=2.77（1.94-3.95）， P<0.01]. Subgroup analysis showed that there was no significant difference between the early immunization group and the simple operation group in the three-year survival time of kidney cancer patients with early stage （stage Ⅰ， Ⅱ） and late stage （Ⅲ） of the Robson staging （P<0.05）. The three-year survival time of early stage and late stage were [OR（95%CI）=2.07（0.85-5.06），P=0.11] and [OR（95%CI）=2.58（0.99-6.73）， P=0.05]， respectively. The five-year survival time of combined immunotherapy group was higher than that of the simple surgery group in the early stages（stage Ⅰ， Ⅱ） of Robson staging [OR（95%CI）=2.52（1.30-4.87）， P=0.006]. The five-year survival time of combined immunotherapy group was higher than that of the simple surgery group in the late stage（stage Ⅲ）[OR（95%CI）=2.81（1.03-7.61）， P=0.04]. Conclusion Combined immunotherapy based on the simple surgery for treatment of kidney cancer patients can improve the 3-year and 5-year survival time， and can improve the 5-year survival period of kidney cancer patients with stage Ⅰ， Ⅱ and Ⅲ of Robson staging.

[Key words] Kidney cancer； Interleukin （IL-2）； Interferon （INF-α）； Surgical treatment； Immunotherapy； Meta-analysis

腎細(xì)胞癌是常見的惡性腫瘤之一，在泌尿外科惡性腫瘤中居第二位，在所有惡性腫瘤的發(fā)病率中居第七位，約20%～30%患者首次就診時就存在轉(zhuǎn)移，近年的流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)其發(fā)病率呈現(xiàn)上升趨勢[1，2]，其對人類生命健康構(gòu)成很大威脅，因此探索新的有效治療方法，提高腎細(xì)胞癌患者生存質(zhì)量和延長生存時間已成為一種新的必然趨勢。腎細(xì)胞癌在傳統(tǒng)治療上分為根治性手術(shù)治療、放射治療、化學(xué)治療。腎細(xì)胞癌保守治療效果很差，根治性手術(shù)仍然是治療腎細(xì)胞癌的金標(biāo)準(zhǔn)，其術(shù)后復(fù)發(fā)較高，而且容易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。除手術(shù)治療外，腎細(xì)胞癌對放療、化療均不敏感，但對免疫治療卻有一定療效，其對機(jī)體抗腫瘤作用發(fā)揮了一定效果[3-5]。腎細(xì)胞癌是一種具有高度免疫原性的腫瘤，能誘發(fā)宿主產(chǎn)生免疫反應(yīng)，腫瘤在體內(nèi)生長及擴(kuò)散與其能有效逃避機(jī)體免疫系統(tǒng)攻擊有關(guān)[6]，其對免疫治療有較好的反應(yīng)性。近年來對腎細(xì)胞癌進(jìn)行手術(shù)和免疫聯(lián)合治療越來越受重視，正在成為腎細(xì)胞癌的新治療手段。干擾素-α（IFN-α）和白細(xì)胞介素-2（IL-2）等在腎細(xì)胞癌免疫治療中的作用已受到廣泛重視和深入研究。隨著對腎細(xì)胞癌進(jìn)行手術(shù)和免疫聯(lián)合治療的臨床應(yīng)用，它對預(yù)防腎細(xì)胞癌復(fù)發(fā)，提高腎細(xì)胞癌患者生存期帶來了新的希望。近年我國有較多關(guān)于單純手術(shù)聯(lián)合應(yīng)用干擾素-α（IFN-α）或（和）白細(xì)胞介素-2（IL-2）等治療腎細(xì)胞癌的報道，通過循證醫(yī)學(xué)的方法，評估該治療方法對腎細(xì)胞癌的治療療效，為臨床上治療腎癌的方法提供依據(jù)。

1 材料與方法

本研究對象是國內(nèi)已發(fā)表的關(guān)于單純手術(shù)與聯(lián)合白細(xì)胞介素-2（IL-2）或干擾素-α（INF-α）或兩者同時治療腎癌后患者1、3、5年生存期的比較性研究資料，終末點包括1、3、5年生存期及亞組Robson分期中（Ⅰ、Ⅱ期和Ⅲ期）3年和5年生存期，評價標(biāo)準(zhǔn)采用優(yōu)勢比（odds ratio，OR）及其95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）。

1.1 檢索策略

以“腎癌、手術(shù)治療、白細(xì)胞介素-2（IL-2）、干擾素-α（IFN-α）、免疫治療”為檢索式，檢索中國知網(wǎng)CNKI、萬方數(shù)據(jù)庫、維普中文科技期刊（1989～2016年）并結(jié)合文獻(xiàn)追溯、網(wǎng)上查詢（www.baidu.com）的方法，收集所收錄的文獻(xiàn)。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

①國內(nèi)正式刊物已公開發(fā)表的中文文獻(xiàn)；②涉及單純手術(shù)與聯(lián)合免疫治療腎細(xì)胞癌（包括透明細(xì)胞癌、顆粒細(xì)胞癌、梭行細(xì)胞癌、混合細(xì)胞癌等）后生存期的比較性研究；③白細(xì)胞介素-2（IL-2）或干擾素-α（INF-α）或兩者聯(lián)合治療均為術(shù)后唯一輔助治療，白介素-2（IL-2）、干擾素-α（INF-α）為皮下注射或肌肉注射或靜脈滴注（兩者均在治療劑量范圍內(nèi)，各組有所差異），對照組僅給予常規(guī)外科手術(shù)，除此之外未行其他任何可能影響終末事件的治療（如化療、放療等）；④腎細(xì)胞癌患者行手術(shù)治療包括根治性腎細(xì)胞癌切除術(shù)和保留腎單位的部分腎細(xì)胞癌切除術(shù)；⑤找出所有符合本研究標(biāo)準(zhǔn)的隨機(jī)對照研究，剔除試驗性研究和非隨機(jī)對照研究以及不符合本次研究標(biāo)準(zhǔn)的隨機(jī)對照研究。

1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評價

將所有納入的文獻(xiàn)根據(jù)Cochrane質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評估[7]：①研究對照是否采用隨機(jī)方法；②研究分配是否做到隱藏；③結(jié)局事件的評估是否采用獨立的盲法評估或鑒定；④隨訪的完整性，是否說明失訪人數(shù)和原因；⑤研究有沒有意向治療分析采用；⑥研究之間是否可比。A級為完全符合上述標(biāo)準(zhǔn)，各種偏倚發(fā)生最??；B級為部分符合上述標(biāo)準(zhǔn)，各種偏倚發(fā)生中等；C級為完全不符合上述標(biāo)準(zhǔn)，偏倚發(fā)生最高。

1.4 資料分析

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Meta分析軟件RevMan 5.1軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。用OR和95%CI來比較單純手術(shù)治療與聯(lián)合免疫治療對腎細(xì)胞癌患者生存期的影響。合并效應(yīng)OR用Z-test進(jìn)行評估，P<0.05被認(rèn)為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。本研究用χ2和I2進(jìn)行異質(zhì)性檢驗，若P<0.05或I2>50%說明具有異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，若P>0.05或I2<50%說明無異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型，如果P<0.05且無法判斷異質(zhì)性的來源，則不進(jìn)行Meta分析，采用描述性分析。所有分析均采用RevMan 5.1軟件進(jìn)行檢驗，雙邊P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義，P≥0.05為差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)概況

通過最初檢索收集文獻(xiàn)共62篇，通過閱讀標(biāo)題和摘要，剔除不符合本研究要求文獻(xiàn)38篇，進(jìn)一步閱讀全文，剔除其中1篇重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)和12篇非隨機(jī)對照研究文獻(xiàn)，11篇文獻(xiàn)被最終納入研究共1232例[8-18]，均為中文文獻(xiàn)，其中7篇文獻(xiàn)進(jìn)行了1年生存期的比較，11篇文獻(xiàn)進(jìn)行了3年生存期的比較，8篇文獻(xiàn)進(jìn)行了5年生存期的比較，3篇文獻(xiàn)進(jìn)行了Robson分期（早期和晚期）腎細(xì)胞癌患者3年和5年生存期的比較。根據(jù)Cochrane 協(xié)作網(wǎng)的定義對研究質(zhì)量評估，為B級。

2.2 療效評價（生存期評價）

2.2.1 1年生存期評價 7篇研究1年生存期異質(zhì)性檢驗表明具有同質(zhì)性（P=0.93；I2=0%），采用固定效應(yīng)模型， 合并結(jié)果表明在常規(guī)手術(shù)治療基礎(chǔ)上，聯(lián)合免疫治療對腎癌患者1年生存期沒有影響，其合并統(tǒng)計量為OR（95%CI）=1.95（1.01～3.75），P=0.05（圖1）。漏斗圖分布對稱，提示本研究無明顯發(fā)表偏倚（圖2）。

2.2.2 3年生存期評價 11篇文獻(xiàn)3年生成期異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示具有同質(zhì)性（P=0.36；I2=9%），采用固定效應(yīng)模型，合并結(jié)果表明在常規(guī)手術(shù)治療基礎(chǔ)上，聯(lián)合免疫治療能明顯提高腎細(xì)胞癌患者3年生存期，其合并統(tǒng)計量為OR（95%CI）=2.35（1.81～3.06），P<0.01（圖3）。漏斗圖分布對稱，提示本研究無明顯發(fā)表偏倚（圖4）。

2.2.3 5年生存期評價 8篇文獻(xiàn)5年生存期異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示具有同質(zhì)性（P=0.24；I2=24%），采用固定效應(yīng)模型，合并結(jié)果表明在常規(guī)手術(shù)治療基礎(chǔ)上，聯(lián)合免疫治療能明顯提高腎細(xì)胞癌患者5年生存期，其合并統(tǒng)計量為OR（95%CI）=2.77（1.94～3.95），P<0.01（圖5）；漏斗圖各點分布對稱性尚可，提示本研究發(fā)表偏倚度較小，文獻(xiàn)納入得當(dāng)（圖6）。

2.2.4 亞組分析 在單純手術(shù)與聯(lián)合免疫治療對腎細(xì)胞癌患者生成期影響的11篇納入文獻(xiàn)[8-18]中，選取含有對生存期Robson分期分層分析且數(shù)據(jù)完整的文獻(xiàn)3篇[16-18]，提取Robson分期信息資料，按Robson分期早期（Ⅰ期、Ⅱ期）和晚期（Ⅲ期）3年和5年的生存期進(jìn)行分層分析，發(fā)現(xiàn)Robson早期和晚期的3年生存期聯(lián)合免疫治療組與單純手術(shù)治療組生存期差異無統(tǒng)計學(xué)意義（3年早期的OR=2.07，95%CI：0.85～5.06；3年晚期的OR=2.58，95%CI：0.99～6.73），而Robson早期和晚期的5年生存期聯(lián)合免疫治療組與單純手術(shù)治療組差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（5年早期的OR=2.52，95%CI：1.30～4.87；5年晚期的OR=2.81，95%CI：1.03～7.61），提示在常規(guī)手術(shù)治療基礎(chǔ)上，聯(lián)合免疫治療能明顯提高腎細(xì)胞癌患者Robson分期早期和晚期5年生存期。見表1。

3 討論

近年來臨床上對腎細(xì)胞癌的治療主要是外科治療，對早期腎細(xì)胞癌行手術(shù)治療是一種唯一可行的臨床治愈方法，術(shù)后1年仍有將近半數(shù)的患者發(fā)生轉(zhuǎn)移，發(fā)生轉(zhuǎn)移的患者其平均生存期為10個月，并且放療、化療及激素等治療對該類患者均不敏感，效果差[19]。多年來，研究者一直在探索采用何種方法來治療腎細(xì)胞癌從而減少其術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，從而最終提高患者的生存時間。近年隨著免疫學(xué)理論在腫瘤中的研究， 發(fā)現(xiàn)腫瘤的發(fā)生和發(fā)展可能與免疫系統(tǒng)的缺陷和功能不全有一定的關(guān)系，腫瘤細(xì)胞具有抗原性，通過其抗原特性使人體發(fā)生抗體免疫反應(yīng)，這就可能成為治療腎細(xì)胞癌的基礎(chǔ)[20]。免疫治療是通過激活機(jī)體的免疫功能，獲得抑制和殺死腫瘤細(xì)胞的一種治療方法，臨床上已確定免疫治療對腎癌具有一定的治療效果。目前腫瘤免疫治療的藥物有以下幾種，如腫瘤疫苗、細(xì)胞因子、單克隆抗體及免疫基因治療等，目前臨床上干擾素-α及IL-2等細(xì)胞因子應(yīng)用比較普遍，其是治療腎細(xì)胞癌效果比較明確的生物免疫調(diào)節(jié)劑，機(jī)制相似。干擾素（INF）抗腫瘤機(jī)制主要通過抑制腫瘤細(xì)胞癌基因表達(dá)和DNA合成以及腫瘤細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的終末分化，抑制腫瘤血管生成等[21-23]。IL-2能夠促進(jìn)T細(xì)胞生長、增殖并誘導(dǎo)產(chǎn)生LAK細(xì)胞和TIL細(xì)胞，激活NK細(xì)胞、細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL）等。還能誘導(dǎo)產(chǎn)生干擾素，腫瘤壞死因子和細(xì)胞集落激活因子，并能協(xié)同增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞（NK）的細(xì)胞活性。

近年來隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，對腎細(xì)胞癌的發(fā)病機(jī)制和病理生理的研究更加深入，腎細(xì)胞癌的治療不斷完善，目前對腎細(xì)胞癌進(jìn)行手術(shù)和免疫聯(lián)合治療越來越受重視，正在成為腎細(xì)胞癌的新治療手段。干擾素-α和白細(xì)胞介素-2等細(xì)胞因子在腎細(xì)胞癌免疫治療中作用已經(jīng)得到廣泛重視和深入研究。其對預(yù)防腎細(xì)胞癌復(fù)發(fā)，提高腎細(xì)胞癌患者生存期帶來了新的希望。因此，IFN-α與IL-2 在腎細(xì)胞癌的免疫治療作用已受到廣泛的重視。腎細(xì)胞癌術(shù)后免疫治療的研究報道很多，腎細(xì)胞癌術(shù)后干擾素免疫治療是改善患者預(yù)后的重要方法，但是其遠(yuǎn)期效果不明[24]。相關(guān)研究表明[25]，大劑量IL-2注射可使7%的轉(zhuǎn)移性腎癌患者獲得可持續(xù)的長期緩解。冀強(qiáng)等[26]研究表明腎細(xì)胞癌術(shù)后免疫治療可提高患者3年期生存率90%以上和5年期生存率80%以上。但是臨床仍相對缺乏多方面資料，鑒于此，我們進(jìn)行本次研究來探索其效果。

本研究最終納入了11篇隨機(jī)對照研究，合并效應(yīng)結(jié)果發(fā)現(xiàn)手術(shù)聯(lián)合免疫治療對腎癌患者1年的生存期沒有明顯的影響，但是能夠明顯提高腎細(xì)胞癌患者3年生存期，改善腎癌患者的預(yù)后并且延長生存時間。另外還發(fā)現(xiàn)手術(shù)聯(lián)合免疫治療對Robson早期和晚期腎細(xì)胞癌患者的3年生存期沒有明顯影響，但是能夠明顯提高Robson早期和晚期的5年生存期，改善腎癌患者的預(yù)后并且延長生存時間。

該研究只納入了我國的符合納入標(biāo)準(zhǔn)的隨機(jī)對照文獻(xiàn)，未納入國外相關(guān)文獻(xiàn)研究，主要是觀察單純手術(shù)和聯(lián)合免疫治療對國內(nèi)腎癌患者1、3、5年生存期的情況。故在納入研究的樣本和方法學(xué)上存在異質(zhì)性。不足之處是， 目前國內(nèi)尚無相關(guān)的大樣本隨機(jī)對照試驗見諸報道，需要大量的高質(zhì)量的隨機(jī)對照研究加入本研究進(jìn)行薈萃分析，從而可以獲得全面可靠精確的數(shù)據(jù)來更好地為臨床治療提供依據(jù)。另外，本研究中不同文獻(xiàn)中腎細(xì)胞癌手術(shù)的方式和免疫治療的適應(yīng)證的選擇不同，有些研究治療對象僅僅限于腎細(xì)胞癌Robson早期（Ⅰ期、Ⅱ期），而其他研究中治療對象還納入Robson晚期（Ⅲ期）；有些文獻(xiàn)中腎細(xì)胞癌的治療方法也不完全一致。沒有統(tǒng)一的治療腎細(xì)胞癌的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范不利于對腎細(xì)胞癌的相關(guān)研究進(jìn)行回顧性研究，希望以后進(jìn)行一些比較規(guī)范標(biāo)準(zhǔn)的治療腎細(xì)胞癌的手術(shù)方式和免疫治療方案，從而提供有關(guān)國人腎癌單純手術(shù)與聯(lián)合免疫治療后生存期效果更為準(zhǔn)確的結(jié)論。本研究結(jié)論表明，腎細(xì)胞癌患者在常規(guī)手術(shù)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合免疫治療（IL-2或IFN-α或兩者聯(lián)合）較單純行手術(shù)治療在提高腎細(xì)胞癌患者生存期、改善患者預(yù)后和延長生存時間方面具有優(yōu)越性。

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（收稿日期：2017-05-02）